CN103881088B - 一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法，该响应性聚合物胶束载药体系由式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与抗肿瘤药物复合形成。与现有技术相比，首先，本发明载药体系将抗蛋白非特异性吸附材料作为聚合物胶束的外壳，使其水溶性增强，在体系循环的时间增长；其次，本发明通过提供的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）中各嵌段长度不同、侧链取代基类型不同，可得到pH值响应点不同的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），进而可调节其形成的聚合物胶束载药体系的响应点。
Description
技术领域
本发明属于高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法。
背景技术
肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性剂稳定性差、药物毒副作用大，在治疗疾病的同时也杀死了人体的正常细胞。而药物传递系统和控制释放恰恰能够解决这些问题。药物控制释放是指将药物和适当载体按照一定的比例和形式制成制剂，在进入人体后控制药物在人体内部的作用部位、作用时间以及吸收和代谢的过程。和传统的直接用药方式相比较，药物控制释放的优点有：（1）可实现药物的主动或被动靶向传递，将药物直接作用与病变部位，降低了药物对正常人体细胞和组织的毒副作用；（2）可以对药物在人体内作用时间加以调节，适当延长药物作用的时间，尤其对需要长期用药的病人，可以减少频繁用药的痛苦；（3）由于药物载体的靶向作用，提高了药物的利用率，尤其对于比较昂贵的药物如抗肿瘤药物，具有很重要的意义。
常用的药物载体有无机材料纳米粒子、聚合物胶束、树枝状聚合物、脂质体以及聚合物纳米水凝胶等。传统的聚合物胶束是以两亲性分子在水溶液中形成疏水的内核和亲水的外壳的核壳结构，聚离子型胶束是聚合物胶束的一种，通过静电复合形成紧密的内核，对比与传统的聚合物胶束，具有较高的稳定性，因此，聚离子型胶束不易受到血液循环系统的影响为破坏胶束结构，是一种理想的药物载体。
其中，能对肿瘤组织微环境做出响应的环境敏感型的聚离子型胶束具有良好的应用前景。环境敏感型聚离子胶束能够有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的刺激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好地发挥药效。
但是，聚离子型胶束易与蛋白结合，缩短了其在体内循环的时间。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法，该响应性聚合物胶束载药体系的循环时间较长。
本发明提供了一种功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），如式（I）所示：
其中，m与n为聚合度；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k=1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式（101）～式（110）所示的结构中的一种：
优选的，所述m为10～300。
优选的，所述n为10～200。
本发明还提供了一种功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）的制备方法，包括：
A）将端氨基化的聚乙二醇单甲醚与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐在有机溶剂中混合，进行反应，得到N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）;
B）将所述N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）在强酸性溶液中进行脱保护，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）；
C）将所述聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与酸酐混合进行反应，透析，冻干，得到功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）；所述酸酐为丁二酸酐、2,3,4,5-四氢苯酐、二甲基马来酸酐、四甲基丁二酸酐、乌头酸酐、二氯乙酸酐、斑蝥素、去甲基斑蝥素、3,4-二硫代己二酸酐与马来酸酐中的一种或多种。
本发明还提供了一种响应性聚合物胶束载药体系，由式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与抗肿瘤药物复合形成；
其中，m与n为聚合度；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k=1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式（101）～式（110）所示的结构中的一种：
优选的，所述响应性聚合物胶束载药体系的粒径为10～200nm。
优选的，所述抗肿瘤药物选自以下式（201）～式（208）所示的化合物中的一种或多种：
本发明还提供了一种响应性聚合物胶束载药体系的制备方法，包括：
将式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于缓冲液中，得到第一溶液；
将抗肿瘤药物溶解于去离子水中，得到第二溶液；
将所述第二溶液与第一溶液混合，透析，冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
优选的，所述缓冲液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液。
优选的，所述式（I）所示的功能化的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与抗肿瘤药物的质量比为（0.5～0.05）：1。
本发明提供了一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法，该响应性聚合物胶束载药体系由式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与抗肿瘤药物复合形成。与现有技术相比，首先，本发明载药体系将抗蛋白非特异性吸附材料作为聚合物胶束的外壳，使其水溶性增强，在体系循环的时间增长；其次，功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）包括聚乙二醇与酸酐修饰的聚赖氨酸两个嵌段，可以通过调节侧链上取代基的种类、结构、碳链长短、取代基比例等因素，得到含有不同取代基侧链的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），其侧链的酰胺键具有pH敏感性，可在不同的pH值下发生不同程度的断裂，从而形成的聚合物胶束载药体系具有pH敏感性，可在第pH值下发生解体，从而使抗肿瘤药物从载药体系中被释放出来，达到控制释放的作用；再次，本发明通过提供的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）中各嵌段长度不同、侧链取代基类型不同，可得到pH值响应点不同的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），进而可调节其形成的聚合物胶束载药体系的响应点。
