CN109908084B - 一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP/Pt)及其制备方法和应用。即喜树碱(CPT)通过二硫键与聚氨基酸(PEG‑b‑PAA)连接的喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG‑b‑PAA‑CPT)。利用PEG‑b‑PAA‑CPT的两亲性构筑喜树碱前药胶束(CPTP)，再利用CPTP中的羧基与铂类化合物配位交联构筑具有双重稳定效能的铂交联的聚合物前药胶束(CPTP/Pt)。本发明所涉原料生物相容性好，制备工艺相对简单易行，纳米药物的粒径为在30‑60nm且分布较窄。研究表明，该CPTP/Pt胶束纳米药物具有优异的双重稳定性能，能够实现在肿瘤病灶的有效蓄积，同时二硫键在肿瘤病灶酸性还原氛条件下能够快速释放药物。因此，该铂交联的喜树碱前药胶束纳米药物具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料领域，特别涉及一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物及其制备方法和在医药领域的应用。
背景技术
化疗药物被纳米载体包载又被称为纳米药物，是通过静电吸附、配位、络合以及共价键合等作用与化疗药物结合形成纳米尺寸的聚集体，这样不仅提高了化疗药物的水溶性，还改善了稳定性和延长了循环滞留时间，进而通过EPR效应有效实现在肿瘤病灶的蓄积，因而使其成为临床肿瘤治疗的重要方法之一。在众多纳米载体中，聚合物胶束因其具有纳米级尺寸、核-壳结构以及较高稳定性等特点而被认为是理想的药物载体之一。尽管如此，聚合物胶束纳米药物的确降低了化疗药物的毒副作用，但其抗肿瘤效能并未达到或超过预期。这一悖论可能是由于纳米药物需要面对体内血液的长循环过程，在到达病灶组织和肿瘤细胞之前就已经裂解和早释。因此，稳定性是聚合物胶束纳米药物所面临的关键前提之一。
目前，已有许多化学交联方法已成功用来提高聚合物胶束纳米药物的稳定性，并取得了预期的效果。而且，为了进一步提高纳米药物的抗肿瘤效率，研究者设计了许多更加精细交联结构的纳米药物。然而，这些设计大多具有相对复杂的结构和组成，制备过程涉及复杂耗时的有机与高分子合成；同时，化学交联的程度和密度还导致了聚合物胶束纳米药物的复杂性和不确定性，从而增加了临床试验的不确定性；最后，合成过程涉及的有机溶剂和有毒试剂残留在纳米药物中，进一步降低了纳米药物的生物相容性。
近年来，金属-有机配合物作为一类极具发展前景的复合材料，在包载光敏剂、化疗药物等方面显示出极大的潜力。此外，研究还发现聚离子复合物交联的聚合物胶束也具有良好的稳定性。例如，Kataoka等通过羧酸与Pt(II)离子络合制备了顺铂-聚谷氨酸(Glu)嵌段共聚物胶束(NC-6004)。结果表明，NC-6004的抗肿瘤效能虽然没有明显改善，但却显著降低了CDDP药物毒性，目前NC-6004正处于临床试验阶段[Nishiyama N,Okazaki S,CabralH,Miyamoto M,Kato Y,Sugiyama Y,Nishio K,Matsumura Y,Kataoka K,Novelcisplatin-incorporated polymeric Micelles can eradicate solid tumors inmice.Cancer Research,2003,63,8977-8983.]。Lee等报道了一种具有儿茶酚-铁离子(Fe3 +)协同交联的pH响应核-壳聚合物胶束，该交联聚合物胶束具有良好的稳定性，并还可以利用肿瘤病灶的pH响应特性实现包载化疗药物的可控释放[Wang GH,Min KH,Lee HJ,NamHY,Choi GH,Kim BJ,Jeong SY,Lee SC,pH-responsive robust polymer micelles withmetal-ligand coordinated core cross-links,Chemical Communications,2014,50,4351-4353.]。
与简单包载的纳米药物相比，药物与聚合物通过化学结合(聚合物-药物偶联物或前药)也具有良好的应用前景。由于药物分子通过共价键与聚合物连接得到的聚合物前药可以组装成聚合物前药胶束，该前药胶束不仅具有传统纳米药物的优点，而且还克服了传统纳米药物的突释或早释等缺点。此外，聚合物前药胶束还可作为药物载体包载化疗药物，进而实现多种药物的共同包载，因而具有良好的应用前景。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物。
本发明还提供了一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物的制备方法。
本发明还提供了一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物在医药领域的应用。
