CN111320603A - 一种硫辛酸工艺杂质的制备方法 - Google Patents

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袁跃华
陆惠刚
龚利锋
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Abstract

本发明涉及一种硫辛酸工艺杂质1，2，3‑三硫环己烷‑4‑戊酸的制备方法，属于硫辛酸杂质的制备技术领域。本发明所述的硫辛酸工艺杂质1，2，3‑三硫环己烷‑4‑戊酸的制备方法是将硫辛酸中间体6，8‑二氯辛酸乙酯经皂化、硫化环合、酸化、精制等一系列反应处理，最后制备得到。本发明所述的硫辛酸工艺杂质的制备方法，工艺简单，易于纯化，可操作性强。

Description

一种硫辛酸工艺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种硫辛酸的工艺杂质1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸的制备方法。
背景技术
硫辛酸 (alpha lipoic acid) 是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能够消除导致加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性。硫辛酸属于B族维生素中的一类化合物，是酵母及一些微生物的生长因素，在多酶系统中起辅酶作用，在催化丙酮酸氧化脱羧成乙酸及α-酮戊二酸氧化脱羧成琥珀酸的反应中起转酰基作用，它的化学名是5-[3-(1，2 -二硫杂环)]戊酸，具有式Ⅴ的结构。
Figure 52251DEST_PATH_IMAGE001
由于药物杂质在药物工艺研究，优化及质量控制方面非常重要，因而对硫辛酸杂质的研究也非常必要。但目前对于硫辛酸主要工艺杂质1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸（具有式Ⅰ结构）的制备鲜有报道。
Figure 509777DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明提供了一种硫辛酸工艺杂质1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸（化合物Ⅰ）的制备方法，将硫辛酸中间体6，8-二氯辛酸乙酯（化合物Ⅳ）在碱水中进行皂化反应得到化合物Ⅲ，然后硫化环合得到化合物Ⅱ，硫化环合结束后进行酸化，然后过滤得到粗品，最后将粗品重结晶得到高纯度目标化合物Ⅰ。
Figure 386466DEST_PATH_IMAGE003
进一步地，所述皂化反应所用的碱选自于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种，优选氢氧化钠。
进一步地，所述皂化反应中6，8-二氯辛酸乙酯与所用碱的摩尔比为1：1.00-1.10，优选1：1.05。
进一步地，所述皂化反应的温度为60-70℃。
进一步地，所述硫化环合反应所用的试剂为用硫磺和九水硫化钠制备的混合试剂，其中6，8-二氯辛酸乙酯：硫磺：九水硫化钠摩尔比为1：4.0-5.0：1.0-2.0，优选1：4.5：1.5。
进一步地，所述硫化环合反应的温度为40-60℃。
进一步地，所述酸化所用的酸选自于：稀盐酸、醋酸、稀磷酸中的一种或多种，优选磷酸。
进一步地，所述酸化时的温度控制在30-40℃，且酸化的pH调节至1-2。
进一步地，所述粗品重结晶选用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或多种，优选乙醇和水的混合溶液。
本发明中用到的硫辛酸中间体6，8-二氯辛酸乙酯，可以直接用来制备硫辛酸的工艺杂质1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸，无需专用的工艺设备。本发明选择性高，产物单一，周期短，最后直接利用重结晶即可得到预期质量的目标物。
本发明的有益效果在于提供了一种硫辛酸工艺杂质1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸的简便的制备方法，同时也解释了硫辛酸的制备过程中杂质产生的原因，有助于我们在合成硫辛酸的过程中，设计反应路线，改进反应条件，降低或避免杂质的形成，从而更好地提高产品质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
分别将10.00g（41.5mmol）6，8-二氯辛酸乙酯、（100mL）水、1.83g（45.7mmol）氢氧化钠，置于一500mL的三口瓶中，搅拌，升温至65℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，然后开始缓慢滴加事先配置好的6.64g（207.5mmol）硫、19.92g（83.0mmol）九水硫化钠的水（100mL）溶液，滴加完成后，升温至50℃反应6小时，反应完毕，降至室温，用事先配置好的10%的稀磷酸调节体系pH至1-2，析出大量类白色固体，保持搅拌析晶0.5小时后过滤，收集固体粗品，然后将固体粗品置于一250 mL的三口瓶中，用适量的乙醇和水进行重结晶，最后得到目标杂质9.08g，收率91.78%，纯度99.53%。
产品通过了质谱和核磁的鉴定：
ESI-MS：239.3（M+H），256.3（M+NH4）。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ：1.49-1.63（m，6H，CH2×3），1.89（m，1H，CH2），2.19（m，1H，CH2），2.35（t，2H，CH2），3.12（m，2H，CH2），3.33（m，1H，CH）。
13C-NMR（100MHz, CDCl3）δ：24.4，25.5，33.5/33.6，35.8，47.8，178.2。
实施例2