附图说明
图1为本发明实施例44制备的具有式（I）结构的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例72制备的响应性聚合物胶束载药体系的动态光散射粒径分布图；
图3为本发明实施例72制备的响应性聚合物胶束载药体系的体外药物释放曲线图；
图4为阿霉素的细胞内吞实验的激光共聚焦图；
图5为本发明实施例72制备的响应性聚合物胶束载药体系的细胞内吞实验的激光共聚焦图；
图6为阿霉素与本发明实施例72制备的响应性聚合物胶束载药体系细胞毒性试验数据曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），如式（I）所示：
其中，m与n为聚合度，所述m优选为10～300，更优选为50～200；所述n优选为10～200，更优选为50～150；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k=1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式（101）～式（110）所示的结构中的一种：
本发明还提供了上述式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）的制备方法，包括：A）将端氨基化的聚乙二醇单甲醚与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐在有机溶剂中混合，进行反应，得到N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）;B）将所述N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）在强酸性溶液中进行脱保护，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）；C）将所述聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与酸酐混合进行反应，透析，冻干，得到功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）；所述酸酐为丁二酸酐、2,3,4,5-四氢苯酐、二甲基马来酸酐、四甲基丁二酸酐、乌头酸酐、二氯乙酸酐、斑蝥素、去甲基斑蝥素、3,4-二硫代己二酸酐与马来酸酐中的一种或多种。
其中，所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚的来源为市售，也可为自制的，本发明优选按照以下方法进行制备：S1）将聚乙二醇单甲醚与甲苯共沸除水后，继续除去甲苯，再加入第一有机溶剂、三乙胺与甲基磺酰氯，进行反应，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯；S2）将所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯与氯化铵在氨水中混合，进行氨解反应，得到端氨基化的聚乙二醇单甲醚。
将聚乙二醇单甲醚与甲苯共沸除水后，继续除去甲苯。其中，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量有漩涡内2000～20000，更优选为1000～8000，再优选为1500～5000。
加入第一有机溶剂、三乙胺与甲基磺酰氯，进行反应，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯。其中，所述第一有机溶剂用于溶解聚乙二醇单甲醚，优选为二氯甲烷；所述聚乙二醇单甲醚的质量与第一有机溶剂的体积比优选为1g：（1～20）ml，更优选为1g：（3～18）ml，再优选为1g：（5～15）ml；所述三乙胺与聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为（1～10）：1，更优选为（3～8）：1，再优选为（4～7）：1；所述甲基磺酰氯与聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为（2～20）：1，更优选为（5～18）：1，再优选为（8～14）：1；所述三乙胺与甲基磺酰氯的摩尔比优选为（1～10）：（10～30），更优选为（3～8）：（18～26），再优选为（4～7）：（15～24）。
加入第一有机溶剂、三乙胺与甲基磺酰氯，进行反应，所述反应优选先在-10℃～10℃、无水的条件下进行，更优选在-8℃～8℃、无水的条件下，再优选在-5℃～5℃、无水的条件下进行；所述反应的时间优选为0.5～4h，更优选为1～3.5h，再优选为1.5～2.5h；然后升温至12℃～40℃，更优选为15℃～35℃，再优选为15℃～28℃，在搅拌的条件下继续进行反应，时间优选为10～72h，更优选为15～60h，再优选为20～48h。
反应完成之后，优选将反应液过滤，滤液浓缩后，用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯，所述干燥优选在10℃～40℃的条件下进行真空干燥，更优选为15℃～38℃，再优选为20℃～30℃；所述干燥的时间优选为15～35h，更优选为18～30h，再优选为22～28h。
将所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯与氯化铵在氨水中混合，其中，所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯的质量、氯化铵的质量与氨水的体积比优选为1g：（0.2～3.5）g：（30～70）ml，更优选为1g：（0.5～3）g：（35～55）ml，再优选为1g：（1～1.8）g：（40～50）ml。
在氨水中，甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯与氯化铵进行氨解反应；所述氨解反应的温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，再优选为20℃～30℃；所述氨解反应的时间优选为40～100h，更优选为50～85h，再优选为60～75h。
氨解反应完成后，优选将反应液用二氯甲烷萃取，然后用氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后，得到端氨基化的聚乙二醇单甲醚。所述干燥优选在10℃～40℃的条件下进行真空干燥，更优选为15℃～35℃，再优选为20℃～30℃；所述干燥的时间优选为15～35h，更优选为18～30h，再优选为20～28h。
