CN103319388A - 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法，该双功能聚乙二醇衍生物的制备方法包括如下步骤，首先由含二硫键的二元酸经酯化、肼解和库尔提斯重排反应生成含二硫键的二异氰酸酯，然后将其与聚乙二醇反应，形成端异氰酸酯基聚乙二醇，最后经水解反应得到双功能聚乙二醇衍生物。本发明的制备方法具有原料易得、反应条件温和、产率和产物纯度高的优点，利于批量生产。同时，该双功能聚乙二醇衍生物既对后续反应有利，又有利于药物的控制释放和药物从内涵体向细胞质中的转移，在纳米药物载体表面修饰、前体药物制备和药物释放速度控制等方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法。
背景技术
聚乙二醇是一种人工合成的、无毒的、生物相容性优异的高分子，在水和大多数有机溶剂中具有良好的溶解性，是美国FDA批准的可体内注射的药用聚合物之一。聚乙二醇是迄今为止已知的蛋白和细胞吸附水平最低的聚合物，这使其在生物技术领域具有重要的科学研究价值和实际应用前景。主要表现为，在药物递送、细胞三维培养和组织再生修复等方面应用潜力巨大，受到国内外相关领域学者的广泛关注，尤其是在药物递送领域，利用pH中性的亲水性聚乙二醇对药物或药物载体进行修饰几乎是必不可少的步骤。这是因为聚乙二醇修饰药物或载体时，可赋予它们许多优良的性能，最主要的是它能在药物或载体表面形成空间立体障碍，通过阻止蛋白质和其他生物活性分子相互作用实现‘隐形’功能，这既能避免体内网状内皮系统摄取和巨噬细胞吞噬，又可提高药物或载体颗粒的水溶性、稳定性和生物相容性，并阻止它们聚并。另一方面，聚乙二醇修饰可提高药物或载体名义分子量，有利于逃避肾小球的滤过作用，降低血药浓度波动和用药频率，延长血液循环时间（即药物循环半衰期），并能在肿瘤组织特殊的微环境中经‘增强的渗透-滞留效应’实现药物在肿瘤处的被动靶向和积累，从而提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用。可见，聚乙二醇在药物递送中具有特殊的科学意义和实际应用价值。
制约聚乙二醇在药物递送领域广泛应用的最大障碍是聚乙二醇的端羟基反应活性较低。通常，聚乙二醇仅能直接用于引发脂肪族内酯类单体如丙交酯、乙交酯、ε-己内酯和三亚甲基碳酸酯等的开环聚合，形成两亲性的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，利用其在水相中自组装形成胶束的特性装载疏水性的细胞毒药物（XL Fang,et al.Biomaterials,2011,32:4293-4300），而无法应用于对载体电荷和装载条件有特殊要求的蛋白质、多肽或基因类药物。为了解决这一障碍，拓展聚乙二醇在药物载体中的应用，需要对聚乙二醇端羟基进行活化处理，将其转变为反应活性更高的基团，以便于更灵活和方便地对药物和载体进行修饰和改性。目前，文献中已公开了多种不同类型端基的聚乙二醇衍生物及制备方法，如端氨基聚乙二醇、端巯基聚乙二醇、端羧基聚乙二醇、端马来酰亚胺聚乙二醇、端醛基聚乙二醇、端环氧基聚乙二醇、端酰肼基聚乙二醇、端叠氮基聚乙二醇、端异氰酸酯基聚乙二醇等，包括两端同官能团聚乙二醇衍生物和两端异官能团聚乙二醇衍生物。这些聚乙二醇衍生物可在较为温和的条件下对药物或载体材料进行修饰和改性，已广泛用于细胞毒药物、基因类、多肽类和蛋白类药物递送体系的建立和修饰。如申请号为201210384370.0的中国专利公开了一种端羧基聚乙二醇通过酯键键接冬凌草甲素的前药及制备方法。申请号为201210469251.5的中国专利公开了一种聚乙二醇-神经生长因子偶联物的制备方法，它是通过利用聚乙二醇的端醛基、端氨基或端羧基与神经生长因子的羧基或氨基通过碳二亚胺法或还原胺化反应形成的。WB Cai等（Biomaterials,2011,32:4151～4160）公开了一种利用端羧基聚乙二醇经碳二亚胺法键接于氨基化超顺磁性纳米载体表面的修饰方法。然而，这些聚乙二醇衍生物端基只含一种功能基团，并且部分制备方法还存在产率和纯度不高的缺点。如JM Harris等（Journal of Polymer Science:Polymer Chemistry Edition,1984,22:341～352）公开了一种利用乙酸酐/二甲基亚砜氧化法制备醛基化聚乙二醇衍生物的方法，聚乙二醇的醛基化度为80%。申请号为200910023552.3的中国专利公开了一种利用高锰酸钾将聚乙二醇端羟基氧化为端羧基的制备方法，但是这种高锰酸钾氧化法易造成聚乙二醇分子量下降，增加了后续反应的不确定性。另外，有些聚乙二醇衍生物如异端基聚乙二醇衍生物制备过程中还涉及功能基团的保护和去保护等繁琐过程。这些都是造成聚乙二醇衍生物价格昂贵的主要原因。
从以上分析可知，利用聚乙二醇修饰药物或药物载体是将药物安全有效递送至肿瘤组织乃至肿瘤细胞内的前提条件，具有极其重要的意义。同时还需要特别关注的是，聚乙二醇修饰的药物或载体经胞吞作用进入肿瘤细胞后初始时处于内涵体中，由于聚乙二醇特殊的理化性质和‘隐形’作用，将妨碍药物或载体及时穿过内涵体质膜转移至细胞质内，容易被溶酶体所降解，成为影响疗效的关键因素之一。因此，开发能在细胞内迅速脱除聚乙二醇的聚乙二醇-药物偶联物或载体就成了提高抗癌药物疗效的新方向。如申请号为201110113954.X的中国专利公开了一种通过腙键连接的聚乙二醇-阿霉素偶联物，由于腙键对酸性敏感，可在呈酸性的内涵体中断裂而释放快速药物，有利于药物向细胞质中的转移。再如通过酸敏感化学键如缩醛连接聚乙二醇和聚乙烯亚胺的基因药物载体，也能在内涵体酸性环境中有效脱除聚乙二醇，可使siRNA的沉默效率提高10～100倍（E Wagner.Accounts of ChemicalResearch,2012,45:1005-1013）。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法，该双功能聚乙二醇衍生物既对后续反应有利，又有利于药物的控制释放和药物从内涵体向细胞质中的转移，其制备方法具有原料易得、反应条件温和、产率和产物纯度高优点，利于批量生产。
为了达到上述目的，本发明的双功能聚乙二醇衍生物的结构通式如下所示：
其中，n为8～91，x=y，且x为1～3。
该双功能聚乙二醇衍生物的制备方法包括如下步骤：
1）含二硫键的二酰肼的合成：
