JP2009024094A

JP2009024094A - 新規シクロデキストリン化合物

Info

Publication number: JP2009024094A
Application number: JP2007189091A
Authority: JP
Inventors: Katsumichi Teranishi; 克倫寺西
Original assignee: Mie University NUC
Current assignee: Mie University NUC
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2009-02-05

Abstract

【課題】薬物、化粧品等で、難水溶性化合物の水溶性を向上させることができる新規なシクロデキストリン化合物を提供することが、本発明の課題である。
【解決手段】シクロデキストリンを２級水酸基側で２箇所の化学結合を介するシクロデキストリン２量化体を提供することによって課題が達成される。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規シクロデキストリン化合物に関する。本発明の新規シクロデキストリン化合物はシクロデキストリン誘導体が二本のスペーサーを介して結合した新規シクロデキストリン化合物であり、難水溶性化合物の水溶性を向上させることができる化合物であり、種々の目的、例えば、薬物の水溶化、化粧品成分の水溶性化、化成品成分の水溶性化に利用することができ、広域な産業分野に寄与するものとして使用できる。

これまでシクロデキストリンおよびその修飾化合物は、周知の如くその包接機能による薬物、食品成分、化粧品成分などの難水溶性化合物の可溶化、苦味渋味のマスキング、酸化・紫外線・熱による変性の軽減などに幅広く利用されている。しかし、これまでに公知されているシクロデキストリン化合物（例えば特許文献１、２）ではそれらの目的に適用できない場合があり、あるいはシクロデキストリン化合物による効果の向上を得たい場合などがある。これらの問題を解決するにあたり、新規なシクロデキストリン化合物の提供が必要となる。この解決手段として、本発明者は、シクロデキストリン２級水酸基側で化学結合することによるシクロデキストリン２量化体を提案した（特許文献３）。

特開２００３−２２１４０１号公報特開２０００−３４４８０３号公報特開２００７−１０６７８９号公報

しかしフラーレン化合物等の難水溶性化合物の水溶化効率は低い状況であり、更なる水溶性化効率の向上が必要である。

本発明者は、新規シクロデキストリン化合物の開発を鋭意検討し、本発明にいたった。シクロデキストリンの機能は、シクロデキストリン分子の構造上の性質にある。すなわちシクロデキストリン分子は、底のないバケツのような化学構造をしており、内側が疎水的、外側が親水的であり、疎水分子を内側に取り込む包接現象を示す。シクロデキストリン分子の２つの空洞口のうち一方（一級水酸基側）は狭く、もう一方（二級水酸基側）は広く、多くの場合、疎水性分子は広い空洞口から包接される。

包接現象は、包接と解離の平衡反応であり、大きな空洞口に入りきれない疎水性分子は、包接されにくく解離が優先される。２個のシクロデキストリン分子を広い空洞口側で化学結合させたシクロデキストリン化合物は、大きな空洞口に入りきれない疎水性分子を両方向から包接すると考えられる。

ここで、第一の発明は、隣接する二個のグルコース基の３位水酸基をアミノ基で置換した３−ジアミノシクロデキストリン誘導体のアミノ基を置換または無置換アルキル基、置換または無置換アリール基、置換または無置換アリル基から選択される化合物で共有結合したことを特徴とする下記一般式（１）で示されるシクロデキストリン化合物である。

本発明の代表的な例として次の化学式（２）で表わされるシクロデキストリン化合物を掲示できることができる。化学式（２）中において、ｍが4以上７以下の整数、ｎが4以上７以下の整数、ｘが2以上７以下の整数である。これらの化合物は、文献未載の新規化合物である。

次に第二の発明は、化学式（１）で示されるシクロデキストリン化合物の合成原料である化学式（３）で示されるシクロデキストリン化合物である。化学式（３）において、nは4以上14以下の整数であり、R₁およびR₂は、置換または無置換アルキル基、及び置換または無置換アリール基、及び置換または無置換アリル基から選択される化合物である。

