WO2022045212A1 - トリスルフィド化合物及びその包接体 - Google Patents

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WO2022045212A1
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cyclodextrin
trisulfide
carbon atoms
formula
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PCT/JP2021/031222
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昌一郎 朝長
貴弘 磯部
悦男 大島
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協和ファーマケミカル株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D341/00—Heterocyclic compounds containing rings having three or more sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a trisulfide compound and its inclusions.
  • a compound containing a covalent bond structure consisting of three consecutive sulfur atoms is called a trisulfide compound. Since the trisulfide compound has a redox ability depending on the possible valences of the constituent sulfur atoms, it is expected to have various bioactive functions.
  • Patent Document 1 discloses lipoic acid trisulfide obtained by trisulfating ⁇ -lipoic acid used for the treatment of diabetes and chronic hepatitis.
  • the present invention is to provide a new trisulfide compound for solving a problem, and in particular, a cyclodextrin inclusion body of a trisulfide compound having excellent water solubility and stability (hereinafter, "CD inclusion body”). "Or simply referred to as” inclusion body ").
  • the present inventors have made diligent efforts to solve the above problems, and have newly created a trisulfide compound having a carboxylic acid amide structure represented by the following formula (1).
  • a trisulfide compound having an ester structure modified by a hydrophilic functional group represented by the following formula (3) was newly created.
  • they have found that the CD clathrate of the trisulfide compound represented by the following formula (1) or (2) has excellent water solubility and stability, and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; -NR 6 R 7 and -N + R 9 R 10 R 11 Alkyl group having 1 or more substituents selected from the group; or-(CH 2 CH 2 O) n
  • R 8 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and n is an integer of 2 to 5.
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; ⁇ NR 6 R 7 and ⁇ N + R 9 R 10 Alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of R 11 ; or-(CH 2 CH 2 O) n R 8 is shown, and R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5.
  • At least one selected from the group consisting of a compound represented by the following formula (1), a compound represented by the following formula (2), and a salt of the compound represented by the following formula (2) is cyclo.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; -NR 6 R 7 and -N + R 9 R 10 R 11 Alkyl group having 1 or more substituents selected from the group; or-(CH 2 CH 2 O) n
  • R 8 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and n is an integer of 2 to 5. Is.
  • R 3 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; ⁇ NR 6 R 7 and An alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of ⁇ N + R 9 R 10 R 11 ; or ⁇ (CH 2 CH 2 O) n R 8 indicating R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5.
  • the salt of the compound represented by the formula (2) is selected from the group consisting of a salt with an alkali metal, a salt with an alkaline earth metal, an ammonium salt, a salt with an inorganic acid and a salt with an organic acid.
  • a new trisulfide compound can be provided.
  • the CD clathrate of the trisulfide compound according to the present invention has excellent water solubility and stability. Therefore, in industrial applications such as pharmaceuticals, it is considered that problems such as restrictions on applicable pharmaceutical prescriptions and manifestation of individual differences in oral absorbability will be solved.
  • the trisulfide compound and the CD inclusion body of the trisulfide compound according to the present invention are expected to have an active oxygen removing action, a hydrogen sulfide removing action and the like.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a stability test of a trisulfide compound in a CD inclusion body.
  • the trisulfide compound according to the embodiment of the present invention is a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; -NR 6 R 7 and -N + R 9 R 10 R 11 Alkyl group having 1 or more substituents selected from the group; or-(CH 2 CH 2 O) n
  • R 8 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and n is an integer of 2 to 5. Is. ]
  • An alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of R 11 ; or-(CH 2 CH 2 O) n R 8 is represented by the formula (1). It is considered that the hydrophilicity of the compound is further improved.
  • R 1 and R 2 may be an alkyl group such as a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group and a hexyl group.
  • These alkyl groups have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group; and a substituent represented by ⁇ OR5 such as a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and the like. You can do it.
  • R 1 and R 2 may be an alkyl group such as an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group and a hexyl group, and these alkyl groups are an amino group, a dimethylamino group and the like.
  • Substituents represented by -NR 6 R 7 ; and -N + H 3 , -N + (CH 3 ) 3 , -N + (C 2 H 6 ) 3 , etc.-N + R 9 R 10 R 11 It may have one or more substituents selected from the group consisting of substituents represented by.
  • R 1 and R 2 may have, for example, one or both substituents of an amino group and a carboxy group.
  • R 1 and R 2 may be, for example, a group represented by the following formula (10) or (11) (in the formula, * indicates a bond).
  • R 1 and R 2 may be a group represented by ⁇ (CH 2 CH 2 O) n R 8 such as bis (2-ethoxyethyl) ether.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a group represented by the following formula (10). Examples thereof include a compound in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a group represented by the following formula (11).
  • the compounds in the present specification may contain optical isomers and racemates, but the present invention is not limited to any of them, and even racemates may be any of the optically active compounds. Alternatively, it may be a mixture containing each optically active substance in an arbitrary ratio.
  • the trisulfide compound represented by the formula (1) is a step (step 1) of oxidizing the disulfide compound represented by the following formula (1a) with an oxidizing agent to obtain a sulfoxide compound, and the obtained sulfoxide compound is sulfur. It can be produced by the step (step 2) of reacting with a source to obtain a trisulfide compound.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; -NR 6 R 7 and -N + R 9 R 10 R 11 Alkyl group having 1 or more substituents selected from the group; or-(CH 2 CH 2 O) n
  • R 8 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and n is an integer of 2 to 5. Is. ]
  • steps 1 and 2 may be reacted in one pot without isolating the sulfoxide compound.
  • the solvent used in step 1 is not particularly limited as long as it dissolves the disulfide compound and the oxidizing agent and does not inhibit the oxidation reaction.
  • examples of such a solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, and water is preferable.
  • the amount of the solvent used in step 1 can be 1 mL to 500 mL per 1 g of the disulfide compound, preferably 10 mL to 20 mL.
  • oxidizing agent used in step 1 examples include potassium peroxymonosulfate (sold under a trade name such as Oxone (registered trademark)), peracetic acid, hydrogen peroxide, and sodium periodate. Hydrogen peroxide may be used with a catalytic amount of methyltrioxorenium. Potassium peroxymonosulfate is the preferred oxidant from the standpoint of safety and cost.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the disulfide compound.
