CN102406946A - 高分子阿霉素键合药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药。本发明还提供了一种高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：a)具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构；b)向所述步骤a)得到的反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，反应后得到高分子阿霉素键合药。本发明以聚氨基酸或壳聚糖为原料，不仅具有良好的生物相容性，而且制备过程简单，有利于高分子阿霉素键合药的深入利用。
Description
技术领域
本发明属于化学键合药物技术领域，尤其涉及一种高分子阿霉素键合药及其制备方法。
背景技术
阿霉素，又名羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星或ADR，是一种蒽环抗生素类广谱抗肿瘤药物，为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制主要是嵌入DNA分子，破坏核酸结构和抑制生物大分子的合成。阿霉素主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤和神经母细胞癌等。目前，静脉滴注是阿霉素最主要的临床给药方式，然而静脉滴注后药物会迅速分布全身，缺少对肿瘤组织的靶向，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，需要频繁给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。
为解决临床上存在的问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者关注的热点。其中，纳米尺度的药物传输系统，如脂质体，聚合物纳米颗粒，胶束等发展较为迅速。其中，由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物自组装成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是物理包载，一种是化学键合。相对于物理包载，化学键合由于能够提供更稳定的药物包载方式、更持续的药物释放和更长的药物释放时间而获得了广泛的研究。
公开号为101234204A的中国专利公开了一种高分子阿霉素键合药，首先在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，再将该嵌段共聚物的端羟基转化为端羧基，在缩合剂的存在下与阿霉素进行酰胺化反应，得到在水溶液中可以自组装得到稳定载有阿霉素的纳米粒子，即高分子阿霉素键合药；公开号为101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，该键合药物中，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的双重保护，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送，因此，该阿霉素键合药能够在肿瘤组织内缓释。但是，上述两种键合药存在连结的化学键过于稳定、载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials(Vol.31，p1360-1371，2010)公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在肿瘤组织和细胞的酸性条件下可以快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐、生物相容性差，不利于键合药的实际应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供高分子阿霉素键合药及其制备方法，本发明提供的高分子阿霉素键合药制备过程简单，生物相容性较好，不仅可以实现在肿瘤部位的聚集，而且具有pH值响应性，具有良好的应用前景。
本发明提供了一种具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药：
其中，R1为烷基；
R选自式(11)～(14)结构中的一种：
mPEG具有式(15)结构：
式(15)中，n为聚合度，10≤n≤120；
式(I)或式(II)中，m为聚合度，所述高分子阿霉素键合药的数均分子量为1000～100000；
式(I)或式(II)中，i、j和k分别为-R、-mPEG和-NH2在所述高分子阿霉素键合药中的摩尔比，满足以下条件：i+j+k＝1，0.1≤i≤0.8，0.05≤j≤0.2。
优选的，i、j和k满足以下条件：0.15≤i≤0.75，0.1≤j≤0.15。
本发明还提供了一种高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：
a)具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构：
式(III)中，n为聚合度，10≤n≤120；
b)向所述步骤a)得到的反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，反应后得到高分子阿霉素键合药。
优选的，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物与聚(L-赖氨酸)或壳聚糖主链上的氨基的摩尔比为(5～20)∶(10～80)∶100。
优选的，所述聚(L-赖氨酸)或壳聚糖的分子量为1000～60000。
优选的，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制备：
阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物，所述酸酐为1，2-二羧基环己烯酸酐、2，3-二甲基马来酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐。
优选的，所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)。
优选的，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚按照以下方法制备：
聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐在有机溶剂中反应，得到具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚。
优选的，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～5000。
优选的，所述聚乙二醇单甲醚和所述丁二酸酐的摩尔比为1∶(3～8)。
与现有技术相比，本发明以具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构的羧基化阿霉素衍生物和聚(L-赖氨酸)或壳聚糖为原料，使其发生缩合反应后得到具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药。本发明提供的高分子阿霉素键合药具有亲水基团和疏水基团，可以在水中组装成核壳结构的纳米粒子，通过增强的渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的聚集；本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，包裹在纳米粒子内部的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。另外，本发明以聚氨基酸或壳聚糖为原料，其不仅具有良好的生物相容性，而且制备过程简单，有利于得到的高分子阿霉素键合药的深入利用。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的聚(L-赖氨酸)的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1提供的聚(L-赖氨酸)的红外谱图；
