CN108245683A - 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有P‑糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法,该前药包括抗肿瘤药物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯通过连接臂共价连接构成的部分;所述连接臂包含敏感键,该敏感键为在氧化或者还原环境时发生断裂的化学键。解离出游离的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯和活性抗肿瘤药物,聚乙二醇维生素E琥珀酸酯与P‑糖蛋白结合,抑制P‑糖蛋白外排泵的表达,并且抑制P‑糖蛋白活性,降低抗肿瘤药物的外排,提高药物的胞内浓度,从而抑制肿瘤细胞的多药耐药特性,大幅度提高活性抗肿瘤药物的细胞内浓度,取得显著的抗肿瘤效果。释放的活性药物可与细胞内特定的靶点结合,抑制肿瘤细胞生长。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域,具体涉及一种具有P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的抗肿瘤前药。
背景技术
癌症是现代社会的主要致死疾病之一。据国家卫生部2016年统计,我国癌症发病率接近世界水平,但死亡率高于世界水平,死亡人数占全球癌症患者的四分之一。目前,化疗是治疗癌症的主要手段之一。但是,在长期化疗过程中,癌症患者往往会对化疗药物产生耐药性,且还会对其他不同化学结构、不同作用机制的化疗药物产生交叉耐药性。这种化疗药物的多药耐药性(multidrug resistance,MDR)极大地降低了疗效,继而导致化疗失效。
此外,大多数抗肿瘤药物由于其水溶性低,故而在制剂制备过程中不得不加入增溶剂以提高其水溶性。但是,目前临床使用的大多数抗肿瘤药物的副作用都与其所有的增溶剂有关。研究表明,通过亲水性高分子材料改性构建的两亲性高分子前药可以很大程度上增加药物的溶解度。该两亲性高分子前药可自组装形成纳米胶束,可通过肿瘤特异性的高通透和滞留效应(EPR效应)被动靶向到肿瘤部位,从而降低其毒副作用。但临床研究显示,这类两亲性高分子前药并未表现出增强的抗肿瘤效果。究其原因,可能是因为药物与高分子之间的化学键难以断裂,导致活性药物释放缓慢有关。而对耐药性肿瘤治疗,这类两亲性高分子前药也未显示较好的治疗效果。
发明内容
本发明解决了现有技术中的抗肿瘤药物与聚合物之间的化学键难以断裂而导致活性药物释放缓慢,以及抗肿瘤药物由于耐药性使化疗药物疗效降低的技术问题。
按照本发明的第一方面,提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药,该前药包括抗肿瘤药物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯通过连接臂共价连接构成的部分;所述抗肿瘤药物为P-糖蛋白外排底物;所述连接臂包含敏感键,该敏感键为在氧化或者还原环境时发生断裂的化学键。
优选地,所述连接臂为含有硫原子或硒原子的分子,或含有4-羟甲基苯硼酸结构的分子;
优选地,所述连接臂为2,2’-硫代二乙酸、亚乙基二硫代二乙酸、2,2’-硒代二乙酸、亚乙基二硒代二乙酸。
优选地,所述敏感键为含有硫原子或硒原子的共价键,或苯硼酸酯键;
优选地,所述敏感键为单硫醚键、双硫醚键、单硒醚键或双硒醚键。
优选地,所述抗肿瘤药物为紫杉醇、长春碱、多柔比星、表柔比星、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、高三尖杉酯碱或喜树碱。
优选地,所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中聚乙二醇的分子量为1000-5000;
优选地,所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000。
按照本发明的另一方面,提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法,包括以下步骤:
(1)将含有单硫醚键或单硒醚键的化合物在乙酰氯中回流,得到产物A;
(2)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、催化剂4-二甲氨基吡啶以及步骤(1)得到产物A溶解于有机溶剂或水中,25℃-37℃下搅拌反应12h-24h;
(3)将步骤(2)中所得的产物和抗肿瘤药物溶解在无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺、无水丙酮或无水二甲亚枫中,加入催化剂二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,25℃-37℃下搅拌反应12h-24h,即得到所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药。
按照本发明的另一方面,提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法,包括以下步骤:
(1)将含有双硫醚键或双硒醚键的化合物在乙酰氯中回流后,进行减压旋蒸,将得到的白色固体粉末进行真空干燥,得到产物B;
(2)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、催化剂4-二甲氨基吡啶以及步骤(1)得到的产物B溶解于有机溶剂中后,40℃-60℃反应8h-16h,除去有机溶剂后进行复溶,复溶后进行透析,透析结束后进行冷冻干燥;