  • the reaction temperature in step 1 can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time of step 1 can be 5 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • the solvent used in step 2 is not particularly limited as long as it dissolves the sulfoxide compound and the sulfur source and does not inhibit the subsequent reaction.
  • examples of such a solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, and water is preferable.
  • the amount of the solvent used in step 2 can be 1 mL to 500 mL per 1 g of the sulfoxide compound, preferably 10 mL to 20 mL.
  • sulfur source used in step 2 examples include sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide.
  • the amount of sulfur source used can be 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents, relative to 1 equivalent of the sulfoxide compound.
  • the reaction temperature in step 2 can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time of step 2 can be 10 minutes to 2 days, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • examples of the reaction solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, preferably water, and the amount of the solvent is 1 g of the disulfide compound. It can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL.
  • Oxidizing agents used include potassium peroxymonosulfate, peracetic acid, hydrogen peroxide (which may be used with a catalytic amount of methyltrioxolenium) and sodium periodate, preferably potassium peroxymonosulfate.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the disulfide compound.
  • the sulfur source used include sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide, and the amount of the sulfur source used is 0.5 equivalent to 1 equivalent of the disulfide compound. It can be 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time can be from 15 minutes to 2 days, preferably 1 to 4 hours.
  • a step of protecting a functional group such as a hydroxy group, a carbonyl group, an amino group, and a carboxy group and a step of deprotecting the protected functional group may be included, if necessary. ..
  • the protecting groups and protection / deprotection reactions of these functional groups are well known to those skilled in the art, and appropriate protecting groups and protection / deprotection reactions are selected with reference to "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" and the like. be able to.
  • the disulfide compound represented by the formula (1a) can be produced by condensing lipoic acid with NHR 1 R 2 .
  • the solvent for the condensation reaction include dichloromethane, chloroform, and tetrahydrofuran, and tetrahydrofuran is preferable.
  • the amount of the solvent can be 1 mL to 200 mL per 1 g of the disulfide compound, preferably 3 mL to 35 mL.
  • Examples of the condensing agent to be used include 1- (3-Dimethyllaminopophil) -3-ethylcarbodiimide (EDC, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) and a salt thereof, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). ), Diisopropylcarbodiimide (DIC) (N-hydroxysuccinimide (NHS), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be used as an additive), 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,1'-carbonyl.
  • EDC 1- (3-Dimethyllaminopophil) -3-ethylcarbodiimide
  • DCC N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC Diisopropylcarbodiimide
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DMAP 4-
  • Diimidazole di (1H-imidazole-1-yl) metanone (CDI) and the like can be mentioned.
  • the amount of the condensing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of the disulfide compound.
  • the temperature of the reaction can be ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., preferably 15 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time can be from 1 hour to 3 days, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the trisulfide compound represented by the formula (1) can also be produced by condensing lipoic acid trisulfide with NHR 1 R 2 .
  • the conditions for condensation are the same as above.
  • the trisulfide compound according to the embodiment of the present invention is a compound represented by the following formula (3).
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; ⁇ NR 6 R 7 and ⁇ N + R 9 R 10 Alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of R 11 ; or-(CH 2 CH 2 O) n R 8 is shown, and R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5. ]
  • the compound represented by the formula (3) is considered to have good hydrophilicity.
  • R4 may be an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group and a hexyl group, and these alkyl groups are substituteds represented by ⁇ OR5 .
  • -The substituent represented by OR 5 is the same as above.
  • R 4 may be an alkyl group such as an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group and a hexyl group, and these alkyl groups are ⁇ NR 6 R 7 and ⁇ N + R 9 .
  • R 4 may be a group represented by-(CH 2 CH 2 O) n R 8 , and the group represented by-(CH 2 CH 2 O) n R 8 is described above. Is similar to.
  • R 4 may be, for example, a group represented by the following formula (30) or (31) (in the formula, * indicates a bond).
  • the compound represented by the formula (3) include, for example, a compound in which R 3 is a group represented by the following formula (30) and a compound in which R 3 is a group represented by the following formula (31). Can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (3) is a compound represented by the formula (2) described later, which has 1 or more carbon atoms in which R 3 is selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 and has 1 or more carbon atoms.
  • the CD inclusion body of the trisulfide compound according to another embodiment of the present invention is represented by the compound represented by the above formula (1), the compound represented by the following formula (2), and the following formula (2).
  • Cyclodextrin encapsulates at least one selected from the group consisting of salts of the compounds.
  • R 3 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; ⁇ NR 6 R 7 and An alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of ⁇ N + R 9 R 10 R 11 ; or ⁇ (CH 2 CH 2 O) n R 8 indicating R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5. ]
  • R 3 may be, for example, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group, and is a group represented by R 4 in the formula (3). May be.
  • the alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of 11 or the trisulfide compound represented by the formula (2) having-(CH 2 CH 2 O) n R 8 is a trisulfide compound.
  • a step of protecting a functional group such as a hydroxy group, a carbonyl group, an amino group, and a carboxy group and a step of deprotecting the protected functional group may be included, if necessary. ..
  • the reaction conditions are the same as above.
  • R 3 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxy group and ⁇ OR 5 ; ⁇ NR 6 R 7 and An alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of ⁇ N + R 9 R 10 R 11 ; or ⁇ (CH 2 CH 2 O) n R 8 indicating R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5. ]
  • the disulfide compound represented by the formula ( 2a) can be produced by condensing lipoic acid and R3 OH. Same as above.
  • the alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more substituents selected from the group consisting of 11 or the trisulfide compound represented by the formula (2) having-(CH 2 CH 2 O) n R 8 is a trisulfide compound. It can also be produced by condensing lipoic acid trisulfide with R 3 OH. The conditions for condensation are the same as above.
  • the salt of the compound represented by the above formula (2) may be a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium.
  • the cyclodextrin may be ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or a derivative thereof.
  • “derivative” means that the hydrogen atom of at least one hydroxyl group of each cyclodextrin is substituted with an alkyl group or a sugar which may have a substituent.