图3为本发明实施例5得到的羧基化阿霉素衍生物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例5得到的羧基化阿霉素衍生物的红外分析谱图；
图5为本发明实施例13得到的高分子阿霉素键合药的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例13得到的高分子阿霉素键合药的红外分析谱图；
图7为本发明实施例提供的高分子阿霉素键合药的累积释放曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药：
mPEG具有式(15)结构：
式(15)中，n为聚合度，10≤n≤120，优选的，20≤n≤110；更优选的，25≤n≤100；
式(I)或式(II)中，m为聚合度，所述高分子阿霉素键合药的数均分子量为1000～100000，优选为2000～90000，更优选为3000～80000；
式(I)或式(II)中，i、j和k分别为-R、-mPEG和-NH2在所述高分子阿霉素键合药中的摩尔比，满足以下条件：i+j+k＝1，0.1≤i≤0.8，0.05≤j≤0.2；优选的，i、j和k满足以下条件：0.15≤i≤0.75，0.1≤j≤0.15；更优选的，i、j和k满足以下条件：0.2≤i≤0.7，0.12≤j≤0.14。
在所述具有式(I)结构的高分子阿霉素键合药中，其主链为聚(L-赖氨酸)，其侧链上的氨基部分与羧基化的聚乙二醇单甲醚发生缩合，部分与羧基化的阿霉素衍生物发生缩合，得到具有式(I)结构的高分子阿霉素键合药；在所述具有式(II)结构的高分子阿霉素键合药中，其主链为壳聚糖，其侧链上的氨基部分与羧基化的聚乙二醇单甲醚发生缩合，部分与羧基化的阿霉素衍生物发生缩合，得到具有式(II)结构的高分子阿霉素键合药。
在所述具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药中，除了主链不同以外，其他参数，如聚合度、羧基化的聚乙二醇单甲醚与氨基发生缩合的比例、羧基化的阿霉素与氨基发生缩合的比例等均具有相同的范围，可以采用相同的数值，本领域技术人员可以通过控制反应条件实现。
本发明还提供了一种高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：
a)具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构：
式(III)中，n为聚合度，10＜n＜120；
b)向所述步骤a)得到的反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，反应后得到高分子阿霉素键合药。
本发明以原料来源广泛、制备过程简单的聚(L-赖氨酸)或壳聚糖为原料，制备得到的高分子阿霉素键合药具有亲水基团和疏水基团，可以在水中组装成核壳结构的纳米粒子，通过增强的渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的聚集；本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，包裹在纳米粒子内部的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。
本发明首先将具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂混合，得到反应混合液。
所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚按照以下方法制备：
聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐在有机溶剂中反应，得到具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚。
首先将所述聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐溶解于有机溶剂中，聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐发生反应，得到具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚。其中，所述有机溶剂优选为吡啶；所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为500～5000，更优选为1000～4500，最优选为1500～4000；所述聚乙二醇单甲醚与所述丁二酸酐的摩尔比优选为1∶(3～8)，更优选为1∶(4～7)。所述聚乙二醇单甲醚和所述丁二酸酐优选在搅拌的条件下发生反应，所述反应的温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃，时间优选为10h～50h，更优选为15h～40h，最优选为20h～30h。反应结束后，将得到的反应混合物用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃下真空干燥24h后，得到具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚。
所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构，优选为按照以下方法制备：
阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物，所述酸酐为1，2-二羧基环己烯酸酐、2，3-二甲基马来酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐。
在无水条件下，将阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺溶解于有机溶剂中，阿霉素·盐酸盐和酸酐发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物。所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺；所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比优选为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)，更优选为1∶(1～1.5)∶(1～1.5)。所述阿霉素·盐酸盐和酸酐优选在搅拌的条件下发生反应，所述反应的温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃，时间优选为10h～50h，更优选为15h～40h，最优选为20h～30h。反应结束后，将得到的反应混合物倒入20倍体积的乙酸乙酯中稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩后得到羧基化阿霉素衍生物。
在本发明中，所述酸酐为1，2-二羧基环己烯酸酐、2，3-二甲基马来酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐，当所述酸酐为1，2-二羧基环己烯酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)结构；当所述酸酐为2，3-二甲基马来酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-b)结构；当所述酸酐为2，2，3，3-四甲基丁二酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-c)结构；当所述酸酐为顺-3-羧基戊烯二酸酐时，得到的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-d)结构。
