CN105726529A - 一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法，包括：室温条件下，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌，待样品溶解完全，随后加入2?羟丙基?β环糊精，避光下保存，且持续搅拌；按照摩尔比2?羟丙基?β环糊精∶巴西木素＝1∶1；在60℃的条件下蒸发除去乙醇后，过滤除去未反应的巴西木素，将滤液蒸干，得到白色固体粉末，真空干燥，即得巴西木素/2?羟丙基?β环糊精复合物。本发明水溶性药物巴西木素复合物对巴西木素起到增溶和提高生物稳定性作用，克服了巴西木素在实际应用上的缺陷，进而延长药效，对巴西木素的临床试用提供了新的可行途径。所使用的环糊精价格低廉，无毒易降解，制备方法简单，易于推广使用。

Description

一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法
技术领域
本发明属于超分子包合技术领域，尤其涉及一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法。该复合物是巴西木素与2-羟丙基-β环糊精复合物，其特点是复合物对巴西木素起到增溶、提高热稳定性和生物稳定性的作用，进而延长药效，提高巴西木素的生物利用度，所使用的环糊精价格低廉，无毒易降解，具有广泛的应用前景。
背景技术
巴西木素(英文名，Brazilin，分子式，C16H13O5，简称BRA)，又称苏木红素、巴西红木素、苏方隐色素，系豆科植物苏木(Caesalpinia Sappan)的主要活性成分，最早被用作天然的红色生物染色剂，为高异黄酮类化合物的衍生物。后续研究发现，巴西木素具有丰富多样的生物活性，包括降血糖、抑制蛋白激酶C的活性、抗血小板凝聚、保肝、免疫调节等活性。同时还具有抗菌作用，如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌及耐多药洋葱伯克霍尔德菌，它还是合成抗癌药物的先导化合物。遗憾的是，巴西木素的两个不可忽略的因素-较低的水溶性和对光和热的不稳定性，限制了它在药物制剂的应用。
环糊精(cyclodextrins，CDs)是由α-1，4-糖苷键键接的6～8个D-葡萄糖单体的寡聚糖，具有疏水性的空腔和亲水性的表面，其空腔可以在水溶液中装载各种有机客体分子形成主-客体分子包合物，形成药物分子胶囊，增强药物的水溶性，改变药物的理化性能，因而环糊精分子被广泛作为药物载体。环糊精是一类截锥状的大环分子，其吡喃葡萄糖单元均采取未扭曲的椅式构象(4C1构象)。从吡喃葡萄糖单元4C1构象结果显示，6位上的羟基是伯羟基，它们位于环的一侧，构成了环糊精截锥状结构的主面，形成了较窄的端口，或称为小口端；2，3位的羟基是仲羟基，它们位于环的另一侧，构成了环糊精截锥状结构的次面，形成了较阔的端口，或称为大口端。C3和C5上的氢原子指向环糊精的空腔，与糖苷键的氧原子一起构成环糊精的内壁。由于糖苷键的氧原子上的孤对电子指向空腔内部，使空腔内部的电子云密度增强，从而形成富电性的疏水空腔。外侧的众多羟基则构成了环糊精亲水的外壁。目前药物制剂中添加的烷基化辅料中，2-羟丙基-β环糊精(简称HP-β-CD)应用最广泛。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法，旨在解决巴西木素的两个不可忽略的因素-较低的水溶性和对热的不稳定性，提高巴西木素在药物制剂的应用。本发明采用混合溶剂搅拌法(一步法)制备了新型的巴西木素复合物，通过核磁积分比确定巴西木素与2-羟丙基-β环糊精的复合比，并给出了巴西木素与2-羟丙基-β环糊精形成复合物的模式相关示意图(图3)。巴西木素复合物可迅速溶于水，使巴西木素原有溶解度提高了26倍。且该复合物的热稳定性和生物体环境稳定性得到提高，可解决了巴西木素在实际应用上的缺陷的问题。
本发明是这样实现的，一种水溶性药物巴西木素复合物的制备方法，所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法包括下列步骤：
室温条件下，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌，待样品溶解完全，随后加入2-羟丙基-β环糊精，避光下保存，且持续搅拌；按照摩尔比2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1；
在60℃的条件下蒸发除去乙醇后，过滤除去未反应的巴西木素，将滤液蒸干，得到白色固体粉末，真空干燥，即得巴西木素/2-羟丙基-β环糊精复合物。
进一步，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌1h。
进一步，随后加入2-羟丙基-β环糊精，避光下保存，且持续搅拌10天。
进一步，所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法包括以下步骤：
用分析天平称取8.7mg巴西木素，加至25mL的圆底烧瓶中，然后与2mL乙醇混合，在室温条件下，搅拌1h，待样品全部溶解完全，加入10mL的水至烧瓶里的溶液呈现浑浊即可，随后加入16.8mg HP-β-环糊精，避光下保存，且不间歇连续搅拌10天，然后滤除没有参与反应的剩余反应物，在60℃条件下旋转蒸干真空干燥，得到BRA/HP-β-环糊精复合物10.2mg，产率为80％。