(3)将步骤(2)所得产物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和抗肿瘤药物溶解在有机溶剂中,25℃-37℃下反应24h-72h,除去有机溶剂后进行复溶,复溶后进行透析,透析结束后进行冷冻干燥,即得到所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药。
按照本发明的另一方面,提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶解于无水有机溶剂后,加入4-二甲氨基吡啶或无水三乙胺,得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶液;将4-硝基苯基氯甲酸酯溶解于无水有机溶剂后,冰浴下逐滴加入到所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶液中,25℃-37℃下反应12h-16h后减压旋蒸除去有机溶剂,洗涤后离心,进行真空干燥;
(2)将步骤(1)所得产物溶解于有机溶剂后,减压旋蒸使其形成膜;加入3-氨基-1,2-丙二醇的盐酸溶液进行水化后,加入Na2CO3-NaHCO3的缓冲溶液;25℃-37℃下反应16h-24h后,将反应液以去离子水为外相透析后,进行冷冻干燥;
(3)将步骤(2)所得产物和4-羟甲基苯硼酸溶解于有机溶剂后,惰性气体保护下反应16h-24h,除去有机溶剂后进行复溶,复溶后进行透析,透析结束后进行冷冻干燥;
(4)将步骤(3)所得产物和N,N'-羰基二咪唑溶解于无水有机溶剂后,25℃-37℃下反应2h-6h后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯咪唑活性中间体;将抗肿瘤药物溶解于有机溶剂后,逐滴滴加到所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯咪唑活性中间体中,反应12h-24h,除去有机溶剂后进行透析,透析后进行冷冻干燥,即得到所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药。
按照本发明的另一方面,提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药纳米胶束的制备方法,将权利要求1所述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药溶于能与水混溶的有机溶剂中,充分混匀后,注入到等渗溶液中,所述前药完成自组装,减压旋蒸除去有机溶剂,即得到具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药纳米胶束。
按照本发明的另一方面,提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药纳米胶束,该纳米胶束由权利要求9所述的制备方法制备得到。
本发明相对于现有技术,具有以下有益效果:
(1)本发明通过包含在氧化或还原环境下发生断裂的敏感键的连接臂将抗肿瘤药物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯连接起来,构成兼具肿瘤细胞内氧化还原性环境响应特性和P-糖蛋白抑制功能的敏感前药。通过在疏水性药物上增加亲水聚合物,有利于增加药物溶解性,同时,适当的连接亲水聚合物,能形成纳米胶束。该前药在胞内氧化或还原条件下,敏感键断裂,解离出游离的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯和活性抗肿瘤药物。
一方面,聚乙二醇维生素E琥珀酸酯与P-糖蛋白结合,抑制P-gp外排泵的表达,并且抑制P-糖蛋白活性,降低抗肿瘤药物的外排,提高药物的胞内浓度,从而抑制肿瘤细胞的多药耐药特性,大幅度提高活性抗肿瘤药物的细胞内浓度,取得显著的抗肿瘤效果。
第二方面,聚乙二醇维生素E琥珀酸酯能降低细胞内ATP的含量,而由于药物外排是需要能量的,降低细胞内ATP(能量)的表达之后,使药物的外排减少。
第三方面,释放的活性药物可与细胞内特定的靶点结合,抑制肿瘤细胞生长。
(2)本发明的前药可自组装形成高分子胶束,进而极大地改善疏水药物的溶解度和稳定性,实现药物在体内的长循环,通过肿瘤特异性的高通透和滞留效应(EPR效应)被动靶向富集到肿瘤部位,继而通过内吞作用进入肿瘤细胞,从而降低其毒副作用。
附图说明
图1为实施例1中TPGS-S-COOH的核磁共振氢谱谱图。
图2为实施例1的TPGS-S-PTX前药的核磁共振氢谱谱图。
图3为实施例2的TPGS-SCCS-COOH的核磁共振氢谱谱图。
图4为实施例2的TPGS-SCCS-PTX前药的核磁共振氢谱谱图。
图5为实施例3的TPGS-pNC的核磁共振氢谱谱图。
图6为实施例3的TPGS-APD的核磁共振氢谱谱图。
图7为实施例3的TPGS-APD-PBA的核磁共振氢谱谱图。
图8为实施例3的TPGS-ROS-PTX的核磁共振氢谱谱图。
图9为TPGS-S-PTX在三种不同介质中形成的纳米胶束外观图。
图10为三种紫杉醇前药纳米胶束在pH 7.4PBS中形成纳米胶束外观及TEM图。
图11为三种紫杉醇前药纳米胶束在含10%FBS的1M PBS中48h内的粒径变化图。
图12为三种紫杉醇前药纳米胶束在4℃条件下90d内粒径变化图。
图13为三种紫杉醇前药纳米胶束不同浓度下溶血结果图。
图14为紫杉醇高效液相检测标准曲线图。
图15为三种紫杉醇前药胶束不同条件下释放曲线图;其中图(a)为前药胶束在10mM GSH条件下释放曲线图;图(b)为前药胶束在1mM H2O2条件下释放曲线图。