本发明首先将具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚和羧基化阿霉素衍生物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中进行活化反应，得到反应混合液。其中，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚和羧基化阿霉素衍生物的和、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比优选为1∶(3～8)∶(1～4)，更优选为1∶(4～7)∶(2～3)；所述有机溶剂优选为二甲基亚砜；所述活化反应优选在搅拌条件下进行，所述反应的温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃，时间优选为10h～50h，更优选为15h～40h，最优选为20h～30h。
活化反应完毕后，得到反应混合液，向所述反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚和羧基化阿霉素衍生物与聚(L-赖氨酸)或壳聚糖上的氨基反应后，得到具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药。在本发明中，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物与聚(L-赖氨酸)或壳聚糖主链上的氨基的摩尔比优选为(5～20)∶(10～80)∶100，更优选为(10～15)∶(15～75)∶100最优选为(12～14)∶(20～70)∶100；所述聚(L-赖氨酸)的数均分子量优选为1000～60000，更优选为1500～50000，最优选为2000～40000；所述壳聚糖的数均分子量优选为1000～60000，更优选为1500～50000，最优选为2000～40000；所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚和羧基化阿霉素衍生物与聚(L-赖氨酸)或壳聚糖上的氨基优选在搅拌的条件下发生反应，反应温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃，时间优选为10h～50h，更优选为15h～40h，最优选为20h～30h。
反应完毕后，将得到的反应产物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干后即可得到具有式(I)结构或式(II)结构的高分子阿霉素键合药。当原料为聚(L-赖氨酸)时，得到具有式(I)结构的高分子阿霉素键合药；当原料为壳聚糖时，得到具有式(II)结构的高分子阿霉素键合药。
本发明对所述壳聚糖的来源没有特殊限制，市场上购买即可。
本发明对所述聚(L-赖氨酸)的来源没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
在无水条件下，将ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐用无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，并在搅拌下加入引发剂，其中，引发剂与ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的摩尔比为1∶5～500，在25℃，搅拌子搅拌条件下反应72h，反应结束后，把溶液倒入体积为溶剂10倍量的乙醚中沉降，过滤，洗涤，25℃真空干燥24h，得到聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)。其中，所述引发剂为正己胺或己二胺等本领域技术人员熟知的引发剂。
将聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)在25℃下用三氟乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸混合溶液，其中，溴化氢与聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)中苄氧羰基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚(L-赖氨酸)。
得到高分子阿霉素键合药后，对所述高分子阿霉素键合药在pH值分别为5.5、6.8和7.4时进行药物释放，结果表明，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，包裹在纳米粒子内部的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。
本发明以具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构的羧基化阿霉素衍生物和聚(L-赖氨酸)或壳聚糖为原料，使其发生缩合反应后得到具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药。本发明提供的高分子阿霉素键合药具有亲水基团和疏水基团，可以在水中组装成核壳结构的纳米粒子，通过增强的渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的聚集；本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，包裹在纳米粒子内部的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。另外，本发明以聚氨基酸或壳聚糖为原料，其不仅具有良好的生物相容性，而且制备过程简单，有利于得到的高分子阿霉素键合药的深入利用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的高分子阿霉素键合药及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中，反应产率＝实际得到的产物质量/理论得到的产物质量×100％。
实施例1～4不同数均分子量聚(L-赖氨酸)的制备
分别将3.0631g(0.01mol)ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐单体放入4个干燥的反应瓶中，分别加入30mL无水N，N-二甲基甲酰胺将所述单体溶解。在搅拌下分别加入0.0020mol、0.00007mol、0.00003mol和0.00002mol正己胺，然后将得到的混合溶液在25℃搅拌下反应72h，反应结束后，将得到的反应溶液用300mL乙醚沉降、过滤、用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，分别得到聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)；
取1g上述制备的聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)，分别在25℃下用10mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌条件下分别加入3mL溴化氢质量含量为33％的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，将所述反应混合液在25℃下搅拌1h，将得到的产物用150mL乙醚沉降、过滤、用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h后，得到聚(L-赖氨酸)，结果参见表1。