将含二硫键的二元酸、一元醇、甲苯以及催化剂加入反应器中，回流反应6～12小时，然后除去溶剂，再向反应器内的剩余物中加入水合肼水溶液，回流反应2～6小时，然后重结晶，即得到含二硫键的二酰肼；其中，所加入的含二硫键的二元酸与一元醇的摩尔比为（1:10）～（1:30）；含二硫键的二元酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:（20～40），一元醇为甲醇或乙醇；
2）含二硫键的二异氰酸酯的合成：
将含二硫键的二酰肼溶于盐酸中，在冰盐水浴的冷却下，滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后室温反应2～8小时，然后加入与盐酸等体积的苯，搅拌后分出苯相，苯相干燥；将经过干燥的苯相在60～90℃下回流反应1～4小时，然后除去溶剂，即得含二硫键的二异氰酸酯；
3）端异氰酸酯基聚乙二醇的合成：
将400～4000道尔顿的甲氧基聚乙二醇、含二硫键的二异氰酸酯以及无水甲苯加入反应器中，于60～110℃下反应4～12小时，然后除去溶剂，反应器中的剩余物经纯化，即得端异氰酸酯基聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和含二硫键二异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为（1:10）～（1:30）；
4）端异氰酸酯基聚乙二醇的水解：
将端异氰酸酯基聚乙二醇溶于水中，在40～80℃下水解反应2～12小时，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷或氯仿萃取后浓缩至1/3～1/15，然后经冷乙醚沉淀，得到的沉淀物即为双功能聚乙二醇衍生物。
所述的步骤1）中含二硫键的二元酸为2,2'-二硫代二乙酸、3,3'-二硫代二丙酸或4,4'-二硫代二丁酸。
所述的步骤1）中催化剂为质量浓度大于95%的浓硫酸或对甲苯磺酸，且含二硫键的二元酸与催化剂的摩尔比为1:（0.002～0.015）。
所述的步骤1）中的水合肼的质量浓度为50%-85%。
所述的步骤1）中的重结晶溶剂是由体积比为（3:7）～（1:9）的水和乙醇混合而成的。
所述的步骤2）中盐酸的浓度为0.5～3mol/L，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为40min～120min。
所述的步骤2）中的苯相是经过无水硫酸钠干燥的。
所述的步骤3）中的纯化是指：将剩余物用二氯甲烷或氯仿溶解，然后用冷乙醚沉淀。
所述的步骤3）和步骤4）中冷乙醚的温度为-20℃～-10℃。
进一步的，所述的步骤1）中每升甲苯中加入0.3～2mol的含二硫键的二元酸。
进一步的，所述的步骤2）中，所加入的含二硫键的二酰肼与盐酸中HCl的摩尔比为1:（4～10），亚硝酸钠水溶液的质量浓度为20%～50%。
进一步的，所述的步骤3）中每升无水甲苯中加入0.04～0.12mol的甲氧基聚乙二醇；
进一步的，所述的步骤4）中端异氰酸酯基聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为3～12%。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的双功能聚乙二醇衍生物其端基同时含有二硫键和氨基两种功能基团，其中氨基赋予该双功能聚乙二醇衍生物较高的反应活性，利于后续反应；而二硫键赋予该聚乙二醇衍生物修饰的载体或聚合物-药物偶联物具有生物还原敏感性，利于药物的控制释放和药物从内涵体向细胞质中的转移。该双功能聚乙二醇衍生物的制备方法具有原料易得、反应条件温和、产率和产物纯度高等优点，利于批量生产。本发明的聚乙二醇衍生物可广泛用于药物递送体系的修饰和改性。
附图说明
图1是实施例1制备的双功能聚乙二醇衍生物的氢核磁共振图谱。
图2是实施例1步骤3）得到的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的氢核磁共振图谱。
具体实施方式
本发明以首先由含二硫键的二元酸经酯化、肼解和库尔提斯重排反应生成含二硫键的二异氰酸酯，然后将其与聚乙二醇反应，形成端异氰酸酯基聚乙二醇，最后经水解反应得到双功能聚乙二醇衍生物；且含二硫键的二元酸为2,2'-二硫代二乙酸、3,3'-二硫代二丙酸或4,4'-二硫代二丁酸；
当以2,2'-二硫代二乙酸为原料时，所得到的双功能聚乙二醇衍生物的结构式为：
当以3,3'-二硫代二丙酸为原料时，所得到的双功能聚乙二醇衍生物的结构式为：
当以4,4'-二硫代二丁酸为原料时，所得到的双功能聚乙二醇衍生物的结构式为：
下面结合实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1：
1）3,3'-二硫代二丙酰肼的合成：
将3,3'-二硫代二丙酸和乙醇加入盛有甲苯和对甲苯磺酸的反应器中，回流反应10小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为50%的水合肼水溶液，回流反应3小时，然后用体积比为3:7的水和乙醇混合而成的溶剂进行重结晶，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酸与乙醇的摩尔比为1:15，3,3'-二硫代二丙酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:20；3,3'-二硫代二丙酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.005；每升甲苯中加入0.6mol的3,3'-二硫代二丙酸；
2）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的合成：
将3,3'-二硫代二丙酰肼溶于浓度为3mol/L的盐酸中，在冰盐水浴的冷却下滴加质量浓度为30%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为60min；滴加完后在室温下反应4小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在80℃下回流反应2小时，真空去除溶剂，即得到油状的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:10:8；