图16为三种紫杉醇前药纳米胶束对MCF-7和MCF-7/ADR的细胞生长抑制曲线图;其中图(a)为MCF-7细胞48h存活率曲线图;图(b)为MCF-7细胞72h存活率曲线图;图(c)为MCF-7/ADR细胞48h存活率曲线图;图(d)为MCF-7/ADR细胞72h存活率曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的紫杉醇前药,其通过如下步骤合成:
(1)2,2’-硫代二乙酸酐的合成:称取3.0g 2,2’-硫代二乙酸置于50mL圆底烧瓶中,加入15mL乙酸酐。65℃下回流反应4小时后,减压蒸馏除去乙酸酐,乙酸等;加入适量乙醚,反复旋蒸2-3次,得到白色固体粉末,40℃度真空干燥过夜,即得2,2’-硫代二乙酸酐,产率为98.7%。
(2)TPGS-S-COOH的合成:称取1.5g TPGS置于25mL圆底烧瓶中,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解后,继续加入0.122g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和0.225g 2,2’-硫代二乙酸酐,60℃反应12-16h。反应结束后,将反应液置于截留分子量为1000MWCO的透析袋中,以去离子水为外相透析48h,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为88.9%。
(3)TPGS-S-PTX的合成,称取1.65g TPGS-S-COOH、0.61g二环己基碳二亚胺、0.122g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和0.85g紫杉醇(PTX)置于50mL圆底烧瓶,60℃度下真空干燥4h后,加入25mL无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺、无水丙酮或无水二甲亚枫溶解,这五种溶剂的毒性比较低、且不会跟催化剂发生反应。室温下反应24h后,加入少量冰醋酸,4℃下放置过夜。过滤,减压旋蒸除去二氯甲烷,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺复溶后,以去离子水为外相透析48h除去杂质,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为89.6%。TPGS-S-PTX结构式如下:
本实施例中的连接臂为2,2’-硫代二乙酸,敏感键为单硫醚键,此种类型的前药的结构通式如下所示:
其中,R1代表的是所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的部分;L代表硫原子(S)或者硒原子(Se);R2代表的是抗肿瘤药物的部分。
此实施例中用于共价连接所述抗肿瘤药物和所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的二个反应官能团为羧基;所述敏感键和所述官能团之间以亚甲基进行连接。
该实施例中的反应式如下所示:
图1和图2分别是TPGS-S-COOH和TPGS-S-PTX氢核磁共振谱图,确证上述结构的紫杉醇前药的成功合成。
实施例2
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的紫杉醇前药,其通过如下步骤合成:
(1)(亚乙基二硫代)二乙酸酐的合成:称取2.0g(亚乙基二硫代)二乙酸置于50mL圆底烧瓶中,加入20mL无水乙酰氯。65℃下回流反应4小时后,减压蒸馏除去乙酰氯、乙酸等;加入适量乙醚,反复旋蒸2-3次,得到白色固体粉末,40℃度真空干燥过夜,即为(亚乙基二硫代)二乙酸酐,产率为95.6%。
(2)TPGS-SCCS-COOH的合成:称取1.7g TPGS、0.122g 4-二甲氨基吡啶和0.31g(亚乙基二硫代)二乙酸酐置于50mL圆底烧瓶中,加入20mL吡啶溶解后,60℃反应16h。反应结束后,减压旋蒸除去吡啶,加入乙酸乙酯,继续反复旋蒸2-3次。N,N-二甲基甲酰胺复溶后,置于截留分子量为1000MWCO的透析袋中,以去离子水为外相透析48h,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为84.3%。
(3)TPGS-SCCS-PTX的合成,称取1.70g TPGS-S-COOH、0.38g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、0.23g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.85g紫杉醇置于50mL圆底烧瓶,加入20mL二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或二甲亚枫后,室温下反应24h,这五种溶剂的毒性比较低、且不会跟催化剂发生反应。反应结束后,减压旋蒸除去二氯甲烷,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺复溶后,以去离子水为外相透析48h除去杂质,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为76.9%。TPGS-SCCS-PTX结构式如下:
本实施例中的连接臂为亚乙基二硫代二乙酸,敏感键为双硫醚键,此种类型的前药的结构通式如下所示:
其中,R1代表的是所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的部分;L代表硫原子(S)或者硒原子(Se);R2代表的是抗肿瘤药物的部分。
此实施例中用于共价连接所述抗肿瘤药物和所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的二个反应官能团为羧基;所述敏感键和所述官能团之间以亚甲基进行连接。
该实施例中的反应式如下所示:
图3-图4分别是TPGS-SCCS-COOH以及TPGS-SCCS-PTX的氢核磁共振谱图,确证上述结构的紫杉醇前药的成功合成。
实施例3
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的紫杉醇前药,其通过如下步骤合成:
(1)TPGS-pNC的合成:称取3.0g TPGS置于50mL圆底烧瓶中,60℃真空干燥4h后,10mL无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺、无水丙酮或无水二甲亚枫溶解后,加入0.45mL无水三乙胺(TEA)。称取0.61g 4-硝基苯基氯甲酸酯(pNC),10mL无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺、无水丙酮或无水二甲亚枫溶解后,冰浴下逐滴加入TPGS二氯甲烷溶液中。滴加完毕后,室温下继续反应12h。反应结束后,减压旋蒸除去二氯甲烷,加入乙醚沉淀并用乙醚反复洗涤2-3次,3000rpm离心10min后,真空干燥过夜,即得,产率为76.4%。
(2)TPGS-APD的合成:称取1.72g TPGS-pNC置于50mL圆底烧瓶中,10mL二氯甲烷溶解后,减压旋蒸使其形成薄膜。加入3-氨基-1,2-丙二醇的盐酸溶液(APD,0.18g,5mL0.01mol/L HCl)水化20min,继续加入20mL pH9.0,浓度为0.2mmoL的Na2CO3-NaHCO3的缓冲溶液。室温下反应16h后,将反应液置于透析袋中,以去离子水为外相透析48h,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为89.6%。
(3)TPGS-APD-PBA的合成:称取0.23g 4-羟甲基苯硼酸(PBA),1.6g TPGS-APD置于50mL圆底烧瓶中,加入10mL四氢呋喃溶解后,氮气保护下反应24h。反应结束后,减压旋蒸除去四氢呋喃,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺复溶后,以脱氧去离子水为外相透析48h,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为79.6%。
(4)TPGS-ROS-PTX的合成:称取1.75g TPGS-APD-PBA,0.17g N,N'-羰基二咪唑(CDI)置于50mL圆底烧瓶中,20mL无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水N,N-二甲基甲酰胺、无水丙酮或无水二甲亚枫溶解后,室温下反应2h。称取1.0g紫杉醇,10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解后,逐滴滴加到上述反应液中,继续反应24h后,减压旋蒸除去二氯甲烷。采用逐滴滴加的原因是活性中间体局部浓度过高会有副反应。以脱氧去离子水为外相透析48h,每12h换水一次。透析结束后,冷冻干燥,即得,产率为81.7%。TPGS-ROS-PTX结构式如下:
本实施例中的连接臂为4-羟甲基苯硼酸,敏感键苯硼酸酯键,此种类型的前药的结构通式如下所示:
其中,R1代表的是所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的部分;L代表硫原子(S)或者硒原子(Se);R2代表的是抗肿瘤药物的部分。
此实施例中用于共价连接所述抗肿瘤药物和所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的二个反应官能团为硼酸基团和羟基;所述敏感键和所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯通过硼酸基团连接,所述敏感键和所述抗肿瘤药物通过亚甲基进行连接。
该实施例中的反应式如下所示:
图5-图8分别为TPGS-pNC、TPGS-APD、TPGS-APD-PBA和TPGS-ROS-PTX的氢核磁共振谱图,确证上述结构的紫杉醇前药的成功合成。
该反应过程中,为了得到具有氧化还原响应特性的TPGS-ROS-PTX前药。首先,合成了TPGS-pNC活性中间体,该活性中间体可以与3-氨基-1,2-丙二醇反应,从而得到末端具有两个羟基的TPGS衍生物TPGS-APD,该衍生物可以进一步与具有4-羟甲基苯硼酸核心结构的化学分子反应,进一步与紫杉醇反应后,从而得到具有氧化还原响应特性的前药TPGS-ROS-PTX。
实施例4
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的多柔比星前药,其通过如下步骤合成:
(1)按照与实施例1前两步相同的方法获得TPGS-S-COOH。
(2)TPGS-S-DOX的合成:称取1.65g TPGS-S-COOH、0.61g二环己基碳二亚胺、0.345g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)置于25mL圆底烧瓶中,40℃真空干燥4h后,加入10mL无水二氯甲烷溶解后,氮气保护下反应4h,过滤,得到TPGS-S-COOH的活性酯。称取0.6g多柔比星置于50mL圆底烧瓶中,加入5mL二甲亚砜溶解后,再加入0.12ml三乙胺。将上述活性酯溶液滴加到多柔比星溶液中,室温下避光反应16h。反应结束后,减压旋蒸除去溶剂,乙酸乙酯复溶,加入少量冰醋酸,放置于4℃下反复沉淀过滤,直到无沉淀为止。继续旋干乙酸乙酯,二甲亚砜复溶后,溶液置于截留分子量为2000MWCO的透析袋中,以DMSO为外相透析24h后,再以去离子水为外相透析24。透析结束后,冷冻干燥即得,产率为87.1%。TPGS-S-DOX结构式如下:
实施例5