对实施例1制备的聚(L-赖氨酸)进行核磁共振分析，结果参见图1，图1为本发明实施例1提供的聚(L-赖氨酸)的核磁共振氢谱图，其中，曲线A为聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)的核磁共振氢谱图；曲线B为聚(L-赖氨酸)的核磁共振氢谱图；对实施例1聚(L-赖氨酸)进行红外分析，结果参见图2，图2为本发明实施例1提供的聚(L-赖氨酸)的红外谱图，其中，曲线A为聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)的红外谱图；曲线B为聚(L-赖氨酸)的红外谱图；由图1和图2可知，本发明得到了聚(L-赖氨酸)。
表1本发明实施例1～4提供的聚(L-赖氨酸)的数均分子量
表1中，A/I为ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐与正己胺的摩尔投料比；Mn1为聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)的数均分子量，由1H NMR测试得到；DP为由数均分子量计算得到的聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)的平均聚合度；反应产率1为聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)的反应产率；Mn2为聚(L-赖氨酸)的数均分子量，由1H NMR测试得到；反应产率2为聚(L-赖氨酸)的反应产率。
实施例5
称取580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐、156.1mg(0.001mol)顺-3-羧基戊烯二酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺放入干燥的反应瓶中，加入5mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃、搅拌子搅拌条件下反应24h，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析，结果参见图3，图3为本发明实施例5得到的羧基化阿霉素衍生物的核磁共振氢谱图；对所述羧基化的阿霉素衍生物进行红外分析，结果参见图4，图4为本发明实施例5得到的羧基化阿霉素衍生物的红外分析谱图，由图3和图4可知，本发明实施例制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-d)结构。
实施例6羧基化的阿霉素衍生物的合成
称取580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐、152.2mg(0.001mol)1，2-二羧基环己烯酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺放入干燥反应瓶中，加入5mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃、搅拌子搅拌条件下反应24h，反应结束后，将得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩后得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，本发明实施例制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)结构。
实施例7羧基化的阿霉素衍生物的合成
称取580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐、126.1mg(0.001mol)2，3-二甲基马来酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺放入干燥的反应瓶中，加入5mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃、搅拌子搅拌条件下反应24h，反应结束后，把得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，本发明实施例制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-b)结构。
实施例8
称取580.0mg(0.001mol)阿霉素·盐酸盐，156.2mg(0.001mol)2，2，3，3-四甲基丁二酸酐和101.2mg(0.001mol)三乙胺放入干燥的反应瓶中，加入5mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，在25℃，搅拌子搅拌条件下反应24h，反应结束后，把得到的反应混合液倒入100mL的乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩得到羧基化的阿霉素衍生物。
对所述羧基化的阿霉素衍生物进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，本发明实施例制备的羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-c)结构。
实施例9～12不同数均分子量的羧基化聚乙二醇单甲醚的制备
分别称取5g数均分子量为500(0.01mol)、1000(0.005mol)、2000(0.0025mol)和5000(0.001mol)的聚乙二醇单甲醚，放入4个反应瓶中，然后每个反应瓶中分别加入5.0035g(0.05mol)、2.5018g(0.025mol)、1.2509g(0.0125mol)和0.5004g(0.005mol)的丁二酸酐，然后分别加入50mL吡啶溶解得到溶液，在25℃、搅拌子搅拌条件下反应24h，反应结束后，将得到的反应产物用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃下真空干燥24h后，得到羧基化聚乙二醇单甲醚，结果参见表2。
表2本发明实施例9～12制备的羧基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量
表2中，Mn为羧基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，由1H NMR测试得到。
实施例13～15高分子阿霉素键合药的合成
分别称取3份0.1630g(0.0000776mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚，分别与0.2598g(0.000388mol)实施例7制备的羧基化的阿霉素衍生物、0.2715g(0.000388mol)实施例8制备的羧基化的阿霉素衍生物和0.2715g(0.000388mol)实施例5制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；然后分别加入0.4463g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.1072gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的实施例2制备的聚(L-赖氨酸)，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应混合物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