本発明の代表的な例として次の化学式（４）で表わされるシクロデキストリン化合物を掲示できることができる。化学式（４）中において、ｍが4以上７以下の整数、ｎが4以上７以下の整数、ｘが2以上７以下の整数である。これらの化合物は、文献未載の新規化合物である。

本発明の新規シクロデキストリン化合物は、フラーレン、食品成分、化粧品成分などの難水溶性化合物の可溶化、苦味渋味のマスキング、酸化・紫外線・熱による変性の軽減などに幅広く利用できる。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の新規シクロデキストリン化合物は、隣接する2個のグルコース基の３位水酸基をアミノ基で置換した３−ジアミノシクロデキストリンのアミノ基を置換または無置換アルキル基、置換または無置換アリール基、置換または無置換アリル基から選択される化合物で共有結合したことを特徴とするシクロデキストリン化合物である。本発明の原料となるシクロデキストリンの3位水酸基をアミノ基で置換した３−ジアミノシクロデキストリンは公知の化合物であり、たとえば、K.
Teranishi,
Chem. Commun., 1255-1256 (2000)記載の方法で製造することができる。３−ジアミノシクロデキストリンとしては、グルコース単位が6分子、7分子、8分子からなるa-シクロデキストリン、b-シクロデキストリン、g-シクロデキストリンなどをあげることができる。加えて、化学的、酵素的に合成したものであってもよく、さらには、グルコース単位が9個以上のものであってもよい。

３−ジアミノシクロデキストリンのアミノ基に脱水縮合してアミド結合を形成させるには、置換または無置換アルキル基、置換または無置換アリール基、置換または無置換アリル基のそれぞれにジカルボン酸基を有した化合物と３−ジアミノシクロデキストリンとの間で通常のアミド結合の形成方法を用いることができる。例えば、活性エステル化法、混合酸無水物法、いわゆる縮合試薬を用いる方法などであり、縮合する方法としては何ら制限なく、周知の方法を使用できる。

１種類の３−アミノシクロデキストリンと置換または無置換アルキル基、置換または無置換アリール基、置換または無置換アリル基のそれぞれにジカルボン酸基を有した化合物とを通常のアミド結合の形成方法を用い縮合反応を行う場合は、化学式（１）中においてｍとｎが同じ整数である同じ種類のシクロデキストリン化合物を有した新規シクロデキストリン化合物が得られ、2種類の３−アミノシクロデキストリンと置換または無置換アルキル基、置換または無置換アリール基、置換または無置換アリル基のそれぞれにジカルボン酸基を有した化合物とを通常のアミド結合の形成方法を用い縮合反応を行う場合は、化学式（１）中においてｍとｎが異なる整数である異なった種類のシクロデキストリン化合物を有した新規シクロデキストリン化合物が得られる。

また、３−アミノシクロデキストリンと置換または無置換アルキル基、置換または無置換アリール基、置換または無置換アリル基のそれぞれにジカルボン酸基を有した化合物のモノ活性エステル化合物あるいは無水物とを反応させ、化学式（３）に示す化合物を合成し、さらに縮合試薬により3−アミノシクロデキストリンと反応させることにより化学式（１）で示される新規シクロデキストリン化合物を得ることができる。この場合、最初に反応させる３−アミノシクロデキストリンと後に反応させる３−アミノシクロデキストリンとが同じである場合には、化学式（１）中においてｍとｎが同じ整数である同じ種類のシクロデキストリン化合物を有した新規シクロデキストリン化合物が得られ、最初に反応させる３−アミノシクロデキストリンと後に反応させる３−アミノシクロデキストリンとが異なる場合には、化学式（１）中においてｍとｎが異なる整数である異なった種類のシクロデキストリン化合物を有した新規シクロデキストリン化合物を適宜得ることができる。