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的多柔比星前药,其按照与实施例2相同的方法获得TPGS-SCCS-COOH,与实施例4相同的方法获得TPGS-SCCS-DOX,其结构式如下:
实施例6
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的喜树碱前药,其按照与实施例1相同的方法获得TPGS-S-CPT,其结构式如下:
实施例7
本实施例提供一种兼具P-糖蛋白抑制功能和氧化还原响应特性的喜树碱前药,其按照与实例2相同的方法获得TPGS-SCCS-CPT,其结构式如下:
实施例8:三种不同前药的临界胶束浓度和纳米胶束的特性
采用芘探针法测定三种两亲性前药的临界胶束浓度。将10uL浓度为6×10-5M的芘丙酮溶液加入到棕色西林瓶中,用氮气吹干丙酮。继而加入990uL浓度分别为0.5、1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000和2000ug/mL的前药水混悬液。60℃超声水化30min后,置于37℃摇床中避光震荡3h。荧光分光光度计检测其荧光强度,并记录激发波长为339nm和333nm下的吸收值,以339nm和333nm处吸光度的比值为纵坐标和前药溶液浓度的对数为横坐标绘制曲线,并计算临界胶束浓度。
经计算,实施例1得到的TPGS-S-PTX、实施例2得到的TPGS-SCCS-PTX和实施例3得到的TPGS-ROS-PTX的临界胶束浓度分别为3.63ug/mL、1.58ug/mL和11.75ug/mL。该结果远低于一般的两亲性表面活性剂的临界胶束浓度,显示出具有良好胶束形成能力和体内稳定性。
(1)前药纳米胶束的制备
称取8mg三种前药分别溶于1mL乙醇中,500rpm搅拌下,快速注入到3mL 7.4PBS中,继续搅拌2h后,3500rpm下,减压旋蒸除去乙醇,即得。同时,为考察前药胶束的实用性及制剂转化能力,将7.4PBS替换为0.9%NaCl和5%葡萄糖溶液,采用同样的方法制备。结果显示,三种两亲性前药,不仅可在pH7.4PBS中形成纳米胶束,在0.9%NaCl和5%葡萄糖溶液也能形成稳定的纳米胶束,且具有相似的粒径和电位。如图9所示,TPGS-S-PTX在三种不同介质中,形成的纳米胶束具有相似的外观,乳光明显。TPGS-S-PTX在三种不同介质中的粒径分别为135.6±15.6nm、137.6±11.5nm和131.6±12.6nm,电位分别为-16.36±0.67、-13.36±0.76和-16.36±0.33。
(2)外观、粒径和Zeta电位
参见图10,TPGS-S-PTX、TPGS-SCCS-PTX和TPGS-ROS-PTX在pH7.4PBS缓冲液中形成的纳米胶束具有相似的外观,乳光明显。透射电镜(TEM)结果显示其形态为近球形,且大小均匀,分散较好。其所形成的纳米胶束的粒径分别为135.6±15.6nm、157.4±15.7nm及163.5±13.4nm,点位分别为-16.36±0.67、-18.38±1.72及-15.10±3.81。
(3)前药纳米胶束的稳定性
为考察前药纳米胶束的胶体稳定性,将前药纳米胶束以含10%FBS的1M PBS缓冲液稀释成浓度1mg/mL。37℃下孵育48h,分别于0、2、4、6、8、12、24、48h检测三种前药纳米胶束的粒径。参见图11,三种紫杉醇前药纳米胶束48h内,粒径无显著性增大或降低,显示出良好的胶体稳定性。
为考察前药纳米胶束的长期稳定性,将前药纳米胶束以含10%FBS的1M PBS缓冲液稀释成浓度1mg/mL。4℃下放置90d,于不同的时间点分别检测三种前药纳米胶束的粒径。参见图12,三种紫杉醇前药纳米胶束在4℃下放置90d,粒径无显著性增大或降低,显示出良好的胶体稳定性。
为考察前药胶束的灭菌稳定性,以1M PBS配制浓度为1mg/mL的前药纳米胶束溶液,121℃灭菌30min后,冷却至室温检测纳米胶束的粒径。结果显示,三种前药纳米胶束121℃灭菌30min后,粒径无显著性增大或降低,显示其具有良好的高温高压稳定性,具有一定的临床转化潜力。
为考察前药胶束的冻干稳定性,将浓度为1mg/mL的前药纳米胶束溶液,冷冻干燥后,分别用0.9%NaCl和5%葡萄糖溶液复溶,检测复溶后粒径和电位。冻干后,三种前药纳米胶束在0.9%NaCl和5%葡萄糖溶液中都能很好的复溶,且粒径和电位无明显变化。显示出其具有良好的冻干稳定性、再复溶能力和一定的临床转换潜力,且无需冻干保护剂。
(4)前药纳米胶束溶血特性
首先制备2%红细胞混悬液(RBC)。将1.5mL 2%RBC加入到等体积的不同浓度的前药纳米胶束溶液中。37℃孵育3h后,3000rpm离心10min,取200uL上清,用酶标仪在540nm处检测其吸光度。去离子水和生理盐水分别作为阳性对照(100%溶血)和阴性对照(0%溶血)。参见图13,三种前药纳米胶束都具有较低的溶血特性,在浓度高达2mg/mL时,其溶血依然保持在4%左右,小于规定的5%临界值。
实施例9:前药纳米胶束的体外释放
(1)标准曲线的制备
称取20mg的紫杉醇溶于1mL甲醇中,再依次稀释成以下浓度:40、20、10、5、2、1、0.5、0.2ug/mL,利用高效液相色谱在波长为227nm处测定溶液的吸光度,绘成标准曲线。参见图14,标准曲线方程为A=0.9959C+0.1777,R2=0.9996,其中A为峰面积,C为药物浓度。结果显示,所测浓度范围内线性范围良好,符合要求。
(2)回收率和精密度实验
高、中、低三个浓度水平的平均回收率分别为95.16±2.10%、92.14±1.21%、94.16±1.76%,均在80%-120%之间,均符合含量测定要求。通过对其精密度进行考察,其日间差和日内差的RSD值也符合测定要求。
(3)前药纳米胶束的体外释放