  • Cyclodextrin derivatives include, for example, methyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxy.
  • Ethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ - Cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ - Cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin and the like can be used.
  • a step of dissolving cyclodextrin in a solvent (step a), a step of adding a trisulfide compound to the obtained solution and stirring (step b), and a step of filtering the stirred liquid are performed. It can be produced by the step (step c) of washing with the same solvent as the solvent used in step a, freezing the filtrate, and freeze-drying. The filtration and cleaning operations in step c may be omitted.
  • the solvent used in step a is preferably water.
  • the amount of the solvent used in the step a can be 1 to 350 ml with respect to 1 g of cyclodextrin, preferably 1 to 80 ml.
  • the mass ratio of cyclodextrin to the trisulfide compound can be 2 to 20, preferably 5 to 16.5.
  • the stirring temperature in step b can be 20 to 50 ° C. and may be room temperature.
  • the stirring time in step b can be 0.25 to 40 hours, preferably 2 to 35 hours.
  • step b after adding the trisulfide compound and before stirring, the same solvent as that used in step a may be added.
  • the amount of the solvent can be 0 to 30 ml with respect to 1 g of cyclodextrin, preferably 0 to 20 ml.
  • the amount of the solvent used in the step c can be 0 to 150 ml with respect to 1 g of cyclodextrin, preferably 0 to 20 ml.
  • the freezing temperature in step c can be ⁇ 30 to ⁇ 20 ° C., preferably ⁇ 20 ° C.
  • the freezing time of step c can be 10 to 50 hours.
  • Freeze-drying in step c can be performed at an absolute pressure of 20 to 100 Pa and an outside temperature of 10 to 40 ° C, preferably an outside temperature of 20 ° C.
  • the freeze-drying period of step c can be 1 to 5 days.
  • the CD clathrate of the trisulfide compound or the trisulfide compound according to the present invention can be made into a pharmaceutical composition by adding a pharmacologically acceptable additive, if necessary.
  • the pharmaceutical composition containing the trisulfide compound or the CD inclusion body of the trisulfide compound according to the present invention can be formulated as, for example, an injection, an oral preparation, an eye drop, a coating agent or a suppository.
  • the injection include a subcutaneous injection, an intramuscular injection, an intravenous injection, an intraperitoneal injection and the like.
  • the oral preparation include tablets, granules, fine granules, powders and capsules.
  • the eye drops include aqueous eye drops, oil-based eye drops and the like.
  • the coating agent include a plaster, an ointment, a cream, a lotion and the like.
  • Examples of the suppository include oil-based base type suppositories and water-soluble base type suppositories.
  • Examples of additives include sugars (sucrose, trehalose, maltose, lactose, etc.), sugar alcohols (sorbitol, etc.), amino acids (L-arginine, etc.), water-soluble polymers (HES (hydroxyethyl starch), PVP, etc.).
  • Stabilizers such as nonionic surfactants (polysorbitol, poroxamar, etc.), pH adjusters such as sodium phosphate buffer, histidine buffer, isotonic agents such as sodium chloride, and , Mannitol, glycine, salt, sucrose and other excipients.
  • Preferred embodiments of the present invention include the following [Embodiments 1] to [Embodiments 7].
  • [Embodiment 1] A compound represented by the following formula (1). [In the formula, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is one or more substituents selected from the group consisting of an amino group and a carboxy group. May have. ]
  • [Embodiment 2] The compound according to [Embodiment 1], wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • Embodiment 3 At least one selected from the group consisting of a compound represented by the following formula (1), a compound represented by the following formula (2), and a salt of the compound represented by the following formula (2). , Cyclodextrin clathrate encapsulated in cyclodextrin.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is one or more substituents selected from the group consisting of an amino group and a carboxy group. May have.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the salt of the compound represented by the above formula (2) contains at least one selected from the group consisting of a salt with an alkali metal, a salt with an alkaline earth metal, and an ammonium salt. Form 3].
  • [Embodiment 5] The inclusion body according to [Embodiment 3] or [Embodiment 4], wherein the compound is a compound represented by the above formula ( 2 ) and R3 is a hydrogen atom.
  • Example 1 ⁇ Production of (R) -lipoic acid trisulfide> A 200 mL four-diameter flask was charged with 24.38 g (118.17 mmol) of (R) - ⁇ -lipoic acid and 488 mL (20.0 v / w) of a 75% ethanol aqueous solution. After confirming that the contents of the flask had melted, the flask was cooled to an internal temperature of 0 ° C. To this, Oxone® (41.40 g, 124.20 mmol, 1.05 eq) was added in two portions and then reacted for about 50 minutes.
  • Oxone® 41.40 g, 124.20 mmol, 1.05 eq
  • Example 2 Manufacturing of lipoamide trisulfide (racemic mixture)> A 500 mL four-diameter flask was charged with 1.00 g (4.87 mmol) of lipoamide (racemic mixture) and 182 mL (182.0 v / w) of an 85% dimethylformamide aqueous solution. After confirming that the contents of the flask had melted, the flask was cooled to an internal temperature of 4 ° C. To the flask, 1.63 g (4.89 mmol, 1.00 eq) of Oxone® was added in 3 portions every 10 minutes and reacted for about 1 hour.
  • Example 3 Provide of (R) -Lipoic acid trisulfide-DEG ester> A 50 mL three-diameter flask was charged with 1.00 g (4.19 mmol) of (R) -lipoic acid trisulfide and 10 mL (10 v / w) of methylene chloride.
  • the reaction was carried out at room temperature overnight. Then, at room temperature, the organic layer was washed once with 20 mL (20 v / w) of a 1 mol / L aqueous solution of hydrochloric acid and 20 mL (20 v / w) of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further, 20 mL (20 v / w) of a saturated saline solution was washed. Washed once with. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was purified by column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate mixed solution).
  • Example 4 ⁇ Production of (R) -lipoic acid trisulfide-choline ester> 1.03 g (4.32 mmol) of (R) -lipoic acid trisulfide and 20 mL (19.4 v / w) of methylene chloride were placed in a 100 mL four-diameter flask and cooled to 0 ° C.