3）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为1200道尔顿的甲氧基聚乙二醇和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于60℃下反应4小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用二氯甲烷溶解，经-20℃的冷乙醚沉淀，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:20，每升无水甲苯中加入0.08mol的甲氧基聚乙二醇；
4）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在70℃下水解反应8小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷萃取后浓缩至1/3，经-20℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基乙基二硫乙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物，产率94%；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为6%。
图1是本实施例制备的双功能聚乙二醇衍生物的氢核磁共图谱。各质子的化学位移归属如下：δ2.51ppm和δ3.34ppm为（CD3)2SO的溶剂峰，δ7.43m（d,-NH-），δ6.23ppm（h,-NH2），δ4.05ppm（c,-CH2-CH2-O-C(O)-），δ3.51ppm（b,-O-CH2-CH2-O-），δ3.43ppm（e,-NH-CH2-），δ3.36ppm（a,-CH3），δ2.84ppm（g,-CH2-NH2），δ2.75ppm（f,-CH2-S-S-CH2-）。
图2是本实施例步骤3）制成的中间产物2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的氢核磁共振图谱。各质子的化学位移归属如下：δ7.29ppm为CDCl3的溶剂峰，δ4.30ppm（c,-CH2-CH2-O-C(O)-），δ3.67ppm（b,-O-CH2-CH2-O-），δ3.58ppm（f,-CH2-NCO），δ3.49ppm（d,-NH-CH2-），δ3.40ppm（a,-CH3），δ2.89ppm（e,-CH2-S-S-CH2-），这说明它们被成功合成了。
实施例2：
1）2,2'-二硫代二乙酰肼的合成：
将2,2'-二硫代二乙酸和甲醇加入盛有甲苯和对甲苯磺酸的反应器中，回流反应8小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为65%的水合肼水溶液，回流反应5小时，然后用体积比为2:8的水和乙醇混合而成的溶剂重结晶，得到2,2'-二硫代二乙酰肼；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙酸与甲醇的摩尔比为1:15，2,2'-二硫代二乙酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:30，2,2'-二硫代二乙酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.01；每升甲苯中加入1mol的2,2'-二硫代二乙酸；
2）二硫代二甲基异氰酸酯的合成：
将2,2'-二硫代二乙酰肼溶于浓度为3mol/L的盐酸中，在冰盐水浴冷却下滴加质量浓度为30%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为40min；滴加完成后在室温下反应3小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在60℃下回流反应2小时，真空去除溶剂，即得油状的二硫代二甲基异氰酸酯；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:15:10；
3）二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为2000道尔顿的甲氧基聚乙二醇和二硫代二甲基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于80℃下反应2小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用氯仿溶解，经-10℃的冷乙醚沉淀，得到二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和二硫代二甲基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:15，每升无水甲苯中加入0.1mol的甲氧基聚乙二醇；
4）二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在60℃下水解反应6小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用氯仿萃取后浓缩至1/7，经-10℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基甲基二硫甲氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物，产率96%；其中，所加入的二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为12%。
实施例3：
1）4,4'-二硫代二丁酰肼的合成：
将4,4'-二硫代二丁酸和甲醇加入盛有甲苯和质量浓度大于95%的浓硫酸的反应器中，回流反应6小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为85%的水合肼水溶液，再回流反应6小时，然后用体积比为1:9的水和乙醇混合而成的溶剂重结晶，得到4,4'-二硫代二丁酰肼；其中，所加入的4,4'-二硫代二丁酸与甲醇的摩尔比为1:25，4,4'-二硫代二丁酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:25，4,4'-二硫代二丁酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.015；每升甲苯中加入1.5mol的4,4'-二硫代二丁酸；