取1mL三种前药纳米胶束(相当于紫杉醇浓度为200ug/mL),置于截留分子量为1000MWCO的透析袋中。将透析袋置于含有50mL透析介质的烧杯中,透析介质为含30%乙醇的pH7.4PBS。在预先设定好的时间点,取样5mL,再加入等体积的新鲜的释放介质。样品冷冻干燥后,加入200uL甲醇复溶,12000rpm离心后,取上清高效液相检测其中紫杉醇的浓度。
为考察前药纳米胶束在GSH或H2O2条件下的释放情况,分别在上述释放介质中加入适量的GSH或H2O2,并使其终浓度分别为10mM和1mM。参见图15,结果显示,三种前药纳米胶束在10mM GSH或1mM H2O2条件下均能快速的释放活性抗癌药物紫杉醇。
实施例10:前药对非耐药肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞的细胞毒性
细胞培养:乳腺癌敏感细胞MCF-7和耐药细胞MCF-7/ADR用含100ml/L胎牛血清、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素的RPMI1640培养液培养,置于5%CO2细胞培养箱,37℃恒温恒湿培养。
细胞毒性实验:取对数生长期的MCF-7和MCF-7/ADR用PBS洗涤后,0.25%胰蛋白酶消化,离心后再配置成浓度为1×105个/mL的细胞悬浮液。将该悬浮液按100μL/孔加入96孔细胞培养板中过夜培养,使细胞完全贴壁。吸取培养基,加入不同浓度的含药培养基继续培养24h或48h。结束后,移除含药培养基,PBS洗涤三遍后,每空再加入用200μL MTT溶液(0.5mg/mL),继续培养4h。移除MTT溶液,PBS洗涤三遍,最后每孔加入150μL DMSO,37℃恒温振荡10min。用酶标仪于570nm处检测每孔的吸收值,绘制存活率曲线(图16),并计算相应的IC50。结果显示:在非耐药细胞系MCF-7中,化疗药物显示出最好的抗肿瘤效果;在耐药细胞系中,前药中由于聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的作用,抑制P-糖蛋白的外排,细胞内的药物浓度显著高于没有连接聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的化疗药物,三种前药均显示出较没有连接聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的化疗药物更好的细胞毒性。
本领域的技术人员容易理解,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药,其特征在于,该前药包括抗肿瘤药物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯通过连接臂共价连接构成的部分;所述抗肿瘤药物为P-糖蛋白外排底物;所述连接臂包含敏感键,该敏感键为在氧化或者还原环境时发生断裂的化学键。
2.如权利要求1所述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药,其特征在于,所述连接臂为含有硫原子或硒原子的分子,或含有4-羟甲基苯硼酸结构的分子;
优选地,所述连接臂为2,2’-硫代二乙酸、亚乙基二硫代二乙酸、2,2’-硒代二乙酸、亚乙基二硒代二乙酸。
3.如权利要求1所述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药,其特征在于,所述敏感键为含有硫原子或硒原子的共价键,或苯硼酸酯键;
优选地,所述敏感键为单硫醚键、双硫醚键、单硒醚键或双硒醚键。
4.如权利要求1-3所述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药,其特征在于,所述抗肿瘤药物为紫杉醇、长春碱、多柔比星、表柔比星、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、高三尖杉酯碱或喜树碱。
5.如权利要求1所述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药,其特征在于,所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中聚乙二醇的分子量为1000-5000;
优选地,所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000。
6.一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将含有单硫醚键或单硒醚键的化合物在乙酰氯中回流,得到产物A;
(2)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、催化剂4-二甲氨基吡啶以及步骤(1)得到产物A溶解于有机溶剂或水中,25℃-37℃下搅拌反应12h-24h;
(3)将步骤(2)中所得的产物和抗肿瘤药物溶解在无水有机溶剂中,加入催化剂二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,25℃-37℃下搅拌反应12h-24h,即得到所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药。
7.一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将含有双硫醚键或双硒醚键的化合物在乙酰氯中回流后,进行减压旋蒸,将得到的白色固体粉末进行真空干燥,得到产物B;
(2)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、催化剂4-二甲氨基吡啶以及步骤(1)得到的产物B溶解于有机溶剂中后,40℃-60℃反应8h-16h,除去有机溶剂后进行复溶,复溶后进行透析,透析结束后进行冷冻干燥;