所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐优选按照以下步骤进行制备：将N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双（三氯甲基）碳酸酯进行缩合反应，得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐。
所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双（三氯甲基）碳酸酯的摩尔比优选为1：（0.1～1.2），更优选为1：（0.3～1），再优选为1：（0.5～0.8）；所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸优选先用第二有机溶剂进行溶解，然后再与双（三氯甲基）碳酸酯混合进行缩合反应，所述第二有机溶剂优选为四氢呋喃；所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双（三氯甲基）碳酸酯混合的温度优选为10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，再优选为20℃～30℃；所述缩合反应的温度优选为30℃～80℃，更优选为35℃～70℃，再优选为40℃～60℃；所述缩合反应的时间优选为0.1～5h，更优选为0.15～3h，再优选为0.2～2h。
缩合反应之后，优选用石油醚进行沉降，然后将沉降物分离，洗涤、重结晶、干燥后，得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐。
将端氨基化的聚乙二醇单甲醚与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐在有机溶剂中混合，进行反应，得到N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），本发明中，此步骤具体为：将端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶于第三有机溶剂中，得到端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液；将N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶于第四有机溶液中，得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液；将端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液混合，进行反应，得到到N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
按照本发明，所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚优选先与无水甲苯共沸除水后，再溶于第三有机溶剂中。所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚的质量与无水甲苯的体积比优选为1g：（10～50）ml，更优选为1g：（15～45）ml，再优选为1g：（25～35）ml；所述共沸的温度优选为110℃～150℃，更优选为115℃～140℃，再优选为125℃～135℃；所述共沸的时间优选为1～3h，更优选为1.5～2.5h，再优选为1.8～2.2h；所述第三有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺与三氯甲烷中的一种或多种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述第四有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺与三氯甲烷中的一种或多种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
将端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液优选在惰性气体保护的条件下混合，进行反应。所述惰性气体为本领域技术人员熟知的惰性气体即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氮气；所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐的摩尔比优选为1：（5～120），更优选为1：（10～100），再优选为1：（15～90）；所述反应的温度优选为15℃～45℃，更优选为20℃～40℃，再优选为25℃～35℃；所述反应的时间优选为20～80h，更优选为24～72h，再优选为30～70h。
端氨基化的聚乙二醇单甲醚与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐反应完成之后，优选用减压抽干的方法除去有机溶剂，用氯仿溶解得到的固体，然后用乙醚沉降，过滤、洗涤、真空干燥后得到N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
将N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）在强酸性溶液中进行脱保护，其中，所述强酸性溶液优选为溴化氢的乙酸溶液，所述溴化氢与乙酸的体积比优选为（0.5～5）：1，更优选为2：1；本发明中优选将N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶于有机酸性溶剂中，然后再与强酸性溶液混合进行脱保护，所述有机酸性溶剂优选为三氟乙酸和/或二氯乙酸，更优选为三氟乙酸；所述脱保护的时间优选为0.5～4h，更优选为1～2h，再优选为1h。
脱保护完成之后，优选倒入乙醚中，抽滤，将得到的固体用水溶解，进行透析，冻干后得到聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）；所述透析优选用截留分子量为3500的透析袋在去离子水中透析三天，每隔4h换一次透析液。
将所述聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与酸酐混合进行反应，本发明优选将聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）先溶解于去离子水中，优选至pH值为7～10，更优选为为8～9，然后加入酸酐，再不断加入碱性物质调节混合溶液的pH值，优选调节混合溶液的pH值为7～10，更优选为8～9，进行反应；其中，所述碱性物质优选为氢氧化钠溶液；所述聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与酸酐的摩尔比优选为（0.2～1）：1。
按照本发明，所述聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与酸酐混合进行反应后，透析、冻干，得到功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）；优选透析至反应液的pH值为7～10，更优选为8～9；所述透析的时间优选为4～48h，更优选为4～24h，再优选为4～12h。