本发明的另一目的在于提供一种所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法制备的水溶性药物巴西木素复合物，所述水溶性药物巴西木素复合物按照摩尔比包括：2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1。
本发明提供的水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法，采用混合溶剂搅拌法(一步法)制备，是在溶液中将2-羟丙基-β环糊精和巴西木素直接混合制备，环糊精与巴西木素形成的复合比为1∶1。本发明的制备方法简单、绿色环保、操作简便，反应条件温和，易于推广使用。本发明所使用的环糊精价格低廉，无毒易降解，具有广泛的应用前景，且目前没有查到关于巴西木素复合物的文献报道。本发明水溶性药物巴西木素复合物对巴西木素起到增溶和提高生物稳定性作用，进而延长药效，克服了巴西木素在实际应用上的缺陷，为巴西木素的临床试用提供了新的依据。巴西木素复合物具有良好的热稳定性，高温下不易分解，且复合物的形成，有效提高了巴西木素自身的热稳定性。本发明2-羟丙基-β-环糊精做为一种低毒性、易溶于水的药物载体，对巴西木素进行配位复合后，巴西木素的溶解度提高了，且提高了26倍，表明2-羟丙基-β-环糊精对巴西木素有良好的增溶作用，这一研究有助于巴西木素进一步的开发和临床应用。
附图说明
图1是本发明实施例提供的水溶性药物巴西木素复合物的制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图3是本发明实施例提供的巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物的结构模拟图。
图4是本发明实施例提供的巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物的X-射线衍射分析(XRD)。
图5是本发明实施例提供的巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物的差示扫描量热分析(DSC)。
图6是本发明实施例提供的巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物的热重分析(TG)。
图7是本发明实施例提供的巴西木素及其BRA/HP-β-CD复合物吸光度随时间的变化关系示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
本发明实施例的水溶性药物巴西木素复合物按照摩尔比包括：2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1。
如图1所示，本发明实施例的水溶性药物巴西木素复合物的制备方法包括以下步骤：
S101：室温条件下，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌1h，待样品溶解完全，随后加入2-羟丙基-β-环糊精，按照摩尔比2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1，避光下保存，且持续搅拌10天；
S102：在60℃的条件下蒸发除去乙醇后，过滤除去未反应的巴西木素，将滤液蒸干，即得白色固体粉末，真空干燥，得到巴西木素/HP-β-环糊精的复合物。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步的描述。
用分析天平准确称取8.7mg巴西木素，加至25mL的圆底烧瓶中，然后与2mL乙醇混合，在室温条件下，搅拌1h，待样品全部溶解完全，加入10mL的水至烧瓶里的溶液呈现浑浊即可，随后加入16.8mg HP-β-环糊精，避光下保存，且不间歇连续搅拌10天，然后滤除没有参与反应的剩余反应物，在60℃条件下旋转蒸干真空干燥，得到BRA/HP-β-环糊精复合物10.2mg，产率为80％。
下面结合实验对本发明的应用效果作详细的描述。
该配位复合物通过以下表征：
1、核磁共振氢谱(Avance DRX 500MHz)
图2为巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物前后的核磁共振氢谱(1HNMR)对比图。
如图2所示，图a为HP-β-环糊精的核磁共振氢谱，图b为巴西木素(BRA)与HP-β-环糊精形成复合物后的核磁共振氢谱。图b清晰显示出巴西木素的质子信号，这一显著变化表明：HP-β-环糊精与巴西木素(BRA)药物分子形成复合物。其次，环糊精H-1质子信号变化了0.05ppm，H-2质子信号前后差异0.05ppm，H-3质子信号前后相差0.11ppm，H-4，H-5分别变化了0.02ppm和0.03ppm。总的来说，H-3质子的变化值比其它变化值大，H-5质子变化值较小，而H-3位于环糊精空腔的大口端，即巴西木素进入羟丙基-β-环糊精空腔的方向是空腔的大口端(如图3所示)。
2、XRD(D/max-3B衍射仪)
图4为巴西木素与羟丙基-β-环糊精形成复合物前后的X-射线衍射分析(XRD)对比图。
如图4所示，巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精包合前后其晶形发生了明显变化。巴西木素形成复合物后，既不体现巴西木素的特征衍射峰，也不体现2-羟丙基-β-环糊精的特征吸收峰，衍射峰的强度明显减弱，接近无定形；结果表明：巴西木素与和2-羟丙基-β-环糊精形成了复合物，且形成复合物后，自身的晶体结构都发生了一定程度的改变。