分别将10.00g（41.5mmol）6，8-二氯辛酸乙酯、（100mL）水、1.66g（41.5mmol）氢氧化钠，置于一500mL的三口瓶中，搅拌，升温至65℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，然后开始缓慢滴加事先配置好的6.64g（207.5mmol）硫、19.92g（83.0mmol）九水硫化钠的水（100mL）溶液，滴加完成后，升温至50℃反应6小时，反应完毕，降至室温，用事先配置好的10%的稀磷酸调节体系pH至1-2，析出大量类白色固体，保持搅拌析晶0.5小时后过滤，收集固体粗品，然后将固体粗品置于一250 mL的三口瓶中，用适量的乙醇和水进行重结晶，最后得到目标杂质8.95g，收率90.47%，纯度99.11%。
实施例3
分别将10.00g（41.5mmol）6，8-二氯辛酸乙酯、（100mL）水、1.74g（43.6mmol）氢氧化钠，置于一500mL的三口瓶中，搅拌，升温至65℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，然后开始缓慢滴加事先配置好的6.64g（207.5mmol）硫、14.95g（62.3mmol）九水硫化钠的水（100mL）溶液，滴加完成后，升温至50℃反应6小时，反应完毕，降至室温，用事先配置好的10%的稀磷酸调节体系pH至1-2，析出大量类白色固体，保持搅拌析晶0.5小时后过滤，收集固体粗品，然后将固体粗品置于一250 mL的三口瓶中，用适量的乙醇和水进行重结晶，最后得到目标杂质9.26g，收率93.60%，纯度99.74%。
实施例4
分别将10.00g（41.5mmol）6，8-二氯辛酸乙酯、（100mL）水、1.74g（43.6mmol）氢氧化钠，置于一500mL的三口瓶中，搅拌，升温至65℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，然后开始缓慢滴加事先配置好的5.31g（166.0mmol）硫、14.95g（62.3mmol）九水硫化钠的水（100mL）溶液，滴加完成后，升温至50℃反应6小时，反应完毕，降至室温，用事先配置好的10%的稀磷酸调节体系pH至1-2，析出大量类白色固体，保持搅拌析晶0.5小时后过滤，收集固体粗品，然后将固体粗品置于一250 mL的三口瓶中，用适量的乙醇和水进行重结晶，最后得到目标杂质8.96g，收率90.57%，纯度98.96%。
实施例5
分别将10.00g（41.5mmol）6，8-二氯辛酸乙酯、（100mL）水、1.74g（43.6mmol）氢氧化钠，置于一500mL的三口瓶中，搅拌，升温至65℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，然后开始缓慢滴加事先配置好的5.98g（186.8mmol）硫、14.95g（62.3mmol）九水硫化钠的水（100mL）溶液，滴加完成后，升温至50℃反应6小时，反应完毕，降至室温，用事先配置好的10%的稀磷酸调节体系pH至1-2，析出大量类白色固体，保持搅拌析晶0.5小时后过滤，收集固体粗品，然后将固体粗品置于一250 mL的三口瓶中，用适量的乙醇和水进行重结晶，最后得到目标杂质9.33g，收率94.31%，纯度99.85%。
实施例6
分别将10.00g（41.5mmol）6，8-二氯辛酸乙酯、（100mL）水、1.66g（41.5mmol）氢氧化钠，置于一500mL的三口瓶中，搅拌，升温至65℃，反应3小时，反应完毕，降至室温，然后开始缓慢滴加事先配置好的5.98g（186.8mmol）硫、14.95g（62.3mmol）九水硫化钠的水（100mL）溶液，滴加完成后，升温至50℃反应6小时，反应完毕，降至室温，用事先配置好的10%的稀磷酸调节体系pH至1-2，析出大量类白色固体，保持搅拌析晶0.5小时后过滤，收集固体粗品，然后将固体粗品置于一250 mL的三口瓶中，用适量的乙醇和水进行重结晶，最后得到目标杂质9.28g，收率93.80%，纯度99.80%。

Claims (9)

1.一种硫辛酸工艺杂质1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸的制备方法，其特征在于：将硫辛酸中间体6，8-二氯辛酸乙酯在碱水中进行皂化反应，然后硫化环合，硫化环合结束后进行酸化，然后过滤得到粗品，最后将粗品重结晶得到高纯度目标化合物
Figure 141827DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述皂化反应所用的碱选自于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述皂化反应中6，8-二氯辛酸乙酯与所用碱的摩尔比为1：1.05-1.10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述皂化反应的温度为60-70℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硫化环合反应所用的试剂为用硫磺和九水硫化钠制备的混合试剂，其中6，8-二氯辛酸乙酯：硫磺：九水硫化钠摩尔比为1：4.0-5.0：1.0-2.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硫化环合反应的温度为40-60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸化所用的酸选自于：稀盐酸、醋酸、稀磷酸中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸化时的温度控制在30-40℃，且酸化的pH调节至1-2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述粗品重结晶选用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或多种。
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