本发明还提供了一种响应性聚合物胶束载药体系，由式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与抗肿瘤药物复合形成。
所述抗肿瘤药物优选为以下式（201）～式（208）所示的化合物中的一种或多种：
在溶液中式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）带负电荷，而抗肿瘤药物带有正电荷，两者通过静电复合作用得到响应性聚合物胶束载药体系，具有肿瘤组织与肿瘤细胞内微环境响应性。
按照本发明，所述响应性聚合物胶束载药体系的粒径优选为10～200nm。
本发明载药体系将抗蛋白非特异性吸附材料作为聚合物胶束的外壳，使其水溶性增强，在体系循环的时间增长；功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）包括聚乙二醇与酸酐修饰的聚赖氨酸两个嵌段，可以通过调节侧链上取代基的种类、结构、碳链长短、取代基比例等因素，得到含有不同取代基侧链的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），其侧链的酰胺键具有pH敏感性，可在不同的pH值下发生不同程度的断裂，从而形成的聚合物胶束载药体系具有pH敏感性，可在第pH值下发生解体，从而使抗肿瘤药物从载药体系中被释放出来，达到控制释放的作用；本发明通过提供的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）中各嵌段长度不同、侧链取代基类型不同，可得到pH值响应点不同的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸），进而可调节其形成的聚合物胶束载药体系的响应点。
本发明还提供了上述响应性聚合物胶束载药体系的制备方法，包括：将式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于缓冲液中，得到第一溶液；将抗肿瘤药物溶解于去离子水中，得到第二溶液；将所述第二溶液与第一溶液混合，透析，冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
其中，所述缓冲液为本领域技术人员熟知的缓冲液即可，并无特殊的限制，本发明中优选为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，更优选为pH值为5～8的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，再优选为pH值为7～7.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液。
将式（I）所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于缓冲液中，得到第一溶液；其中所述溶解的温度优选为4℃～20℃，更优选为4℃～8℃，再优选为4℃；所述溶解的时间优选为8～24h，更优选为8～16h，再优选为8h。
将抗肿瘤药物溶解于去离子水中，得到第二溶液；其中所述溶解的温度优选为4℃～20℃，更优选为4℃～8℃，再优选为4℃；所述溶解的时间优选为8～24h，更优选为8～16h，再优选为8h。
所述式（I）所示的功能化的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）与抗肿瘤药物的质量比为（0.5～0.05）：1。
将所述第二溶液与第一溶液混合，优选将第二溶液加入第一溶液中进行混合，所述混合的时间优选为8～24h，更优选为8～16h，再优选为8h，然后透析、冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系，所述透析的温度优选为4℃～20℃，更优选为4℃～8℃，再优选为4℃；所述透析的时间优选为4～12h，更优选为4～8h，再优选为8h。
本发明提供的聚合物胶束载药体系具有良好的生物相容性和生物降解性，而且降解得到的产物为氨基酸和聚乙二醇，可通过肾脏排出体外，对人体无害；并且本发明制备方法操作简单，原料简单易得，反应条件温和。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1～5
分别称取10g数均分子量为1000（0.01mol）、2000（0.005mol）、5000（0.002mol）、10000（0.001mol）与20000（0.0005mol）的聚乙二醇单甲醚，分别放入5个干燥的带支口的反应瓶中，分别加入100ml甲苯共沸除水，然后将得到的固体物分别溶于100ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，分别加入5.06g（0.05mol）、2.53g（0.025mol）、1.01g（0.010mol）、0.51g（0.005mol）和0.25g（0.0025mol）三乙胺，然后分别滴加22.91g，11.46g，4.58g，2.29g和1.15g甲基磺酰氯。甲基磺酰氯滴加结束后0℃反应2h，恢复至25℃，在搅拌下继续反应24h，反应结束后过滤除去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯。对所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯进行核磁共振分析，并计算其数均分子量（Mn1），结果参见表1。
称取8g所得到的甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯，另外分别称取8g氯化铵，溶解于80ml氨水中，室温搅拌3天。反应结束后，用500ml二氯甲烷萃取，用5%氯化钠溶液洗涤3次，转移到锥形瓶中，用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，40℃旋转蒸发浓缩至100ml，将浓缩液倒入1000ml的无水乙醚中，抽滤得到固体，用真空干燥器干燥，得到。对得到的端氨基化的聚乙二醇单甲醚进行核磁分析，计算其数均分子量（Mn2），端氨基化的聚乙二醇单甲醚结果参见表1。
表1本发明实施例1～5制备的产物的数均分子量及产率
实施例6
将1molN-苄氧羰基-L-赖氨酸与0.6mol双（三氯甲基）碳酸酯在25℃条件下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐。
实施例7～12
称取0.2g数均分子量为999的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，加入到除水除氧的反应瓶中，加入30ml无水甲苯，在油浴中加热到125℃，共沸2h，除去甲苯，再用油泵抽去残留甲苯，加入20mlN,N-二甲基甲酰胺，待固体溶解后，分别称取0.61g，1.22g，2.44g，4.88g，9.76g与12.24gN(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下，将所得N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液与端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液混合，室温搅拌3天进行聚合反应，聚合反应结束后，用减压抽干的方法除去得到反应液中的N,N-二甲基甲酰胺，用氯仿溶解得到的固体，然后用乙醚进行沉降，对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）。