3、DSC(2960SDT V3.0F)
图5为巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物前后的差示扫描量热图(DSC)对比图。
图5中列出了BRA，HP-β-CD以及二者复合物的差示扫描量热图(DSC图)从BRA的差热图(a)上可以清楚地看到，巴西木素在108.5℃有一个吸热峰，HP-β-CD在98℃和360℃出现有两个吸热峰，在复合物形成后，巴西木素关于108.5℃处的吸热峰消失，与之对应的是，复合物分别在286℃处出现了两个新的吸热峰，这些结果的出现表明：自由形态的巴西木素已经消失，新的复合物已经形成。BRA/HP-β-CD的复合物分别在286℃处开始分解，热力学性质发生了变化，巴西木素形成复合物后，其热稳定性更好。
4、TG(STA 449F3)
图6巴西木素与2-羟丙基-β-环糊精形成复合物前后的热重分析(TG)对比图。
如图6所示，巴西木素在108.5℃有一个吸热峰，HP-β-CD在98℃和360℃有两个吸热峰，然而在复合物形成后，巴西木素108.5℃处的吸热峰消失，复合物分别在267℃处和286℃处出现了两个新的吸热峰，这些结果表明：自由形态的巴西木素已经消失，新的复合物已经形成。BRA/HP-β-CD的复合物分别在267℃和286℃处开始分解，热力学性质发生了变化，说明巴西木素形成复合物后热稳定性提高了。
5、稳定性
在模拟生物体环境的条件下，测定了巴西木素及其复合物在pH＝1.5(模拟胃酸)和pH＝7.6(模拟肠液)缓冲溶液(溶液中含有少量乙醇，V水∶V乙醇＝4∶1)下的紫外吸光度的变化情况。实验过程中设定测量温度为37℃，在波长为287nm处跟踪测定每间隔12±2h记录的吸光度。从吸光度值的变化来确定巴西木素在生物体内的稳定性。
如图7所示，巴西木素及其BRA/HP-β-CD复合物吸光度随时间的变化关系图。如图，当pH＝7.6时，在40h内巴西木素及复合物的吸光度值的变化相差不是特别大都比较缓慢，但在40到108h内范围内复合物的吸光度值的变化变得缓慢，而巴西木素的吸光度变化则较大。但在48h和72h时，自由态的巴西木素的吸光度分别减少了73％和97％.相反，BRA/HP-β-CD包合物的吸光度则才减少了58％和76％。与此同时，在pH＝1.5时，在48h内，巴西木素和BRA/HP-β-CD包合物减少幅度相差不大，但48h过后，巴西木素复合物吸光度的减小趋势明显大于巴西木素。实验结果显示：无论在肠液或是在胃酸条件下，巴西木素与羟丙基-β-环糊精形成复合物后，其生物体环境稳定性得到提高。
6、溶解度
将过量的BRA/HP-β-CD复合物均溶解于2ml(pH＝6.0)的水中，室温下避光搅拌24h，最后过滤除没有溶解完全的复合物，用乙醇稀释滤液，在287nm处测定滤液的吸光度，用巴西木素的标准曲线定量，通过计算得到包合物里巴西木素的含量分别为1.8mg/mL。与空白的巴西木素的溶解度进行比较，发现巴西木素与羟丙基-β-环糊精形成复合物后，溶解度得到明显的增加。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种水溶性药物巴西木素复合物，其特征在于它是2-羟丙基-β环糊精与巴西木素的复合物。
2.如权利要求1所述的水溶性药物巴西木素复合物，其特征在于所述的复合物中2-羟丙基-β环糊精与巴西木素复合比为1∶1。
3.如权利要求1所述的水溶性药物巴西木素复合物的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
室温条件下，将巴西木素溶于2mL乙醇中，搅拌，待样品溶解完全，加入10mL的水，随后加入2-羟丙基-β环糊精，避光下保存，且持续搅拌；所述的乙醇和水的体积比为1∶5，2-羟丙基-β环糊精与巴西木素反应物的摩尔比1∶1。
在60℃的条件下蒸发除去乙醇后，过滤除去未反应的巴西木素，将滤液蒸干，得到白色固体粉末，真空干燥，即得巴西木素/2-羟丙基-β环糊精复合物。
4.如权利要求3所述的水溶性药物巴西木素复合物的制备方法，其特征在于，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌1h。
5.如权利要求3所述的水溶性药物巴西木素复合物的制备方法，其特征在于，随后加入2-羟丙基-β环糊精，避光下保存，且持续搅拌10天。
6.如权利要求3所述的水溶性药物巴西木素复合物的制备方法，其特征在于，所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法包括以下步骤：
用分析天平称取8.7mg巴西木素，加至25mL的圆底烧瓶中，然后与2mL乙醇混合，在室温条件下，搅拌1h，待样品全部溶解完全，加入10mL的水至烧瓶里的溶液呈现浑浊即可；
随后加入16.8mg HP-β-环糊精，避光下保存，且不间歇连续搅拌10天；
然后滤除没有参与反应的剩余反应物，在60℃条件下旋转蒸干真空干燥，得到BRA/HP-β-环糊精复合物10.2mg。
7.一种如权利要求3所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法制备的水溶性药物巴西木素复合物，其特征在于，所述水溶性药物巴西木素复合物按照摩尔比包括：2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1。
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