对实施例13制备的高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析，结果参见图5，图5为本发明实施例13得到的高分子阿霉素键合药的核磁共振氢谱图；对所述高分子阿霉素键合药进行红外分析，结果参见图6，图6为本发明实施例13得到的高分子阿霉素键合药的红外分析谱图，由图5和图6可知，本发明实施例制备的高分子阿霉素键合药具有式(I)结构，其中，i为0.5，j为0.1，k为0.4。
实施例16～19高分子阿霉素键合药的合成
分别将0.1448g(0.00006897mol)、0.1630g(0.0000776mol)、0.1635g(0.00007784mol)和0.1636g(0.00007792mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；0.2399g(0.000345mol)、0.2699g(0.000388mol)、0.2707g(0.000389mol)和0.2710g(0.00039mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物；0.3966g、0.4463g、0.4476g和0.4481g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.0952g、0.1072g、0.1075g和0.1076gN-羟基琥珀酰亚胺，放入4个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后分别加入1mL浓度为0.1g mL-1实施例1制备的聚(L-赖氨酸)(0.0006897mol，-NH2)、实施例2制备的聚(L-赖氨酸)(0.000776mol，-NH2)、实施例3制备的聚(L-赖氨酸)(0.0007784mol，-NH2)和实施例4制备的聚(L-赖氨酸)(0.0007792mol，-NH2)，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，分别将得到的反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，分别得到高分子阿霉素键合药；
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，i均为0.5，j均为0.1，k均为0.4。
实施例20～22分子阿霉素键合药的合成
称取0.0815g(0.0000388mol)，0.2445g(0.0001164mol)和0.3259g(0.0001552mol)实施例11制备的羧基化聚乙二醇单甲醚，分别与0.2699g(0.000388mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合后，分别加入0.4091g、0.4835g和0.5207g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.0982g、0.1161g和0.125gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1实施例2制备的聚(L-赖氨酸)(0.000776mol，-NH2)，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应混合物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，i、j、k取值见表3。
表3本发明实施例20～22制备得到的高分子阿霉素键合药i、j、k取值
实施例23～25高分子阿霉素键合药的合成
称取3份0.1630g(0.0000776mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；分别与0.054g(0.0000776mol，0.2159g(0.0003104mol)和0.4319g(0.0006208mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；再分别加入0.1488g、0.3719g和0.6695g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.0357g、0.0893g和0.1608gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的实施例2制备的聚(L-赖氨酸)(0.000776mol，-NH2)，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应混合物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，i、j、k取值见表4。
表4本发明实施例23～25制备得到的高分子阿霉素键合药i、j、k取值
实施例26～28高分子阿霉素键合药的合成
分别称取0.0466g(0.0000776mol)实施例9制备的羧基化聚乙二醇单甲醚，0.0854g(0.0000776mol)实施例10制备的羧基化聚乙二醇单甲醚和0.3958g(0.0000776mol)实施例12制备的羧基化聚乙二醇单甲醚；分别与0.2699g(0.000388mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；分别加入0.4463g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.1072gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后分别加入1mL浓度为0.1g mL-1实施例2制备的聚(L-赖氨酸)(0.000776mol，-NH2)，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，反应体系用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(I)结构，其中，i均为0.5，j均为0.1，k均为0.4。
实施例29～32高分子阿霉素键合药的合成
称取4份0.1303g(0.00006205mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；分别与0.2158g(0.0003103mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；再分别加入0.3569g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.0857gN-羟基琥珀酰亚胺，放入4个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的数均分子量为1000(0.000621mol，-NH2)、20000(0.000621mol，-NH2)、40000(0.000621mol，-NH2)和60000(0.000621mol，-NH2)的脱乙酰度为100％的壳聚糖，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应混合物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(II)结构，其中，i均为0.5，j均为0.1，k均为0.4。
实施例33～35高分子阿霉素键合药的合成