2）3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯的合成：
将4,4'-二硫代二丁酰肼溶于浓度为2mol/L的盐酸中，在冰盐水浴冷却下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加质量浓度为50%的亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为120min；滴加完成后在室温下反应6小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在90℃下回流反应2小时，真空去除溶剂，即得油状的3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯；其中，所加入的4,4'-二硫代二丁酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:10:10；
3）3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为1000的甲氧基聚乙二醇和3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于80℃反应8小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用二氯甲烷溶解，经-20℃的冷乙醚沉淀，得到3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:30，每升无水甲苯中加入0.12mol的甲氧基聚乙二醇；
4）3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在80℃下水解反应3小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷萃取后浓缩至1/15，经-20℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基丙基二硫丙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物，产率90%;其中，所加入的3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为10%。
实施例4：
1）3,3'-二硫代二丙酰肼的合成：
将3,3'-二硫代二丙酸和乙醇加入盛有甲苯和质量浓度大于95%的浓硫酸的反应器中，回流反应7小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为70%的水合肼水溶液，回流反应5小时，然后用体积比为1:9的水和乙醇混合而成的溶剂重结晶，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酸与乙醇的摩尔比为1:20，3,3'-二硫代二丙酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:25，3,3'-二硫代二丙酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.01；每升甲苯中加入1.5mol的3,3'-二硫代二丙酸；
2）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的合成：
将3,3'-二硫代二丙酰肼溶于浓度为2mol/L的盐酸中，在冰盐水浴冷却下滴加质量浓度为40%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为100min；滴加完成后在室温下反应6小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在80℃下回流反应2小时，真空去除溶剂，即得油状的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:15:10；
3）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为2000道尔顿的甲氧基聚乙二醇和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于80℃反应3小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用氯仿溶解，经-20℃的冷乙醚沉淀，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:15，每升无水甲苯中加入0.1mol的甲氧基聚乙二醇；
4）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在60℃下水解反应12小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液水溶液用氯仿萃取后浓缩值1/8，经-20℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基乙基二硫乙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物，产率93%；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为7%。
实施例5：
1）2,2'-二硫代二乙酰肼的合成：
将2,2'-二硫代二乙酸和甲醇加入盛有甲苯和质量浓度大于95%的浓硫酸的反应器中，回流反应8小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为60%的水合肼水溶液，回流反应4小时，然后用体积比为1:9的水和乙醇混合而成的溶剂重结晶，得到2,2'-二硫代二乙酰肼；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙酸与甲醇的摩尔比为1:30；2,2'-二硫代二乙酸和水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:20，2,2'-二硫代二乙酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.015；每升甲苯中加入0.4mol的2,2'-二硫代二乙酸；