以下に実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。

＜化合物５および６の合成例＞

化合物3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-β-シクロデキストリン(0.5 g, 0.441 mmol)をDMF(10 ml)に溶解し、無水コハク酸(0.154 g,
1.54 mmol, 3.5 eq)を加えた。40時間後、反応液を減圧下で濃縮し溶液を約１ｍLとしアセトンを加え目的物５を粉体化させた。これをろ過・減圧乾燥し、化合物５(0.583 g,
99.6 %)を得た。化合物５： ¹H NMR δ (30 ^oC, D₂O)
: 2.42-2.58 (8H, m), 3.41-3.94 (majority), 4.10 (1H, br,s), 4.22 (1H, br,s), 4.65 (1H, d, J
= 4.9 Hz, H-1), 4.81 (1H, d, J = 3.7 Hz, H-1), 4.85 (1H, d, J
= 4.3Hz, H-1), 4.90 (2H, d, J = 3.1 Hz, H-1), 4.95 (1H, d, J
= 3.7Hz, H-1), 4.99 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-1). ESI-MS
m/z: 1333.49 [M+1]⁺ (calcd M for C₅₀H₈₀N₂O₃₉:
1332.43).
化合物５(1.111 g,
0.833 mmol)と3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-β-シクロデキストリン (0.943 g, 0.833 mmol,
1.0 eq)をPy(50 ml)・H₂O(5 ml)中、WSC(0.639 g, 3.33mmol,
4eq)存在下で反応させた(rt)。約48時間後、Pyを除去しODSオープンカラムクロマトグラフィー［0%→10% MeOH/
H₂O→12% MeOH/ H₂O→15% MeOH/ H₂O］により10%〜15% MeOH/ H₂Oで溶出した。さらに分取HPLC［8% MeOH/ H₂O(50min),
10% MeOH/ H₂O(30min)］で単離し、化合物６(0.415 g, 20.5 %)を得た。化合物６： ¹H NMR δ (28 ^oC,
D₂O): 2.35-2.80(8H, m)，3.47-4.04 (majority,m), 4.19 (2H,dd, J =
4.9, 11 Hz), 4.82 (2H, d ,J = 4.3 Hz, H-1), 4.83 (2H, d, J = 3.7 Hz,
H-1), 4.95 (4H, d, J = 3.1 Hz, H-1), 4.97 (2H, d, J = 3.7 Hz, H-1),
5.03 (2H, d, J = 3.7 Hz, H-1), 5.08 (2H, d, J = 3.7 Hz, H-1). ESI-MS
m/z: 2430.7 [M+1]⁺ (calcd M for C₉₂H₁₄₈N₄O₇₀:
2428.81).

＜化合物７および８の合成例＞

化合物3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-β-シクロデキストリン (1.01 g, 0.8973 mmol)をDMF（20 mL）中、無水グルタル酸 (0.358
g, 3.13mmol, 3.5 eq)と反応させた。約7日後、反応液を濃縮し約2mLとし、アセトンを加え粉体化させた。これをろ過・減圧乾燥し、化合物７(1.12 g, 92.1
%)を得た。化合物７： ¹H NMR δ (40 ^oC,
D₂O) : 1.90-2.00 (4H, m), 2.37-2.50 (8H, m), 3.51-4.12 (majority,m), 4.36 (1H, br,s), 4.84 (1H, d,
J = 4.9 Hz, H-1), 4.96 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-1), 5.02 (1H, d, J
= 3.7 Hz, H-1), 5.06 (2H, d, J = 3.1 Hz, H-1), 5.10 (1H, d, J
= 3.7 Hz, H-1), 5.13 (1H, d, J = 3.7 Hz, H-1). ESI-MS
m/z: 1361.45 [M+1]⁺ (calcd M for C₅₂H₈₄N₂O₃₉:
1360.47).
化合物７(1.08 g, 0.795 mmol)と3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-β-シクロデキストリン(0.900 g, 0.795 mmol, 1
eq)をPy(50 ml)とH₂O(5 ml)の混合液中、WSC(0.610 g, 3.18 mmol,
4eq)存在下で反応させ、約 5 日後、Pyを除去しODSオープンカラムクロマトグラフィー［0%→10% MeOH/
H₂O→12% MeOH/ H₂O→15% MeOH/ H₂O］により10%〜12% MeOH/ H₂Oで溶出した。さらに分取HPLC［3% EtOH/ H₂O］で単離した。これをアセトンでパウダー化し、ろ過・減圧乾燥して化合物８(0.131 g,
14.5 %)を得た。化合物８： ¹H NMR δ
(40^oC, D₂O): 1.90-2.10 (4H, m), 2.30-2.50 (8H, m), 3.60-4.30
(majority,m), 4.84 (2H, d ,J = 4.9 Hz, H-1)， 5.03 (2H, d, J =
6.1 Hz, H-1), 5.04 (2H, d, J = 4.3 Hz, H-1), 5.10 (2H, d, J = 3.1
Hz, H-1), 5.11 (2H, d, J = 3.1 Hz, H-1), 5.15 (2H, d, J = 3.7 Hz,
H-1), 5.21 (2H, d, J = 3.7 Hz, H-1). ESI-MS m/z:
2458.71 [M+1]⁺ (calcd M for C₉₄H₁₅₂N₄O₇₀:
2456.85).