分别称取0.0652g(0.0000310mol)、0.1955g(0.0000931mol)和0.2606g(0.0001241mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；分别与0.2158g(0.000310mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；然后分别加入0.3271g、0.3866g和0.4163g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.0786g、0.0928g和0.1gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的数均分子量为20000(0.000621mol，-NH2)的脱乙酰度为100％的壳聚糖，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应混合物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，分别得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(II)结构，其中，i、j、k取值见表5。
表5本发明实施例33～35制备得到的高分子阿霉素键合药i、j、k取值
实施例36～38高分子阿霉素键合药的合成
称取3份0.1303g(0.00006205mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；分别与0.0432g(0.00006205mol)、0.1727g(0.0002482mol)和0.3453g(0.0004964mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；分别继续加入0.119g、0.2973g和0.5353g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.0286g、0.0714g和0.1285gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的数均分子量为20000(0.000621mol，-NH2)的脱乙酰度为100％的壳聚糖，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到反应混合液用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(II)结构，其中，i、j、k取值见表6。
表6本发明实施例36～38制备得到的高分子阿霉素键合药i、j、k取值
实施例39～41高分子阿霉素键合药的合成
分别称取0.0372g(0.0000621mol)实施例9制备的羧基化聚乙二醇单甲醚、0.0683g(0.0000621mol)实施例10制备的羧基化聚乙二醇单甲醚、和0.3165g(0.0000621mol实施例12制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；分别与0.2158g(0.000310mol)实施例6制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；继续分别加入0.3569g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.857gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的数均分子量为20000(0.000621mol，-NH2)的脱乙酰度为100％的壳聚糖，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应产物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(II)结构，其中，i为0.5，j为0.1，k为0.4。
实施例42～43高分子阿霉素键合药的合成
称取3份0.1303g(0.00006205mol)实施例11制备的羧基化的聚乙二醇单甲醚；分别与0.2078g(0.000310mol)实施例7制备的羧基化的阿霉素衍生物、0.2171g(0.000310mol)实施例8制备的羧基化的阿霉素衍生物和0.2171g(0.000310mol)实施例5制备的羧基化的阿霉素衍生物混合；再分别继续加入0.3569g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和0.857gN-羟基琥珀酰亚胺，放入3个反应瓶中，加入5mL二甲基亚砜溶解反应体系，搅拌子搅拌条件下反应24h，然后，分别加入1mL浓度为0.1g mL-1的数均分子量为20000(0.000621mol，-NH2)的脱乙酰度为100％的壳聚糖，搅拌子搅拌条件下继续反应24h，反应结束后，将得到的反应产物用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析24h，冻干，得到高分子阿霉素键合药。
分别对所述高分子阿霉素键合药进行核磁共振分析和红外分析，结果表明，其均具有式(II)结构，其中，i为0.5，j为0.1，k为0.4。
实施例44
将实施例13制备的高分子阿霉素键合药分别在pH值为5.5、6.8和7.4的情况下进行药物释放，结果参见图7，图7为本发明实施例提供的高分子阿霉素键合药的累积释放曲线。由图7可知，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，包裹在纳米粒子内部的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药：
其中，R1为烷基；
R选自式(11)～(14)结构中的一种：
mPEG具有式(15)结构：
式(15)中，n为聚合度，10≤n≤120；
式(I)或式(II)中，m为聚合度，所述高分子阿霉素键合药的数均分子量为1000～100000；
式(I)或式(II)中，i、j和k分别为-R、-mPEG和-NH2在所述高分子阿霉素键合药中的摩尔比，满足以下条件：i+j+k＝1，0.1≤i≤0.8，0.05≤j≤0.2。
2.根据权利要求1所述的高分子阿霉素键合药，其特征在于，i、j和k满足以下条件：0.15≤i≤0.75，0.1≤j≤0.15。
3.一种高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：
a)具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构：
式(III)中，n为聚合度，10≤n≤120；
b)向所述步骤a)得到的反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖， 反应后得到高分子阿霉素键合药。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物与聚(L-赖氨酸)或壳聚糖主链上的氨基的摩尔比为(5～20)∶(10～80)∶100。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述聚(L-赖氨酸)或壳聚糖的分子量为1000～60000。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制备：
阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物，所述酸酐为1，2-二羧基环己烯酸酐、2，3-二甲基马来酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚按照以下方法制备：
聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐在有机溶剂中反应，得到具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～5000。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚和所述丁二酸酐的摩尔比为1∶(3～8)。
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