CN109481695B - 一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种具有pH响应的顺式‑二氯二氨合铂配合物，由顺式‑二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基。本发明中的配合物通过增强渗透滞留(EPR)效应与在肿瘤组织部位富集，在肿瘤组织部位pH值条件下，具有遮蔽能力的外壳脱去，本发明中的顺式‑二氯二氨合铂配合物可以有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而实现降低毒副作用和提高治疗效果的目的。实验结果表明，本发明中的顺式‑二氯二氨合铂配合物具有缓释能力和在酸性pH值下加快释放的特征。

Description

一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及 应用
技术领域
本发明属于高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用。
背景技术
肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段包括化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是其中最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性及稳定性差，药物毒副作用大。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。
顺铂(顺式-二氯二胺合铂，cis-diamminedichloroplatinum，简称CDDP)是目前应用广泛的一类抗肿瘤药物，其由B.Rosenborg等人于1965年首次发现。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，因此顺铂也是联合化疗中最常用的药物之一。但是，顺铂同样存在着毒副作用大，血液中半衰期短等问题，尤其是肾脏毒性，是顺铂的剂量限制毒性，大大制约了其运用的有效性。针对这一问题，日本东京大学的Kataoka研究组和中科院长春应化所的陈学思研究组利用聚谷氨酸高分子对顺铂进行了络合担载，所制备的高分子-顺铂纳米胶束显著降低了顺铂的毒性，并能够实现在肿瘤部位的被动聚积(N.Nishiyama,et al.Cancer Research,63(2003)9877-8983；中国专利201210382696.X)。
尽管各种顺铂的类似物被开发出来以降低毒副作用和提高治疗效果，但是其仍然存在小分子铂类药物所共有的血液半衰期短、非特异性作用明显等问题，并带来造血系统、消化系统及神经系统的毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用，本发明中的顺式-二氯二氨合铂配合物有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而降低毒性。
本发明提供一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物，由顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；
Figure BDA0001917706990000021
其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；
R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基。
优选的，140≤x≤155，8≤y≤12，5≤a≤y，50≤n≤100；
R为氢或甲基。
本发明提供一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
A)将正己胺、N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐混合，进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子；
B)将所述步骤A)中的聚氨基酸纳米粒子溶解于卤代乙酸中，在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)；
C)将具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，得到具有式I所示结构的配合物；
D)将顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的配合物混合，进行反应，得到具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物；
Figure BDA0001917706990000031
优选的，所述步骤A)中的反应温度为15～50℃；
所述步骤A)中的反应时间为2～7天；
所述步骤A)中正己胺、苄氧羰基赖氨酸-N-环内羧酸酐和γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐的摩尔比为1：(8～12)：(140～155)。
优选的，所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)的摩尔比为(1～20)：1。
优选的，所述步骤C)具体为将具有式II所示结构的纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，然后用过量的氨基王树脂除去未反应的具有式II所示结构的纳米外壳，反应溶液经水相透析、冻干，得到具有式I所示结构的配合物；
所述氨基王树脂的质量与所述步骤C)中具有式II所示结构的功能化纳米外壳的物质的量之比为(0.5～2)g：1mol。
优选的，所述步骤C)中反应的温度为10～30℃；
所述步骤C)中反应的时间为1～3小时；
所述步骤C)中反应的pH值为7～9。
优选的，所述具有式I所示结构的配合物中的羧基与所述顺式-二氯二氨合铂的摩尔比为(1～10)：1。
优选的，所述步骤D)中反应的温度为30～45℃；
所述步骤D)中反应的时间为2～5天；
所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳按照以下步骤制备得到：
a)将2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸混合，加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应，得到中间产物；
b)将所述中间产物与聚乙二醇混合，在催化剂吡啶存在的条件下进行反应，得到具有式II所示结构的功能化纳米外壳；
所述聚乙二醇的数均分子量为2000～5000；
所述中间产物与聚乙二醇的摩尔比为(5～15)：1。