2）二硫代二甲基异氰酸酯的合成：
将2,2'-二硫代二乙酰肼溶于浓度为1mol/L的盐酸中，在冰盐水浴冷却下滴加质量浓度为35%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为80min；滴加完成后在室温下反应6小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在70℃下回流反应4小时，真空去除溶剂，即得油状的二硫代二甲基异氰酸酯；其中，所加入2,2'-二硫代二乙酰肼、亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:5:4；
3）二硫代二甲基异氰酸酯改性乙二醇的合成：
将分子量为1200道尔顿的甲氧基聚乙二醇和二硫代二甲基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于60℃下反应6小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用二氯甲烷溶解，经-20℃的冷乙醚沉淀，得到二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和二硫代二甲基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:20，每升无水甲苯中加入0.09mol的甲氧基聚乙二醇；
4）二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在50℃下水解反应8小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷萃取后浓缩至1/5，经-20℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基甲基二硫甲氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物，产率93%；其中，所加入的二硫代二甲基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为10%。
实施例6：
1）4,4'-二硫代二丁酰肼的合成：
将4,4'-二硫代二丁酸和甲醇加入盛有甲苯和对甲苯磺酸的反应器中，回流反应8小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为50%的水合肼水溶液，回流反应4小时，然后用体积比为1:9的水和乙醇混合而成的溶剂重结晶，得到4,4'-二硫代二丁酰肼；其中，所加入的4,4'-二硫代二丁酸与甲醇的摩尔比为1:30，4,4'-二硫代二丁酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:30，4,4'-二硫代二丁酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.005；每升甲苯中加入0.3mol的4,4'-二硫代二丁酸；
2）3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯的合成：
将4,4'-二硫代二丁酰肼溶于浓度为1.5mol/L的盐酸中，在冰盐水浴冷却下滴加质量浓度为45%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为60min；滴加完成后在室温下反应8小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在60℃下回流反应3小时，真空去除溶剂，即得油状的3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯；其中，所加入的4,4'-二硫代二丁酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:15:8；
3）3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为2000道尔顿的甲氧基聚乙二醇和3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于70℃反应10小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用二氯甲烷溶解，经-10℃的冷乙醚沉淀，得到3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:25，每升无水甲苯中加入0.04mol的甲氧基聚乙二醇；
4）3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇：
将3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在40℃下水解反应12小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷萃取后浓缩至1/3，经-10℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基丙基二硫丙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物，产率91%；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为6%。
实施例7：
1）3,3'-二硫代二丙酰肼的合成：
将3,3'-二硫代二丙酸和乙醇加入盛有甲苯和质量浓度大于95%的浓硫酸的反应器中，回流反应12小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为70%的水合肼水溶液，回流反应2小时，然后用体积比为1:5的水和乙醇混合而成的溶剂重结晶，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酸与乙醇的摩尔比为1:10，3,3'-二硫代二丙酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:20，3,3'-二硫代二丙酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.002；每升甲苯中加入0.4mol的3,3'-二硫代二丙酸；