＜化合物９および１０の合成例＞

3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-g-シクロデキストリン (0.5
g, 0.386 mmol)をDMF(10 ml)中、無水コハク酸(0.136 g, 1.35 mmol,
3.5eq)と反応させ、約44時間後、反応液を濃縮し約１ｍLとした後、アセトンを加えパウダー化させた。これをろ過・減圧乾燥し、化合物９(0.530 g,
91.7 %)を得た。化合物９： ¹H NMR δ (29
^oC, D₂O): 2.52-2.62(8H, m), 3.50-4.07 (majority,m), 4.18(1H,
m), 4.25 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 5.5 Hz, H-1), 4.88 (1H, d, J =
4.3 Hz, H-1), 4.92 (1H ,d, J = 4.3 Hz, H-1), 4.99 (1H, d, J =
3.75 Hz, H-1), 5.01 (1H, d, J = 5.5 Hz, H-1), 5.04 (1H, d, J =
3.67 Hz, H-1), 5.08 (1H, d, J = 3.7 Hz, H-1), 5.13 (1H, d, J =
3.7 Hz, H-1). ESI-MS m/z: 1495.49 [M+1]⁺ (calcd M for C₅₆H₉₀N₂O₄₄:
1494.49).
化合物９(0.922 g,
0.616 mmol)と化合物3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-g-シクロデキストリン(0.798 g,
0.616 mmol, 1.0 eq)をPy(65 ml)・H₂O(6.5 ml)中、WSC(0.472 g, 2.46 mmol,
4 eq)存在下で反応させた。 3日後、減圧下でPyを除去し残渣をODSオープンカラムクロマトグラフィー［0%→10% MeOH/
H₂O→15% MeOH/ H₂O］により10%~15% MeOH/ H₂Oで溶出した。さらに分取HPLC［5% MeOH/ H₂O→10%
MeOH/ H₂O(60min)］で単離し、化合物１０(0.251 g, 14.8 %)を得た。¹H NMR δ(60℃, DMSO):2.1 (2H, m), 2.3 (4H, m), 2.8 (2H, m),
3.2-4.1 (majority,m)，4.64 (2H, d, J
= 7.3 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.3 Hz),
4.81 (4H, m), 4.85 (2H, d, J = 3.1 Hz), 4.95 (2H, d, J = 3.7 Hz),
5.00 (2H, d, J = 4.3 Hz). ESI-MS m/z: 1377.92 [M+2]²⁺
(calcd M for C₁₀₄H₁₆₈N₄O₈₀: 2752.92).