本发明提供一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用；
所述具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物为上文所述的具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物。
本发明提供一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物，由顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基。本发明中所使用的配体为聚合物配体，所述聚合物为聚氨基酸侧链接枝聚乙二醇，具有良好的生物相容性、可降解性和溶解性，该纳米载体通过增强渗透滞留(EPR)效应与在肿瘤组织部位富集，在肿瘤组织部位pH值条件下，具有遮蔽能力的外壳脱去，本发明中的顺式-二氯二氨合铂配合物可以有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而实现降低毒副作用和提高治疗效果的目的。实验结果表明，本发明中的顺式-二氯二氨合铂配合物具有缓释能力和在酸性pH值下加快释放的特征。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例3制备的聚乙二醇-甲基乌头酸酐的核磁图谱；
图2为本发明实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐核磁图谱；
图3为本发明实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐的核磁图谱；
图4为本发明实施例15制备的聚氨基酸的核磁图谱(x＝150、y＝10)；
图5为本发明实施例24制备的具有pH响应性的聚乙二醇-聚氨基酸纳米粒子的核磁图谱(x＝150、y＝10、a＝7)；
图6为本发明制备的pH响应性的聚乙二醇-聚氨基酸纳米粒子在pH＝7.4、pH＝6.5和pH＝5.5时的释放曲线图；
图7为本发明制备的pH响应性的聚乙二醇-聚氨基酸纳米粒子的抗肿瘤细胞的MTT结果。
具体实施方式
本发明提供了一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物，由顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；
Figure BDA0001917706990000051
其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；
R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基。
优选的，140≤x≤155，8≤y≤12，5≤a≤y，90≤n≤120，R选自氢、C1～C2的直链烷基，更优选为150≤x≤155，9≤y≤11，6≤a≤y，100≤n≤120，R选自氢、甲基，最优选的，x＝150；y＝10；a＝7，R选自甲基；n＝113。
本发明还提供了一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
A)将正己胺、苄氧羰基赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐和第一有机溶剂混合，进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子；
B)将所述步骤A)中的聚氨基酸纳米粒子溶解于三氟乙酸中，在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)；
C)将具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)在第二溶剂中混合，进行反应，得到具有式I所示结构的配合物；
D)将顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的配合物混合，进行反应，得到具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物；
Figure BDA0001917706990000061
在本发明中，所述具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物是由顺式-二氯二氨合铂(以下简称“顺铂”)，与具有式I所示结构的化合物配合得到，所述具有式I结构的化合物作为顺铂的外壳，具有一定的遮蔽能力和pH响应性，在人体其它正常的环境下，能够阻止顺铂的毒副作用，而在肿瘤组织部位pH值条件刺激下，能够快速响应，自行脱除，将顺铂释放，在肿瘤病灶部位发挥作用。
所述具有式I结构的化合物是由具有式II所示结构的功能化纳米外壳和具有式III所示结构的聚氨基酸纳米粒子反应制得，在本发明，所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳优选按照以下步骤制备得到：
a)将2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸混合，加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应，得到中间产物；
b)将所述中间产物与聚乙二醇混合，在催化剂吡啶存在的条件下进行反应，得到具有式II所示结构的功能化纳米外壳。
本发明优选将2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸溶于有机溶剂中，加入草酰氯和催化剂N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应。真空干燥，得到中间产物；
在本发明中，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿，优选为二氯甲烷与氯仿混合溶剂或二氯甲烷，最优选为二氯甲烷；所述有机溶剂的体积与2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸的质量之比优选为(20～40)mL:1g，更优选为(25～35mL)：1g，最优选为29mL：1g；所述2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸与草酰氯的摩尔比优选为1：(1.5～3)，更优选为1：(1.8～2.5)，最优选为1:2；所述2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸与DMF的比例优选为1g：(50～200)μL，更优选为1g：(100～150)μL，最优选为1g：145μL。
在本发明中，该步骤的反应温度优选为10～35℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃；该步骤的反应时间优选为30～90分钟，更优选为45～75分钟，最优选为60分钟。