2）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的合成：
将3,3'-二硫代二丙酰肼溶于浓度为0.5mol/L的盐酸中，在冰盐水浴冷却下滴加质量浓度为35%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间80min；滴加完成后在室温下反应2小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在65℃下回流反应1小时，真空去除溶剂，即得油状的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:12:9；
3）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为400道尔顿的甲氧基聚乙二醇和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于110℃反应7小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用氯仿溶解，经-18℃的冷乙醚沉淀，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:10，每升无水甲苯中加入0.06mol的甲氧基聚乙二醇；
4）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在80℃下水解反应2小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液水溶液用氯仿萃取后浓缩至1/8，经-18℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基乙基二硫乙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为8%。
实施例8：
1）3,3'-二硫代二丙酰肼的合成：
将3,3'-二硫代二丙酸和乙醇加入盛有甲苯和对甲苯磺酸的反应器中，回流反应10小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为50%的水合肼水溶液，回流反应3小时，然后用体积比为3:7的水和乙醇混合而成的溶剂进行重结晶，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酸与乙醇的摩尔比为1:15，3,3'-二硫代二丙酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:40；3,3'-二硫代二丙酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.012；每升甲苯中加入1.8mol的3,3'-二硫代二丙酸；
2）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的合成：
将3,3'-二硫代二丙酰肼溶于浓度为3mol/L的盐酸中，在冰盐水浴的冷却下滴加质量浓度为40%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为60min；滴加完后在室温下反应4小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在80℃下回流反应2小时，真空去除溶剂，即得到油状的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:10:8；
3）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为4000道尔顿的甲氧基聚乙二醇和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于60℃下反应4小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用二氯甲烷溶解，经-20℃的冷乙醚沉淀，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:20，每升无水甲苯中加入0.04mol的甲氧基聚乙二醇；
4）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在70℃下水解反应8小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷萃取后浓缩至1/9，经-20℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基乙基二硫乙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为7%。
实施例9：
1）3,3'-二硫代二丙酰肼的合成：
将3,3'-二硫代二丙酸和乙醇加入盛有甲苯和对甲苯磺酸的反应器中，回流反应10小时，真空去除溶剂，再向反应器内的剩余物中加入质量浓度为50%的水合肼水溶液，回流反应3小时，然后用体积比为3:7的水和乙醇混合而成的溶剂进行重结晶，得到3,3'-二硫代二丙酰肼；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酸与乙醇的摩尔比为1:15，3,3'-二硫代二丙酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:40；3,3'-二硫代二丙酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.012；每升甲苯中加入2mol的3,3'-二硫代二丙酸；
2）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的合成：
将3,3'-二硫代二丙酰肼溶于浓度为3mol/L的盐酸中，在冰盐水浴的冷却下滴加质量浓度为20%的亚硝酸钠水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为60min；滴加完后在室温下反应4小时，然后加入与盐酸等体积的苯，剧烈搅拌后分出苯相，苯相经无水硫酸钠干燥；将经过干燥的苯相在80℃下回流反应2小时，真空去除溶剂，即得到油状的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯；其中，所加入的3,3'-二硫代二丙酰肼、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及盐酸中HCl的摩尔比为1:10:8；