＜化合物１１および１２の合成例＞

化合物3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-g-シクロデキストリン(0.502 g, 0.388 mmol)をDMF中、無水グルタル酸(0.155 g, 1.36 mmol, 3.5 eq)と反応させた。約45時間後、反応液を減圧濃縮し、約１ｍLとしアセトンを加えパウダー化させた。これをろ過・減圧乾燥し、化合物１１(0.535 g,
90.6 %)を得た。化合物１１： ¹H NMR δ
(40 ^oC, D₂O): 1.90-2.00 (4H, m), 2.30-2.50 (8H, m)，3.57-4.20 (majority,m)，4.32 (1H, dd, J =
4.3, 8.5 Hz), 4.44 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.85 (1H, d, J = 4.9 Hz, H-1),
5.00 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-1)，5.01 (1H, d, J = 4.3 Hz, H-1), 5.08 (1H, d,
J = 3.7 Hz, H-1), 5.09 (1H, d, J = 3.7 Hz, H-1), 5.12 (1H, d, J
= 4.3 Hz, H-1), 5.15 (1H, d, J = 3.7 Hz, H-1), 5.25 (1H, d, J =
4.3 Hz, H-1). ESI-MS m/z: 1523.54 [M+1]⁺ (calcd M for C₅₈H₉₄N₂O₄₄:
1522.52).
化合物１１(0.496 g,
0.326 mmol)と化合物3A,3B-ジアミノ-3A,3B-ジデオキシ-(2AS,2BS,3AS,3BS)-g-シクロデキストリン (0.422
g, 0.326 mmol, 1.0 eq)をPy(25
ml)・H₂O(2.5
ml)中、WSC(0.250 g,
1.30 mmol, 4 eq)存在下で反応させた。約10日後、減圧濃縮によりPyを除去しODSオープンカラムクロマトグラフィー［0%→15% MeOH/
H₂O］により化合物１２(0.131 g,
14.5 %)を得た。化合物１２： ¹H NMR δ
(40 ^oC, D₂O): 1.90-2.00 (4H, m), 2.30-2.50 (8H, m), 3.60-4.30
(majority,m), 4.81 (2H, d, J = 4.9 Hz, H-1), 5.02 (2H, d, J = 6.7
Hz, H-1), 5.04 (2H, d, J = 4.9 Hz, H-1), 5.12 (2H, d, J = 2.4Hz, H-1),
5.15(4H, br.s, H-1), 5.24 (4H, d, J = 3.1 Hz, H-1). ESI-MS
m/z: 1392.04 [M+2]²⁺ (calcd M for C₁₀₆H₁₇₂N₄O₈₀:
2780.95).

本発明の新規シクロデキストリン化合物(10 mM)とフラーレンC60(20
mM)との混合水を7日間、25℃で攪拌し、攪拌液を遠心分離（20000
g, 40 分、25℃）し、その上澄み液中のフラーレンC60をHPLC分析により定量した。その結果を表１に示す。表から判るように、化合物12はg-シクロデキストリンの約4倍のフラーレンC60の水溶性化効率を有する。

Claims

下記化学式（１）で示されるシクロデキストリン誘導体がR₁およびR₂を介してアミド結合してなる化合物であり、化学式（１）において、mは4以上14以下の整数であり、nは4以上14以下の整数であり、R₁およびR₂は、置換または無置換アルキル基、及び置換または無置換アリール基、及び置換または無置換アリル基から選択される化合物。
化学式（２）を有する請求項１の化合物であり、化学式（２）において、ｍが4以上の整数、ｎが4以上の整数、XおよびYが１以上の整数である化合物。
請求項２の化合物において、ｍが4以上７以下の整数、ｎが4以上７以下の整数、XおよびYが2以上7以下の整数である化合物。
下記化学式（３）で示されるシクロデキストリン誘導体がR₁およびR₂を介してアミド結合してなる化合物であり、化学式（３）において、nは4以上14以下の整数であり、R₁およびR₂は、置換または無置換アルキル基、及び置換または無置換アリール基、及び置換または無置換アリル基から選択される化合物。
下記化式（４）を有する請求項１の化合物であり、化式（４）において、ｎが4以上の整数、XおよびYが１以上の整数である化合物。
請求項５の化合物において、ｎが4以上７以下の整数、XおよびYが2以上7以下の整数である化合物。