(3)将步骤(2)所得产物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和抗肿瘤药物溶解在有机溶剂中,25℃-37℃下反应24h-72h,除去有机溶剂后进行复溶,复溶后进行透析,透析结束后进行冷冻干燥,即得到所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药。
8.一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶解于无水有机溶剂后,加入4-二甲氨基吡啶或无水三乙胺,得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶液;将4-硝基苯基氯甲酸酯溶解于无水有机溶剂后,冰浴下逐滴加入到所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶液中,25℃-37℃下反应12h-16h后减压旋蒸除去有机溶剂,洗涤后离心,进行真空干燥;
(2)将步骤(1)所得产物溶解于有机溶剂后,减压旋蒸使其形成膜;加入3-氨基-1,2-丙二醇的盐酸溶液进行水化后,加入Na2CO3-NaHCO3的缓冲溶液;25℃-37℃下反应16h-24h后,将反应液以去离子水为外相透析后,进行冷冻干燥;
(3)将步骤(2)所得产物和4-羟甲基苯硼酸溶解于有机溶剂后,惰性气体保护下反应16h-24h,除去有机溶剂后进行复溶,复溶后进行透析,透析结束后进行冷冻干燥;
(4)将步骤(3)所得产物和N,N'-羰基二咪唑溶解于无水有机溶剂后,25℃-37℃下反应2h-6h后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯咪唑活性中间体;将抗肿瘤药物溶解于有机溶剂后,逐滴滴加到所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯咪唑活性中间体中,反应12h-24h,除去有机溶剂后进行透析,透析后进行冷冻干燥,即得到所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药。
9.一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药纳米胶束的制备方法,其特征在于,将权利要求1所述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药溶于能与水混溶的有机溶剂中,充分混匀后,注入到等渗溶液中,所述前药完成自组装,减压旋蒸除去有机溶剂,即得到具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药纳米胶束。
10.一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药纳米胶束,其特征在于,该纳米胶束由权利要求9所述的制备方法制备得到。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109350748A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-02-19 | 沈阳药科大学 | 氧化还原双敏感键桥连小分子前药及其自组装纳米粒 |
CN110812327A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-21 | 云南大学 | 一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用 |
CN111067865A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-28 | 浙江工业大学 | 一种tpgs2000-dox纳米胶束及其制备方法 |
CN114848657A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-08-05 | 安庆师范大学 | 具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008490A1 (en) * | 1996-09-01 | 1998-03-05 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
CN102935236A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-02-20 | 武汉平华生物医药科技有限公司 | 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药 |
CN103319388A (zh) * | 2013-06-08 | 2013-09-25 | 西安交通大学 | 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法 |
CN103599548A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 |
CN103861116A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 沈阳药大制剂新技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物的前体药物及其制备和应用 |
CN104327018A (zh) * | 2013-12-01 | 2015-02-04 | 复旦大学 | 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法 |