得到中间产物后，本发明优选将所述中间产物与聚乙二醇混合，在催化剂吡啶存在的条件下进行反应，得到具有式II所示结构的功能化纳米外壳。
在本发明中，所述聚乙二醇优选为羟乙基聚乙二醇单甲醚；所述聚乙二醇的分子量优选为2000～5000，具体的，在本发明的实施例中，可以是2000、4000或5000；所述中间产物和聚乙二醇的摩尔比例为5～15:1，更优选为7～12:1，最优选为10:1；所述中间产物与吡啶的比例优选为1g：(50～150)μL，更优选为1g：(80～120)μL，最优选为1g：109μL
在本发明中，所述反应时间优选为2～5小时，更优选为2.5～4小时，最优选为3小时；所述反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃。
上述反应结束后，本发明优选将得到的反应产物用并乙醚沉降，将得到的沉降物分离，然后将得到的分离产物干燥，得到外壳。本发明对洗涤、重结晶、干燥的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的沉降、干燥的技术方案即可。
在本发明中，所述具有式III所示结构的化合物优选按照以下步骤制备得到：
A)将正己胺、N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐和第一有机溶剂混合，进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子；
B)将所述步骤A)中的聚氨基酸纳米粒子溶解于三氟乙酸中，在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)。
在本发明中，所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐的制备方法优选包括以下步骤：
将N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯进行缩合反应，得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐。
本发明优选先将N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸熔解与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中混合，再进行加热，在无水条件下进行缩合反应。
在本发明中，所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1:(0.1～1.2)，更优选为1:(0.3～1)，最优选为1:(0.5～0.8)；所述有机溶剂优选为四氢呋喃。
所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯混合的温度优选10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃。所述有机溶剂的体积和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸的质量比优选为(8～12)mL:1g，更优选为10mL:1g；所述缩合反应温度优选为30℃～80℃，更优选为35℃～70℃，最优选为40℃～60℃，所述缩合反应时间优选为0.1小时～5小时，更优选为0.15小时～3小时，最优选为0.2小时～2小时。
所述N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的缩合反应结束后，本发明优选将得到的反应产物用石油醚沉降，将得到的沉降物分离，然后将得到的分离产物洗涤、重结晶、干燥，得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐。本发明对洗涤、重结晶、干燥的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的洗涤、重结晶、干燥的技术方案即可
所述γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐的制备方法优选包括以下步骤：
将γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯进行缩合反应，得到γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐。
本发明优选现将所述γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中混合，然后再升温在无水条件下进行缩合反应。
在本发明中，所述γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1:(0.1～1.2)，更优选为1:(0.3～1)，最优选为1:(0.5～0.8)；所述有机溶剂优选为四氢呋喃。
所述γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯混合的温度优选10℃～40℃，更优选为15℃～35℃，最优选为20℃～30℃。所述有机溶剂的体积和γ-苄基谷氨酸的质量比优选为(8～12)mL:1g，更优选为10mL:1g。在本发明中，所述γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的缩合反应温度优选为30℃～80℃，更优选为35℃～70℃，最优选为40℃～60℃，所述γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的缩合反应时间优选为0.1小时～5小时，更优选为0.15小时～3小时，最优选为0.2小时～2小时。
所述γ-苄基谷氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的缩合反应结束后，本发明优选将得到的反应产物用石油醚沉降，将得到的沉降物分离，然后将得到的分离产物洗涤、重结晶、干燥，得到γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐。本发明对洗涤、重结晶、干燥的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的洗涤、重结晶、干燥的技术方案即可。
得到N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐和γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐之后，本发明优选将正己胺、N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐和有机溶剂混合，在氮气气氛下进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子。