  • Example 6 A 100 mL eggplant flask of a ⁇ -CD inclusion body of lipoic acid trisulfide (racemic acid) was charged with 1020.0 mg (0.899 mmol) of ⁇ -CD and 80 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 99.8 mg (0.419 mmol) of lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 20 mL of water. After stirring at 45 ° C. for 15 minutes, the mixture was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 10 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for 23 hours. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 4.5 days to obtain 980.0 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Example 7 HP- ⁇ -CD inclusion body of lipoic acid trisulfide (racemic acid)
  • a 50 mL eggplant flask was charged with 1291.0 mg of HP- ⁇ -CD and 16 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 100.0 mg (0.419 mmol) of lipoic acid trisulfide was added. After stirring at room temperature for about 28 hours, the mixture was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 10 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for about 2 days. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 2 days to obtain 1330.0 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Example 8 HP- ⁇ -CD inclusion body of (R) -lipoic acid trisulfide 50 mL eggplant flask was charged with HP- ⁇ -CD969.9 mg and 10 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 100.3 mg (0.421 mmol) of (R) -lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 4 mL of water. After stirring at room temperature for about 25 hours, the mixture was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 12 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for 15 hours. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 2 days to obtain 1040.0 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Example 9 Me- ⁇ -CD inclusion body of lipoic acid trisulfide (racemic acid)
  • a 50 mL eggplant flask was charged with 1616.0 mg of Me- ⁇ -CD (number methylated mixture) and 12 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 101.0 mg (0.424 mmol) of lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 4 mL of water. After stirring for 21 hours, the flask was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 12 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for 20 hours. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 4 days to obtain 1665.2 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Example 10 A 50 mL eggplant flask of a Me- ⁇ -CD inclusion body of (R) -lipoic acid trisulfide was charged with 1616.0 mg of Me- ⁇ -CD (number methylated mixture) and 16 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 99.9 mg (0.420 mmol) of (R) -lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 4 mL of water. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 13 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for 28 hours. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 3 days to obtain 1610.9 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Example 11 Mal- ⁇ -CD inclusion body of lipoic acid trisulfide (racemic acid)
  • a 50 mL eggplant flask was charged with Mal- ⁇ -CD1224.2 mg (0.839 mmol) and 14 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 100.4 mg (0.421 mmol) of lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 2 mL of water. After stirring at room temperature for 31 hours, the mixture was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 10 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for 22 hours. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 46 hours to obtain 1180.0 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Example 12 Mal- ⁇ -CD inclusion of (R) -lipoic acid trisulfide A 50 mL eggplant flask was charged with Mal- ⁇ -CD1224.2 mg (0.839 mmol) and 10 mL of water. After confirming that the contents of the flask were dissolved, 100.1 mg (0.420 mmol) of (R) -lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 5 mL of water. After stirring at room temperature for 4.5 hours, the mixture was filtered, and the inside of the flask and crystals were washed with 11 mL of water. The obtained filtrate was frozen in a freezer at ⁇ 20 ° C. for 24 hours. Freeze-dried at an outside temperature of 20 ° C. for about 41 hours to obtain 1319.6 mg (white solid) of the inclusion body.
  • Table 2 shows the yield and solubility of the inclusions obtained in Examples 6 to 12.
  • the HPLC conditions are as follows. Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm) Column: LiCrosorb RP-18 (Kanto Chemical, 4.0 mm ID x 250 mm, 5 ⁇ m) Column temperature: Constant temperature mobile phase around 40 ° C. A: Phosphoric acid aqueous solution (pH 3) Mobile phase B: Methanol mobile phase feed: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was changed as follows to control the concentration gradient.

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Abstract

下記式（１）又は（３）で表される化合物。　【化１】［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］　【化２】［式中、Ｒ４は、カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５～Ｒ１１及びｎは上記と同様である。］

Description

トリスルフィド化合物及びその包接体
　本発明は、トリスルフィド化合物及びその包接体に関する。
　３つの連続する硫黄原子による共有結合構造を含む化合物はトリスルフィド化合物と呼ばれる。トリスルフィド化合物は、構成するイオウ原子の取り得る原子価に応じて、酸化還元能力を有することから、様々な生理活性機能を持つと期待される。
　特許文献１には、糖尿病や慢性肝炎の治療に用いるαリポ酸をトリスルフィド化した、リポ酸トリスルフィドが開示される。
中国特許出願公開第１０７６５２２６４号明細書
　しかしながら、特許文献１に開示されるようなトリスルフィド化合物は、水に対して難溶性を示す。
　本発明は、課題解決のために新たなトリスルフィド化合物を提供することにあり、特に、優れた水溶性及び安定性を有する、トリスルフィド化合物のシクロデキストリン包接体（以下、「ＣＤ包接体」又は単に「包接体」ともいう。）を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意努力したところ、下記式（１）で表されるカルボン酸アミド構造を有するトリスルフィド化合物を新たに創出した。また、下記式（３）で表される、親水性官能基によって修飾されたエステル構造を有するトリスルフィド化合物を新たに創出した。加えて下記式（１）又は（２）で表されるトリスルフィド化合物のＣＤ包接体が、優れた水溶性及び安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［８］に関する。