实施例13～18
称取0.4g数均分子量为1999的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，加入到除水除氧的反应瓶中，加入30mL无水甲苯，在油浴中加热到125℃，共沸2h，除去甲苯，再用油泵抽去残留甲苯，加入20mLN,N-二甲基甲酰胺，待固体溶解后，分别称取0.61g，1.22g，2.44g，4.88g，9.76g与12.24gN(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下，将所得N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液与端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液混合，室温搅拌3天进行聚合反应，聚合反应结束后，用减压抽干的方法除去得到反应液中的N,N-二甲基甲酰胺，用氯仿溶解得到的固体，然后用乙醚进行沉降，对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）。
实施例19～24
称取0.6g数均分子量为2999的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，加入到除水除氧的反应瓶中，加入30ml无水甲苯，在油浴中加热到125℃，共沸2h，除去甲苯，再用油泵抽去残留甲苯，加入20mlN,N-二甲基甲酰胺，待固体溶解后，分别称取0.61g，1.22g，2.44g，4.88g，9.76g与12.24gN(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下，将所得N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液与端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液混合，室温搅拌3天进行聚合反应，聚合反应结束后，用减压抽干的方法除去得到反应液中N,N-二甲基甲酰胺，用氯仿溶解得到的固体，然后用乙醚进行沉降，对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）。
实施例25～30
称取0.8g数均分子量为3999的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，加入到除水除氧的反应瓶中，加入30ml无水甲苯，在油浴中加热到125℃，共沸2h，除去甲苯，再用油泵抽去残留甲苯，加入20mlN,N-二甲基甲酰胺，待固体溶解后，分别称取0.61g，1.22g，2.44g，4.88g，9.76g与12.24gN(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下，将所得N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液与端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液混合，室温搅拌3天进行聚合反应，聚合反应结束后，用减压抽干的方法除去得到反应液中N,N-二甲基甲酰胺的抽干，用氯仿溶解得到的固体，然后用乙醚进行沉降，对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）。
实施例31～36
称取1g数均分子量为4999的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，加入到除水除氧的反应瓶中，加入30ml无水甲苯，在油浴中加热到125℃，共沸2h，除去甲苯，再继续用油泵抽去残留甲苯，加入20mlN,N-二甲基甲酰胺，待固体溶解后，分别称取0.61g，1.22g，2.44g，4.88g，9.76g与12.24gN(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下，将所得N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐溶液与端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶液混合，室温搅拌3天进行聚合反应，聚合反应结束后，用减压抽干的方法除去得到反应液中N,N-二甲基甲酰胺，用氯仿溶解得到的固体，然后用乙醚进行沉降，对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）。
对实施例31～36得到的聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）进行核磁分析，并计算其数均分子量（Mn），得到结果见表2。
表2本发明实施例31～36制备的产物的数均分子量及产率
实施例37～42
分别称取1g实施例31～36中制备的相对分子质量为7619，10239，15479，25959，46919，57399的聚乙二醇单甲醚聚乙二醇单甲醚-聚（N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸）溶解于10ml三氟乙酸中，再加入3ml33%的溴化氢的乙酸溶液，室温搅拌反应1h；然后将反应液倒入100ml乙醚中，抽滤，得到的固体用水溶解，用截留分子量为3500的透析袋在去离子水中透析3天，每4h换一次透析液；所得溶液冻干后得到聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
通过核磁共振氢谱计算实施例37～42中得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）的数均分子量（M），见表3。
表3本发明实施例37～42制备的产物数均分子量及产率
实施例43
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L的氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，再将26.4mg丁二酸酐加入反应体系中，不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的丁二酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例44～49
分别称取100mg实施例37～42中制备的数均分子量为6280，7560，10120，15240，25480，30600的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取20.1mg，40.2mg，80.4mg，160.8mg，321.6mg与402.0mg2,3,4,5-四氢苯酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