在本发明中，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述正己胺、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐与γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐的摩尔比优选为1：(8～12)：(140～155)，更优选为1：(9～11)：(150～155)，最优选为1：10：150。
在本发明中，正己胺、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐与γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐进行反应的温度优选为15℃～50℃，更优选为20℃～40℃，最优选25℃～35℃；所述反应的时间选为2天～7天，更优选为3天～5天，最优选为3天。
反应结束后，将得到的反应液倒入无水乙醚中，抽滤取固体，然后将固体进行真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子。所述过滤得到的产物真空干燥的温度优选为20℃～40℃，更优选为25℃～35℃；所述过滤得到的产物真空干燥的时间优选为12h～24h，更优选为18h～24h。
得到聚氨基酸纳米粒子之后，本发明优选将所述聚氨基酸纳米粒子溶解于卤代乙酸中在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)。
在本发明中，所述卤代乙酸优选为三氟乙酸或二氯乙酸，更优选为三氟乙酸；所述卤代乙酸的体积与所述聚氨基酸纳米粒子的质量之比优选为(8～12)mL:1g，更优选为10mL:1g；所述溴化氢的乙酸溶液中溴化氢和乙酸的体积比优选为0.5:1～5:1，更优选为2:1。
在本发明中，所述酸解的温度优选为20℃～50℃，更优选为30℃～35℃；所述酸解的时间优选为0.5h～4h，更优选为1h～2h，最优选为1h。
脱除苄氧羰基之后，本发明优选将反应液置于乙醚中进行抽滤，将抽滤得到的固体产物用去离子水溶解，然后透析，冻干，得到第三固体。本发明优选采用截留分子量为3500的透析袋去透析；所述透析的时间为4天，每4h换一次透析液。本发明对冻干的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的冻干技术方案即可；所述冻干的温度优选为-20℃，冻干的时间优选为72h。
制备得到式II和式III所示结构的化合物之后，本发明将具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)在N，N’-二甲基甲酰胺中混合，进行反应，然后用过量的氨基王树脂除去未反应的具有式II结构的功能化纳米外壳，溶液经水相透析和冻干，得到具有式I所示结构的配合物。
本发明中，所述具有式(II)结构的功能化纳米外壳和具有式(III)聚氨基酸内核的摩尔比为(1～20)：1，优选为(5～15)：1，最优选为10:1。所述N，N-二甲基甲酰胺的体积和具有式(II)结构的功能化纳米外壳和具有式(III)聚氨基酸纳米粒子的总质量之比比优选为(8～12)mL:1g，更优选为10mL:1g；所述氨基王树脂的质量与具有式(II)结构的功能化纳米外壳的摩尔比优选为(0.5-2)g：1mmol，更优选为(0.8-1.5)g:1mmol，最优选为1g:1mmol。
得到具有式I所示结构的配合之后，本发明优选将具有式(I)结构的聚合物溶于水中，加入顺式-二胺二氯合铂，调节pH，进行反应，得到反应溶液；然后将所述反应溶液依次透析、冻干，得到具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物。
本发明中，所述羧基与顺式-二胺二氯合铂的质量比为(1～10)：1，优选为4:1～8:1，最优选为6:1。所述pH值优选为8～10，最优选为9。
本发明对冻干的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的冻干技术方案即可；所述冻干的温度优选为-20℃，冻干的时间优选为72h。
本发明提供一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物，由顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基。本发明中所使用的配体为聚合物配体，所述聚合物为聚氨基酸侧链接枝聚乙二醇，具有良好的生物相容性、可降解性和溶解性，该纳米载体通过增强渗透滞留(EPR)效应与在肿瘤组织部位富集，在肿瘤组织部位pH值条件下，具有遮蔽能力的外壳脱去，本发明中的顺式-二氯二氨合铂配合物可以有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而实现降低毒副作用和提高治疗效果的目的。实验结果表明，本发明中的顺式-二氯二氨合铂配合物具有缓释能力和在酸性pH值下加快释放的特征。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：不同分子量的聚乙二醇-甲基乌头酸酐的制备
将0.275g 2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸溶解于8mL二氯甲烷中，加入0.378g草酰氯和40μL的DMF，室温搅拌1小时。真空干燥。加入溶解有0.4g分子量为2000的羟乙基聚乙二醇单甲醚和催化剂30μL的吡啶的5mL二氯甲烷，25℃下搅拌反应3小时。加入等体积饱和氯化铵洗有机相，进一步收集并用无水硫酸镁干燥有机相，冰乙醚沉降两次。干燥。
实施例2：不同分子量的聚乙二醇-甲基乌头酸酐的制备
将0.275g 2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸溶解于8mL二氯甲烷中，加入0.378g草酰氯和40μL的DMF，室温搅拌1小时。真空干燥。加入溶解有0.8g分子量为4000的羟乙基聚乙二醇单甲醚和催化剂30μL的吡啶的5mL二氯甲烷，25℃下搅拌反应3小时。加入等体积饱和氯化铵洗有机相，进一步收集并用无水硫酸镁干燥有机相，冰乙醚沉降两次。干燥。
实施例3：不同分子量的聚乙二醇-甲基乌头酸酐的制备
将0.275g 2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸溶解于8mL二氯甲烷中，加入0.378g草酰氯和40μL的DMF，室温搅拌1小时。真空干燥。加入溶解有1.0g分子量为5000的羟乙基聚乙二醇单甲醚和催化剂30μL的吡啶的5mL二氯甲烷，25℃下搅拌反应3小时。加入等体积饱和氯化铵洗有机相，进一步收集并用无水硫酸镁干燥有机相，冰乙醚沉降两次。干燥。图1为实施例3制备的聚乙二醇-甲基乌头酸酐的核磁图谱.