［１］下記式（１）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］
［２］Ｒ１及びＲ２が水素原子である、［１］に記載の化合物。
［３］下記式（３）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ４は、カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
［４］下記式（１）で表される化合物、下記式（２）で表される化合物及び下記式（２）で表される化合物の塩からなる群より選択される少なくとも１種が、シクロデキストリンに包接されているシクロデキストリン包接体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ３は、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
［５］前記式（２）で表される化合物の塩が、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、無機酸との塩及び有機酸との塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、［４］に記載の包接体。
［６］化合物が前記式（２）で表される化合物であり、Ｒ３が水素原子である、［４］又は［５］に記載の包接体。
［７］前記シクロデキストリンがα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種である、［４］～［６］のいずれかに記載の包接体。
［８］前記シクロデキストリンがβ－シクロデキストリン及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種である、［４］～［７］のいずれかに記載の包接体。
　本発明によれば、新たなトリスルフィド化合物を提供することができる。また、本発明に係るトリスルフィド化合物のＣＤ包接体は、優れた水溶性及び安定性を有する。したがって、例えば医薬品等の産業応用において、適用できる製剤処方の制約、経口吸収性の個人差の顕在化等の問題が解決されると考えられる。また、本発明に係るトリスルフィド化合物及びトリスルフィド化合物のＣＤ包接体は、活性酸素除去作用、硫化水素除去作用等を有することが期待される。
図１は、ＣＤ包接体中のトリスルフィド化合物を安定性試験に付した結果を示すグラフである。
　本発明の一実施形態に係るトリスルフィド化合物は、下記式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］
　Ｒ１又はＲ２がカルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８である場合、式（１）で表される化合物の親水性がより向上すると考えられる。
　式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基であってよい。これらのアルキル基は、カルボキシ基；及びヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等の－ＯＲ５で表される置換基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基であってよく、これらのアルキル基は、アミノ基、ジメチルアミノ基等の－ＮＲ６Ｒ７で表される置換基；及び－Ｎ＋Ｈ３、－Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｎ＋（Ｃ２Ｈ６）３等の－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１で表される置換基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。Ｒ１及びＲ２は、例えば、アミノ基及びカルボキシ基の一方又は両方の置換基を有していてよい。Ｒ１及びＲ２は、例えば、下記式（１０）又は（１１）で表される基であってよい（式中、＊は結合手を示す。）。Ｒ１及びＲ２は、ビス（２－エトキシエチル）エーテル等の－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８で表される基であってもよい。下記式（１）で表される化合物の具体例として、例えば、Ｒ１及びＲ２はともに水素原子である化合物、Ｒ１が水素原子でありＲ２が下記式（１０）で表される基である化合物、Ｒ１が水素原子でありＲ２が下記式（１１）で表される基である化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　本明細書中の化合物には、光学異性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
　式（１）で表されるトリスルフィド化合物は、下記式（１ａ）で表されるジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程（工程１）、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源と反応させてトリスルフィド化合物を得る工程（工程２）によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］
　上記製造方法は、スルホキシド化合物を単離することなく、工程１及び工程２をワンポットで反応を行ってもよい。
　工程１に用いられる溶媒は、ジスルフィド化合物及び酸化剤を溶解し、酸化反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程１に用いられる溶媒の量は、ジスルフィド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程１に用いられる酸化剤として、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）などの商品名で販売される）、過酢酸、過酸化水素及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。過酸化水素は触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい。安全性及びコストの観点から、ペルオキシ一硫酸カリウムが好ましい酸化剤である。使用される酸化剤の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。
　工程１の反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～５℃である。
　工程１の反応時間は、５分間～２４時間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程２に用いられる溶媒は、スルホキシド化合物及び硫黄源を溶解し、その後の反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程２に用いられる溶媒の量は、スルホキシド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程２に用いられる硫黄源として、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられる。使用される硫黄源の量は、スルホキシド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。
　工程２の反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。
　工程２の反応時間は、１０分間～２日間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程１及び工程２をワンポットで行う場合、反応溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水であり、溶媒の量は、ジスルフィド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。使用される酸化剤としては、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素（触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい）及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、ペルオキシ一硫酸カリウムであり、使用される酸化剤の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。使用される硫黄源としては、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられ、使用される硫黄源の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。反応時間は、１５分間～２日間とすることができ、好ましくは、１時間～４時間である。
　工程１及び工程２の他に、必要に応じて、ヒドロキシ基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基などの官能基を保護する工程及び保護された官能基を脱保護する工程を含んでいてもよい。これらの官能基の保護基、保護／脱保護反応は当業者にとって周知であり、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”などを参照して、適切な保護基、保護／脱保護反応を選択することができる。
　式（１ａ）で表されるジスルフィド化合物は、リポ酸とＮＨＲ１Ｒ２を縮合することで製造することができる。縮合反応の溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランが挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。溶媒の量は、ジスルフィド化合物１ｇに対して１ｍＬ～２００ｍＬとすることができ、好ましくは、３ｍＬ～３５ｍＬである。使用する縮合剤としては、例えば１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド）及びその塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加剤として用いてもよい。）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１’－カルボニルジイミダゾールジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（ＣＤＩ）等が挙げられる。使用される縮合剤の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．５当量である。反応の温度は、－１０℃～４０℃とすることができ、好ましくは、１５℃～２５℃である。反応の時間は、１時間～３日間とすることができ、好ましくは、１時間～２４時間である。
　式（１）で表されるトリスルフィド化合物は、リポ酸トリスルフィドとＮＨＲ１Ｒ２を縮合することによっても製造することができる。縮合の条件は上記と同様である。
　本発明の一実施形態に係るトリスルフィド化合物は、下記式（３）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｒ４は、カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
　式（３）で表される化合物は、良好な親水性を有すると考えられる。