利用核磁共振对实施例44得到的具有式（I）结构的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示。
实施例50
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取33.3mg二甲基马来酸酐，加入反应体系中；不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的二甲基马来酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例51
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1M氢氧化钠溶液调调节其pH值为8-9，称取41.2mg，四甲基丁二酸酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的四甲基丁二酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例52
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取41.2mg乌头酸酐，加入反应体系中；不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的乌头酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例53
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取59.1mg二氯乙酸酐，加入反应体系中；不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的二氯乙酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例54
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取51.8mg斑蝥素，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的斑蝥素修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例55
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取44.4mg去甲基斑蝥素，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的去甲基斑蝥素修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例56
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取43.3mg3,4-二硫代己二酸酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的3,4-二硫代己二酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例57
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取43.3mg马来酸酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的马来酸酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例58
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取8mg2,3,4,5-四氢苯酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的20%2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例59
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取16mg2,3,4,5-四氢苯酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的40%2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例60
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取24mg2,3,4,5-四氢苯酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的60%2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例61
称取100mg实施例37中制备的数均分子量为7560的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于去离子水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调调节其pH值为8～9，称取32mg2,3,4,5-四氢苯酐，加入反应体系中。不断加入1mol/L氢氧化钠溶液调节其pH值为8～9，反应12h后，透析，冻干，得到具有式（I）结构的80%2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）。
实施例62～65
分别称取四份20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为5.29，6.81，7.38，8.04磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将1mg阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例66～71
分别称取20mg实施例43～48中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将2mg阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例72
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
利用动态光散射对实施例72中得到的响应性聚合物胶束载药体系进行分析，得到其动态光散射粒径分布图，如图2所示。
对实施例72中得到的响应性聚合物胶束载药体系进行体外药物释放实验，得到其体外药物释放曲线图，如图3所示。
利用激光共聚焦分别对阿霉素与实施例72得到的响应性聚合物胶束载药体系进行分析，得到其细胞内吞实验的激光共聚焦图，所用细胞为HepG2，如图4与图5所示，其中图4为阿霉素的细胞内吞实验的激光共聚焦图，图5为实施例72中得到的响应性聚合物胶束载药体系的细胞内吞实验的激光共聚焦图。