CN104356183A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-18 | 华中科技大学 | 一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用 |
CN105833284A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-10 | 沈阳药科大学 | 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建 |
-
2018
- 2018-01-26 CN CN201810078390.2A patent/CN108245683B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008490A1 (en) * | 1996-09-01 | 1998-03-05 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
CN102935236A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-02-20 | 武汉平华生物医药科技有限公司 | 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药 |
CN103319388A (zh) * | 2013-06-08 | 2013-09-25 | 西安交通大学 | 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法 |
CN103599548A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 |
CN104327018A (zh) * | 2013-12-01 | 2015-02-04 | 复旦大学 | 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法 |
CN103861116A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 沈阳药大制剂新技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物的前体药物及其制备和应用 |
CN104356183A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-18 | 华中科技大学 | 一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用 |
CN105833284A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-10 | 沈阳药科大学 | 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MU, L等: "A novel controlled release formulation for the anticancer drug paclitaxel (Taxol (R)): PLGA nanoparticles containing vitamin E TPGS", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 * |
吴玉佩: "基于聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)的两亲性衍生物纳米载药系统作为抗肿瘤药物载体的研究", 《万方数据知识服务平台》 * |
蔡兆雄: "双官能度含硒调控剂的"活性"/可控自由基聚合行为及其应用研究", 《万方数据知识服务平台》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109350748A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-02-19 | 沈阳药科大学 | 氧化还原双敏感键桥连小分子前药及其自组装纳米粒 |
CN111067865A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-28 | 浙江工业大学 | 一种tpgs2000-dox纳米胶束及其制备方法 |
CN111067865B (zh) * | 2019-11-05 | 2023-01-17 | 浙江工业大学 | 一种tpgs2000-dox纳米胶束及其制备方法 |
CN110812327A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-21 | 云南大学 | 一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用 |
CN114848657A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-08-05 | 安庆师范大学 | 具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用 |
CN114848657B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-04-25 | 安庆师范大学 | 具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
CN108245683B (zh) | 2020-02-14 |
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