3）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的合成：
将分子量为1000道尔顿的甲氧基聚乙二醇和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯加入盛有无水甲苯的反应器中，于80℃下反应8小时，然后真空去除溶剂，反应器中的剩余物用二氯甲烷溶解，经-20℃的冷乙醚沉淀，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为1:30，每升无水甲苯中加入0.14mol的甲氧基聚乙二醇；
4）2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇的水解：
将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水中，在70℃下水解反应8小时，完成端异氰酸酯基向氨基的转变，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷萃取后浓缩至1/9，经-20℃的冷乙醚沉淀后室温真空干燥，得到2-氨基乙基二硫乙氨酯聚乙二醇，即双功能聚乙二醇衍生物；其中，所加入的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性聚乙二醇溶于水后，形成的溶液的质量百分浓度为7%。
由于肿瘤组织呈现独特的酸性和生物还原性微环境，其中pH可低至4.5，而谷胱甘肽的浓度比血液循环系统的高出约1000倍（ZY Zhong,et al.Journalof Controlled Release,2011,152:2-12）。这是当前刺激响应性药物递送体系设计的主要理论基础。因此，开发具有双功能聚乙二醇衍生物使其既具有高反应活性的端基，利于对药物和载体材料的修饰和改性，又含有刺激响应性基团，能感受肿瘤微环境信号变化实现聚乙二醇从药物分子或载体材料表面快速脱除，将具有特别的科学意义和实际应用价值。
以上内容是结合具体的优选实施例对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定专利保护范围。
Claims (10)
1.一种双功能聚乙二醇衍生物，其特征在于，其结构通式如下所示：
其中，n为8～91，x=y，且x为1～3。
2.一种如权利要求1所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）含二硫键的二酰肼的合成：
将含二硫键的二元酸、一元醇、甲苯以及催化剂加入反应器中，回流反应6～12小时，然后除去溶剂，再向反应器内的剩余物中加入水合肼水溶液，回流反应2～6小时，然后重结晶，即得到含二硫键的二酰肼；其中，所加入的含二硫键的二元酸与一元醇的摩尔比为（1:10）～（1:30）；含二硫键的二元酸与水合肼水溶液中水合肼的摩尔比为1:（20～40），一元醇为甲醇或乙醇；
2）含二硫键的二异氰酸酯的合成：
将含二硫键的二酰肼溶于盐酸中，在冰盐水浴的冷却下，滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后室温反应2～8小时，然后加入与盐酸等体积的苯，搅拌后分出苯相，苯相干燥；将经过干燥的苯相在60～90℃下回流反应1～4小时，然后除去溶剂，即得含二硫键的二异氰酸酯；其中，所加入的含二硫键的二酰肼和亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠为1:（5～15）；
3）端异氰酸酯基聚乙二醇的合成：
将400～4000道尔顿的甲氧基聚乙二醇、含二硫键的二异氰酸酯以及无水甲苯加入反应器中，于60～110℃下反应4～12小时，然后除去溶剂，反应器中的剩余物经纯化，即得端异氰酸酯基聚乙二醇；其中，所加入的甲氧基聚乙二醇中的羟基和含二硫键二异氰酸酯中的异氰酸酯基的摩尔比为（1:10）～（1:30）；
4）端异氰酸酯基聚乙二醇的水解：
将端异氰酸酯基聚乙二醇溶于水中，在40～80℃下水解反应2～12小时，得到水解反应溶液；将水解反应溶液用二氯甲烷或氯仿萃取后浓缩至1/3～1/15，然后经冷乙醚沉淀，得到的沉淀物即为双功能聚乙二醇衍生物。
3.根据权利要求2所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中含二硫键的二元酸为2,2'-二硫代二乙酸、3,3'-二硫代二丙酸或4,4'-二硫代二丁酸。
4.根据权利要求2或3所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中催化剂为质量浓度大于95%的浓硫酸或对甲苯磺酸，且含二硫键的二元酸与催化剂的摩尔比为1:（0.002～0.015）。
5.根据权利要求2或3所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中的水合肼的质量浓度为50%-85%。
6.根据权利要求2所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中的重结晶溶剂是由体积比为（3:7）～（1:9）的水和乙醇混合而成的。
7.根据权利要求2所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中盐酸的浓度为0.5～3mol/L，滴加亚硝酸钠水溶液的过程所需要的时间为40min～120min。
8.根据权利要求2所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中的苯相是经过无水硫酸钠干燥的。
9.根据权利要求2所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中的纯化是指：将剩余物用二氯甲烷或氯仿溶解，然后用冷乙醚沉淀。
10.根据权利要求2或9所述的双功能聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述的步骤3）和步骤4）中冷乙醚的温度为-20℃～-10℃。
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