　式（３）中、Ｒ４は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基であってよく、これらのアルキル基は－ＯＲ５で表される置換基を有する。－ＯＲ５で表される置換基は、上記と同様である。式（３）中、Ｒ４は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基であってよく、これらのアルキル基は－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する。－ＮＲ６Ｒ７で表される置換基は、上記と同様である。－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１で表される置換基は、上記と同様である。式（３）中、Ｒ４は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８で表される基であってもよく、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８で表される基は上記と同様である。式（３）中、Ｒ４は、例えば、下記式（３０）又は（３１）で表される基であってよい（式中、＊は結合手を示す。）。
　式（３）で表される化合物の具体例として、例えば、Ｒ３が下記式（３０）で表される基である化合物、Ｒ３が下記式（３１）で表される基である化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　式（３）で表される化合物は、後述する式（２）で表される化合物において、Ｒ３がカルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基、－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８である場合と同様にして製造することができる。
　本発明の別の一実施形態に係るトリスルフィド化合物のＣＤ包接体は、上記式（１）で表される化合物、下記式（２）で表される化合物及び下記式（２）で表される化合物の塩からなる群より選択される少なくとも１種を、シクロデキストリンが包接している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ３は、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
　式（２）中、Ｒ３は、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基であってよく、式（３）中のＲ４で表される基であってもよい。
　Ｒ３がカルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基、－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８である式（２）で表されるトリスルフィド化合物は、下記式（２ａ）で表されるジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程（工程１）、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源と反応させてトリスルフィド化合物を得る工程（工程２）によって製造することができる。工程１及び工程２の他に、必要に応じて、ヒドロキシ基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基などの官能基を保護する工程及び保護された官能基を脱保護する工程を含んでいてもよい。反応条件は上記と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ３は、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
　式（２ａ）で表されるジスルフィド化合物は、リポ酸とＲ３ＯＨを縮合することで製造することができる。上記と同様である。
　Ｒ３がカルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基、－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８である式（２）で表されるトリスルフィド化合物は、リポ酸トリスルフィドとＲ３ＯＨを縮合することによっても製造することができる。縮合の条件は上記と同様である。
　上記式（２）で表される化合物の塩は、薬理学的に許容される塩であればよく、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。これらの塩は常法によりリポ酸トリスルフィドから変換することができる。
　シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン又はそれらの誘導体であってよい。ここで、「誘導体」は、各シクロデキストリンが有する少なくとも１つの水酸基の水素原子が、置換基を有していてよいアルキル基又は糖によって置換されていることを意味する。シクロデキストリン誘導体は、例えば、メチル－α－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、メチル－γ－シクロデキストリン、ジメチル－α－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、グルコシル－γ－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－α－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン等を用いることができる。
　ＣＤ包接体は、シクロデキストリンを溶媒に溶解させる工程（工程ａ）と、得られた溶解液にトリスルフィド化合物を添加して攪拌する工程（工程ｂ）と、攪拌後の液を濾過し、工程ａで用いた溶媒と同一の溶媒で洗浄し、濾液を凍結させ、凍結乾燥させる工程（工程ｃ）によって製造することができる。なお、工程ｃの濾過及び洗浄操作は省略してもよい。
　工程ａに用いられる溶媒としては、好ましくは水である。
　工程ａに用いられる溶媒の量は、シクロデキストリン１ｇに対して１～３５０ｍｌとすることができ、好ましくは１～８０ｍｌである。
　工程ｂにおいて、トリスルフィド化合物に対するシクロデキストリンの質量比は２～２０とすることができ、好ましくは５～１６．５である。
　工程ｂの攪拌温度は２０～５０℃とすることができ、室温であってよい。
　工程ｂの攪拌時間は０．２５～４０時間とすることができ、好ましくは２～３５時間である。
　工程ｂでは、トリスルフィド化合物を添加した後、攪拌する前に、工程ａで用いた溶媒と同一の溶媒を加えもよい。このとき、溶媒の量は、シクロデキストリン１ｇに対して０～３０ｍｌとすることができ、好ましくは、０～２０ｍｌである。
　工程ｃに用いられる溶媒の量は、シクロデキストリン１ｇに対して０～１５０ｍｌとすることができ、好ましくは０～２０ｍｌである。
　工程ｃの凍結温度は、－３０～－２０℃とすることができ、好ましくは－２０℃である。
　工程ｃの凍結時間は、１０～５０時間とすることができる。
　工程ｃの凍結乾燥は、絶対圧力で２０～１００Ｐａ、外温を１０～４０℃、好ましくは外温２０℃として行うことができる。
　工程ｃの凍結乾燥期間は、１～５日とすることができる。
　本発明に係るトリスルフィド化合物又はトリスルフィド化合物のＣＤ包接体は、必要に応じて、薬理学的に許容できる添加物を添加して、医薬組成物とすることができる。
　本発明に係るトリスルフィド化合物又はトリスルフィド化合物のＣＤ包接体を含む医薬組成物は、例えば、注射剤、経口剤、点眼剤、塗布剤又は坐剤として製剤化され得る。注射剤としては、例えば、皮下注射剤、筋肉注射剤、静脈内注射剤、腹腔内注射剤等が挙げられる。経口剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤が挙げられる。点眼剤としては、例えば、水性点眼剤、油性点眼剤等が挙げられる。塗布剤としては、硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等が挙げられる。坐剤としては、油脂性基剤型坐剤、水溶性基材型坐剤等が挙げられる。添加物としては、例えば、糖類（ショ糖、トレハロース、マルトース、乳糖など）、糖アルコール類（ソルビトールなど）、アミノ酸類（Ｌ－アルギニンなど）、水溶性高分子（ＨＥＳ（ヒドロキシエチルスターチ）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）など）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート、ポロキサマーなど）等の安定化剤、リン酸ナトリウム緩衝液、ヒスチジン緩衝液等のｐＨ調整剤、塩化ナトリウム等の等張化剤、及び、マンニトール、グリシン、食塩、ショ糖等の賦形剤が挙げられる。
　本発明の好ましい実施形態として、以下の［実施形態１］～［実施形態７］が挙げられる。
［実施形態１］下記式（１）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］
［実施形態２］Ｒ１及びＲ２が水素原子である、［実施形態１］に記載の化合物。
［実施形態３］下記式（１）で表される化合物、下記式（２）で表される化合物及び下記式（２）で表される化合物の塩からなる群より選択される少なくとも１種が、シクロデキストリンに包接されているシクロデキストリン包接体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。］
［実施形態４］前記式（２）で表される化合物の塩が、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩及びアンモニウム塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、［実施形態３］に記載の包接体。
［実施形態５］化合物が前記式（２）で表される化合物であり、Ｒ３が水素原子である、［実施形態３］又は［実施形態４］に記載の包接体。
［実施形態６］前記シクロデキストリンがα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種である、［実施形態３］～［実施形態５］のいずれかに記載の包接体。
［実施形態７］前記シクロデキストリンがβ－シクロデキストリン及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種である、［実施形態３］～［実施形態６］のいずれかに記載の包接体。
　以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
＜（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ２００ｍＬ四径フラスコに、（Ｒ）－α－リポ酸２４．３８ｇ（１１８．１７ｍｍｏｌ）、７５％エタノール水溶液４８８ｍＬ（２０．０ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、内温０℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４１．４０ｇ、１２４．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２分割して添加した後、約５０分間反応させた。反応液中の不溶物をろ去後、エタノール６５ｍＬ（２．６７ｖ／ｗ）で洗浄した。ろ洗液に内温２～６℃で、Ｎａ２Ｓ水溶液（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ７０．７０ｇを水５６９ｍＬに溶解）４００ｍＬ（２０６．９３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を約２．５時間かけて滴下した（滴下及び反応中は、３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を用い、ｐＨ６－７に制御、総使用量１４ｍＬ）。内温３℃、ｐＨ７にて、約５０分間反応させた後、３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液４１ｍＬ（１．７ｖ／ｗ）を滴下し、ｐＨ１．３とした。次に、水３２０ｍＬ（１３．１ｖ／ｗ）及び酢酸エチル３２０ｍＬ（１３．１ｖ／ｗ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル１６０ｍＬ（６．６ｖ／ｗ）で４回抽出し、有機層を合わせ、外温３０℃で減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加え溶解させた後、ＯＤＳでカラム精製した。フラクションを外温３０℃で減圧濃縮後、オイルポンプで乾燥し、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１０．６９ｇ（４４．８４ｍｍｏｌ、収率３８％、ＨＰＬＣ純度９９．７％、白色固体）を得た。