实施例4：N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐的制备
将1g所述N-苄氧羰基-L-赖氨酸与0.6g双(三氯甲基)碳酸酯在25℃下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐，核磁图谱参见图2，图2为实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐核磁图谱。
实施例5：γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐的制备
将1g所述γ-苄基谷氨酸与0.6g双(三氯甲基)碳酸酯在25℃下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐，核磁图谱参见图3，图3为实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐的核磁图谱。
实施例6：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将27.22g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与2.64g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上120个γ-苄基谷氨酸和10个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例7：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将27.22g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与1.32g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上120个γ-苄基谷氨酸和5个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例8：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将27.22g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与3.96g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上120个γ-苄基谷氨酸和15个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例9：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将34.03g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与2.64g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上150个γ-苄基谷氨酸和10个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例10：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将34.03g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与1.32g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上150个γ-苄基谷氨酸和5个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例11：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将34.03g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与3.96g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上150个γ-苄基谷氨酸和15个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例12：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将36.30g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与2.64g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上160个γ-苄基谷氨酸和10个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例13：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将36.30g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与1.32g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上160个γ-苄基谷氨酸和5个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例14：不同含量的聚氨基酸纳米粒子的制备
将36.30g实施例5制备的γ-苄基谷氨酸-N-环内酸酐与3.96g实施例4制备的N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内酸酐混合均匀，加入到含有0.087g正己胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气气氛下搅拌反应3天，将反应后溶液倾倒入100mL无水乙醚中，抽滤取固体，真空干燥，得到聚氨基酸纳米粒子，平均每个正己胺聚合上160个γ-苄基谷氨酸和15个N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸。
实施例15～23：制备的聚(N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-共聚-γ-苄基谷氨酸)脱去N-苄氧羰基和苄基
分别称取1g实施例6～14中制备的聚(N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-共聚-γ-苄基谷氨酸)溶解于10mL三氟乙酸中，加入3mL溴化氢的乙酸溶液，室温搅拌反应1h，将反应液倒入100mL乙醚中，抽滤，得到的固体用水溶解，用截留分子量为3500的透析袋在去离子水中透析3d，每4h换一次透析液，所得溶液冻干后得到聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)，核磁图谱参见图4，图4为实施例14制备的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)的核磁图谱，通过核磁计算实施例9制备的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)的数均分子量为23000。