分别对阿霉素与实施例72中得到的响应性聚合物胶束载药体系的细胞毒性进行分析，所用细胞为HepG2，得到细胞毒性试验数据曲线图，如图6所示，图中A为实施例72中得到的响应性聚合物胶束载药体系，Dox为阿霉素。
实施例73
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将8.5mg阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例74
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将20mg阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例75
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg表阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例76
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg柔红霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例77
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg吡喃阿霉素溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例78
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg顺铂溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例79
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg卡铂溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例80
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg络铂溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
实施例81
称取20mg实施例44中制备的2,3,4,5-四氢苯酐修饰的聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-赖氨酸）溶解于pH值为7.38磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，在4℃下搅拌溶解，得到溶液一；将5mg奥利沙铂溶解于去离子水中，搅拌溶解，得到溶液二；将溶液二加入到溶液一中，得到溶液三，在4℃下搅拌8h，透析8h，4℃冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)，如式(I)所示：
其中，m与n为聚合度；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k＝1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式(101)～式(110)所示的结构中的一种：
2.根据权利要求1所述的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)，其特征在于，所述m为10～300。
3.根据权利要求1所述的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)，其特征在于，所述n为10～200。
4.一种功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)的制备方法，其特征在于，包括：
A)将端氨基化的聚乙二醇单甲醚与N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐在有机溶剂中混合，进行反应，得到N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)；
B)将所述N-苄氧羰基保护的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)在强酸性溶液中进行脱保护，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)；
C)将所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)与酸酐混合进行反应，透析，冻干，得到式(I)所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)；所述酸酐为丁二酸酐、2,3,4,5-四氢苯酐、二甲基马来酸酐、四甲基丁二酸酐、乌头酸酐、二氯乙酸酐、斑蝥素、去甲基斑蝥素、3,4-二硫代己二酸酐与马来酸酐中的一种或多种；
其中，m与n为聚合度；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k＝1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式(101)～式(110)所示的结构中的一种：
5.一种响应性聚合物胶束载药体系，其特征在于，由式(I)所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)与抗肿瘤药物复合形成；
其中，m与n为聚合度；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k＝1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式(101)～式(110)所示的结构中的一种：
6.根据权利要求5所述的响应性聚合物胶束载药体系，其特征在于，所述响应性聚合物胶束载药体系的粒径为10～200nm。
7.根据权利要求5所述的响应性聚合物胶束载药体系，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自以下式(201)～式(208)所示的化合物中的一种或多种：
8.一种响应性聚合物胶束载药体系的制备方法，其特征在于，包括：
将式(I)所示的功能化聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)溶解于缓冲液中，得到第一溶液；
其中，m与n为聚合度；j与k为-R与-NH2所在嵌段的摩尔比，j+k＝1，且0.2≤j≤1；
所述-R选自以下式(101)～式(110)所示的结构中的一种：
将抗肿瘤药物溶解于去离子水中，得到第二溶液；
将所述第二溶液与第一溶液混合，透析，冻干，得到响应性聚合物胶束载药体系。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的功能化的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸)与抗肿瘤药物的质量比为(0.5～0.05)：1。
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