＜（Ｒ）－リポアミドトリスルフィドの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　２００ｍＬ四径フラスコに、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド２．００ｇ（８．３９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン６５ｍＬ（３２．５ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２．０７ｇ（１０．７７ｍｍｏｌ、１．２８当量）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）１．４２ｇ（１２．３３ｍｍｏｌ、１．４７当量）を添加した。フラスコ内の空気を窒素で置換した後、室温で約８時間反応させた。次に、室温で２８％アンモニア水２．２８ｍＬ（３３．７４ｍｍｏｌ、４．０２当量）を５分かけて滴下し、終夜で反応させた。その後、室温で、水６０ｍＬ（３０．０ｖ／ｗ）を添加して分液した後、有機層を２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍＬ（３０．０ｖ／ｗ）で３回洗浄し、さらに、水６０ｍＬ（３０．０ｖ／ｗ）で４回洗浄した。その後、洗浄後の有機層を外温２５℃で減圧濃縮後、オイルポンプで乾燥させ、（Ｒ）－リポアミドトリスルフィド１．９３ｇ（８．１３ｍｍｏｌ、収率９７％、ＨＰＬＣ純度９９．６％、白色固体）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５．３６（ｂｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．４２（ｍ，６Ｈ）．
ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２３６．０２３８　（［Ｍ－Ｈ］－），ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ［Ｃ８Ｈ１４ＮＯＳ３］－２３６．０２４３．
実施例２
＜リポアミドトリスルフィド（ラセミ体）の製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　５００ｍＬ四径フラスコに、リポアミド（ラセミ体）１．００ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、８５％ジメチルホルムアミド水溶液１８２ｍＬ（１８２．０ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、内温４℃まで冷却した。同フラスコに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１．６３ｇ（４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）を３分割して１０分毎に添加し、約１時間反応させた。３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を用い、反応液のｐＨを５－１１に制御しながら、内温５℃で硫化ナトリウム９水和物１．２４ｇ（５．１６ｍｍｏｌ、１．０６当量）を分割して仕込み、約１．５時間反応させた。水１８０ｍＬ（１８０．０ｖ／ｗ）及び塩化メチレン５０ｍＬ（５０．０ｖ／ｗ）を添加し、塩化メチレンで抽出した後、水層を塩化メチレン５０ｍＬ（５０．０ｖ／ｗ）で２回抽出し、有機層を合わせ、外温３０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残渣に水８０ｍＬ（８０．０ｖ／ｗ）を室温で３０分間かけて滴下し、晶出させ、スラリー液をろ過後、水５０ｍＬ（５０．０ｖ／ｗ）で洗浄した。湿晶を２５℃で減圧乾燥し、リポアミドトリスルフィド（ラセミ体）５１０ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ、収率４４％、ＨＰＬＣ純度９２％、白色固体）を得た。
＜リポアミドトリスルフィドの純度試験（ＨＰＬＣ）＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水溶液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
 流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後３５分間
保持時間：リポアミドスルホキシド（１２～１３分）、リポアミド（約１７分）、リポアミドトリスルフィド（約１９分）
実施例３
＜（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド－ＤＥＧエステルの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　５０ｍＬ三径フラスコに（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１．００ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍＬ（１０ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２５６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ、０．５０当量）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）８８５ｍｇ（４．６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、塩化メチレン１０ｍＬ（１０ｖ／ｗ）を仕込んだ。その後、０℃に冷却し、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）４.４５ｇ（４１．９ｍｍｏｌ、１０当量）、塩化メチレン５ｍＬ（５ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコ内の空気を窒素で置換した後、室温で終夜反応させた。その後、室温で、有機層を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液２０ｍＬ（２０ｖ／ｗ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ（２０ｖ／ｗ）で１回ずつ洗浄し、さらに、飽和食塩水２０ｍＬ（２０ｖ／ｗ）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル混合液）で精製した。フラクションを減圧濃縮し、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド－ＤＥＧエステル９２４ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ、収率６７％、黄色オイル）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ），１．７４－１．３４（ｍ，６Ｈ）．
実施例４
＜（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド－コリンエステルの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　１００ｍＬ四径フラスコに、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１．０３ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍＬ（１９．４ｖ／ｗ）を仕込み、０℃に冷却した。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、１，１’－カルボニルジイミダゾールジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（ＣＤＩ）７５２ｍｇ（４．６４ｍｍｏｌ、１．０７当量）、２，６－ルチジン４８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び塩化コリン１．７６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ、２．９２当量）を添加した。フラスコ内の空気を窒素で置換した後、室温で終夜撹拌した。ろ過し、外温３０℃で減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール混合液）で精製した。フラクションを減圧濃縮し、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド－コリンエステル７０ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ、収率５％、白色固体)を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝４．６１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７６－２．８７（ｍ，１２Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，１１．２Ｈｚ），１．６７－１．２３（ｍ，６Ｈ）
実施例５
＜（Ｒ）－リポアミドトリスルフィド誘導体（Ｉ）の製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　１００ｍＬ四径フラスコに、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１．０７ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍＬ（１８．７ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）９６９ｍｇ（５．０５ｍｍｏｌ、１．１３当量）、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）５８１ｍｇ（５．０５ｍｍｏｌ、１．１２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（１２．８ｍｍｏｌ、２．８６当量）を添加した。フラスコ内の空気を窒素で置換した後、室温で終夜撹拌した。その後、室温で、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ（１８．７ｖ／ｗ）で３回洗浄し、さらに、飽和食塩水２０ｍＬ（１８．７ｖ／ｗ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、外温３０℃で減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル混合液）で精製した。フラクションを減圧濃縮し、（Ｒ）－リポアミドトリスルフィド誘導体（Ｉ）１３３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、収率９％、黄色オイル）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝６．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．５１－３．００（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ），２．３６－２．１０（ｍ，９Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．３５（ｍ，９Ｈ）．
実施例６～１２
　以下、「ＨＰ」は「ヒドロキシプロピル」、「Ｍｅ」は「メチル」、「Ｍａｌ」は「マルトシル」の略称である。