实施例24～50：制备具有pH敏感的聚乙二醇修饰的聚氨基酸
分别称取1g实施例15～23中制备的聚(赖氨酸-共聚-谷氨酸)溶解于5mL DMF中，一定对应量(与实施例15～23中赖氨酸的物质的量相等的物质的量)的实施例1～3中制备的聚乙二醇-甲基乌头酸酐溶解于5mL DMF中，搅拌，进行反应，用过量的氨基王树脂除去未反应的具有式(II)结构的纳米外壳，溶液经水相透析，冻干得到具有pH响应的聚乙二醇-聚氨基纳米粒子。核磁图谱如图4所示，图4为本发明实施例15中具有pH响应的聚乙二醇-聚氨基纳米粒子(式I结构配合物)的核磁图。所述氨基王树脂的质量与实施例1～3中制备的聚乙二醇-甲基乌头酸酐纳米外壳的摩尔比为1g:1mmol。
实施例51～77：制备具有pH敏感的顺铂配合物
分别称取100mg实施例24～50中制备的具有pH响应的聚乙二醇-聚氨基纳米粒子，所述羧基与顺式-二胺二氯合铂的质量比为(1～10)：1加入二氯二胺合铂加入反应体系中，37℃恒温震荡反应3d后，透析，冻干，得到具有pH响应的载有二氯二胺合铂的聚氨基酸材料。
实施例78制备具有pH敏感的聚乙二醇修饰的聚氨基酸在不同pH条件下的释放
在37℃的条件下，分别称取5mg聚离子型胶束遮蔽体系(具有pH响应的载有二氯二胺合铂的聚氨基酸材料)，溶解在5mL 0.01M pH值为7.4的磷酸盐，pH为6.5的磷酸盐缓冲溶液和pH值为5.5的醋酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在6h、12h、24h、48h、72h和96h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图6所示。图6为本发明制备的聚离子型胶束遮蔽体系在pH＝7.4、pH＝6.5和pH＝5.5时的释放曲线图，由图6可知，聚离子型胶束遮蔽体系具有缓释能力和酸性pH下加快释放的特征。
实施例79MTT实验验证抗肿瘤作用
以人源卵巢癌细胞(skov3)为例，将细胞均匀的种植到96孔板中，每孔约7000细胞，加入聚离子型胶束遮蔽体系(具有pH响应的载有二氯二胺合铂的聚氨基酸材料)，使终浓度形成梯度(0.16μg/mL、0.31μg/mL、0.63μg/mL、1.25μg/mL、2.5μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mL)，孵育两天后测试细胞活性。结果见图7，由图7可知，随着本发明中聚离子型胶束遮蔽体系浓度的增加，细胞活性呈现降低趋势，说明本发明中的聚离子型胶束遮蔽体系具有良好的pH响应性，并具有良好的抗肿瘤作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
A)将正己胺、N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐混合，进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子；
B)将所述步骤A)中的聚氨基酸纳米粒子溶解于卤代乙酸中，在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)；
C)将具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，得到具有式I所示结构的配合物；所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)的摩尔比为1：1；
D)将顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的配合物混合，进行反应，得到具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物；
Figure FDA0003219415920000011
其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；
R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基；
Figure FDA0003219415920000021
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，140≤x≤155，8≤y≤12，5≤a≤y，50≤n≤100；
R为氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中的反应温度为15～50℃；
所述步骤A)中的反应时间为2～7天；
所述步骤A)中正己胺、苄氧羰基赖氨酸-N-环内羧酸酐和γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐的摩尔比为1：(8～12)：(140～155)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)具体为将具有式II所示结构的纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，然后用过量的氨基王树脂除去未反应的具有式II所示结构的纳米外壳，反应溶液经水相透析、冻干，得到具有式I所示结构的配合物；
所述氨基王树脂的质量与所述步骤C)中具有式II所示结构的功能化纳米外壳的物质的量之比为(0.5～2)g：1mol。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)中反应的温度为10～30℃；
所述步骤C)中反应的时间为1～3小时；
所述步骤C)中反应的pH值为7～9。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式I所示结构的配合物中的羧基与所述顺式-二氯二氨合铂的摩尔比为(1～10)：1；
所述步骤D)中反应的温度为30～45℃；
所述步骤D)中反应的时间为2～5天。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳按照以下步骤制备得到：
a)将2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸混合，加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应，得到中间产物；
b)将所述中间产物与聚乙二醇混合，在催化剂吡啶存在的条件下进行反应，得到具有式II所示结构的功能化纳米外壳；
所述聚乙二醇的数均分子量为2000～5000；
所述中间产物与聚乙二醇的摩尔比为(5～15)：1。
8.一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用；
所述具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物为权利要求1～7任意一项所述的制备方法制得的具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物。
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