＜リポ酸トリスルフィドの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　リポ酸２．０ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）、７５％エタノール水溶液４０ｍＬを反応容器に仕込み、内温０℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）３．４ｇ（１０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、約２時間反応させた。反応液中の無機塩をろ過後、エタノール７ｍＬで洗浄した。ろ液に、硫化ナトリウム九水和物５．８ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。この反応液に３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を７ｍＬ滴下後、続けて、水２０ｍＬ、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）４５ｍＬを添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＡｃＯＥｔ２０ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物にエタノール３ｍＬを加えて溶解した後、溶解液をＯＤＳカラム（ＹＭＣ　Ｄｉｓｐｏ　ＰａｃｋＡＴ、移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、リポ酸トリスルフィド０．７ｇ（２．３９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：１００％）を得た。
＜リポ酸トリスルフィドのＣＤ包接体の製造＞
実施例６：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のβ－ＣＤ包接体
　１００ｍＬナスフラスコに、β－ＣＤ１０２０．０ｍｇ（０．８９９ｍｍｏｌ）、水８０ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド９９．８ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、水２０ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。４５℃で１５分間撹拌後、ろ過し、水１０ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２３時間凍結した。外温２０℃で約４．５日間凍結乾燥し、包接体９８０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
実施例７：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のＨＰ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、ＨＰ－β－ＣＤ１２９１．０ｍｇ、水１６ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド１００．０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約２８時間撹拌後、ろ過し、水１０ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で約２日間凍結した。外温２０℃で約２日間凍結乾燥し、包接体１３３０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
実施例８：（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドのＨＰ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、ＨＰ－β－ＣＤ９６９．９ｍｇ、水１０ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１００．３ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、水４ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で約２５時間撹拌後、ろ過し、水１２ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で１５時間凍結した。外温２０℃で約２日間凍結乾燥し、包接体１０４０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
実施例９：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のＭｅ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍｅ－β－ＣＤ（数メチル化混合物）１６１６．０ｍｇ、水１２ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド１０１．０ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、水４ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。２１時間撹拌後、ろ過し、水１２ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２０時間凍結させた。外温２０℃で約４日間凍結乾燥し、包接体１６６５．２ｍｇ（白色固体）を得た。
実施例１０：（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドのＭｅ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍｅ－β－ＣＤ（数メチル化混合物）１６１６．０ｍｇ、水１６ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド９９．９ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、水４ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で６時間撹拌後、ろ過し、水１３ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２８時間凍結した。外温２０℃で約３日間凍結乾燥し、包接体１６１０．９ｍｇ（白色固体）を得た。
実施例１１：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のＭａｌ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍａｌ－β－ＣＤ１２２４．２ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）、水１４ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド１００．４ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、水２ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で３１時間撹拌後、ろ過し、水１０ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２２時間凍結した。外温２０℃で約４６時間凍結乾燥し、包接体１１８０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
実施例１２：（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドのＭａｌ－β－ＣＤ包接
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍａｌ－β－ＣＤ１２２４．２ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１００．１ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、水５ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で４．５時間撹拌後、ろ過し、水１１ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２４時間凍結した。外温２０℃で約４１時間凍結乾燥し、包接体１３１９．６ｍｇ（白色固体）を得た。
　実施例６～１２で得られた包接体の収率及び溶解度を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　次に、実施例８，１０，１２で得られた包接体に含まれる（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドについて、安定性試験を行った。安定性試験は、実施例８，１０，１２の包接体に含まれる（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドの一部（試料）を、４０℃で３か月静置した。このとき、遮光条件下で静置した試料と、遮光せずに静置した試料を作った。静置して３か月後に、それぞれの試料の含量をＨＰＬＣにより調べ、静置前の含量に対する割合（残存率）を調べた。ＣＤとしては、β－ＣＤ、ＨＰ－β－ＣＤ、Ｍｅ－β－ＣＤ、Ｍａｌ－β－ＣＤを用いた。結果を図１に示す。なお、図内の「ＳＳＳ」は「トリスルフィド」の略である。
　ＨＰＬＣの条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水溶液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
 流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後３５分間
保持時間：リポ酸（約１８分）、リポ酸トリスルフィド（約２０分）

Claims (8)

  1. 　下記式（１）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］
  2. 　Ｒ１及びＲ２が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
  3. 　下記式（３）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ４は、カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
  4. 　下記式（１）で表される化合物、下記式（２）で表される化合物及び下記式（２）で表される化合物の塩からなる群より選択される少なくとも１種が、シクロデキストリンに包接されているシクロデキストリン包接体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり、ｎは２～５の整数である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ３は、水素原子；カルボキシ基及び－ＯＲ５からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい炭素数１～６のアルキル基；－ＮＲ６Ｒ７及び－Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１からなる群より選択される１以上の置換基を有する炭素数２～６のアルキル基；又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ８を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、ｎは２～５の整数を示す。］
  5. 　前記式（２）で表される化合物の塩が、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、無機酸との塩及び有機酸との塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項４に記載の包接体。
  6. 　化合物が前記式（２）で表される化合物であり、Ｒ３が水素原子である、請求項４又は５に記載の包接体。
  7. 　前記シクロデキストリンがα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４～６のいずれか一項に記載の包接体。
  8. 　前記シクロデキストリンがβ－シクロデキストリン及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４～７のいずれか一項に記載の包接体。
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