本发明具体采用以下技术方案：
一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物(简称，CPTP/Pt)，是由喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)构筑的胶束(简称，CPTP)中的羧基(COOH)与铂类化合物配位交联得到的。
所述的喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)是由聚氨基酸(PEG-b-PAA)中的羧基(COOH)和喜树碱衍生物(CPT-DTE)发生酯化反应制备的。
所述PEG-b-PAA-CPT中羧基(COOH)和CPT-DTE的摩尔配比为2:1～20:1。
所述的聚氨基酸(PEG-b-PAA)是由亲水性引发剂(R-NH2)与氨基酸环内酸酐(AA-NCA)发生开环聚合制备的。所述亲水性引发剂中，亲水性R链段是指聚乙二醇及其衍生物，分子量为1000～10000；所述氨基酸环内酸酐(AA-NCA)为L-天冬氨酸-4-苄酯-N-羧基环内酸酐(ALA-NCA)或L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐(GLA-NCA)。
所述喜树碱衍生物结构式如下所示：
将喜树碱(CPT，1mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3mmol)溶于二氯甲烷(DCM)中，滴加三光气(0.35mmol)并反应1h，然后加入2，2-二硫代二醇(3mmol)，室温搅拌48h。将混合物过滤后，分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水及蒸馏水洗涤，无水MgSO4干燥。柱层析分离提纯，洗脱液为氯仿/甲醇，收集洗脱液，旋干，干燥，即得喜树碱衍生物(CPT-DTE)。
所述铂类化合物为可与羧基络合的顺铂(CDDP)或顺式-二氯(1,2-环己二胺)铂(DACHPt)。
一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将亲水性引发剂R-NH2和氨基酸环内酸酐AA-NCA按照摩尔配比1:10～1:200溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气氛保护，35℃反应96h，反应结束后用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物PEG-b-PAsp，接着将PEG-b-PAsp溶解于三氟乙酸中，滴加HBr/乙酸，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束后冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)；
(2)将聚氨基酸和喜树碱衍生物按照聚氨基酸中羧基：喜树碱衍生物＝2:1～20:1的摩尔比溶解在二甲基亚砜中，加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，冰浴下反应2h，接着室温再反应48h，反应结束用乙醚沉淀，所得固体用少量DMSO溶解，再用DMSO透析(MWCO3500)72h，每12h换一次DMSO，透析完成后冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)；
(3)将喜树碱接枝聚氨基酸前药溶于有机溶剂中，室温下搅拌缓慢滴加到水性介质中，透析去除有机溶剂，得到喜树碱前药胶束；所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)；所述水性介质包括水、去离子水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液和体液；
(4)按照喜树碱前药胶束中的羧基与铂类化合物按照摩尔比MCOOH:MPt＝5:1～1:10加入铂类化合物进行配位络合，室温避光摇床反应72h，避光透析去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束。
本发明利用配位络合和聚合物前药来共同提高聚合物胶束纳米药物的稳定性和抗肿瘤效能。即首先设计了喜树碱(CPT)衍生物通过二硫键与聚氨基酸(PEG-b-PAA)连接的喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)，利用PEG-b-PAA-CPT的两亲性构筑喜树碱前药胶束(CPTP)，再利用CPTP中的羧基与铂类化合物配位交联构筑具有双重稳定效能的铂交联的聚合物前药胶束(CPTP/Pt)。结果表明，CPTP/Pt胶束纳米药物具有优异的双重稳定性能，同时二硫键在肿瘤病灶酸性还原氛条件下能够快速释放药物。
本发明的有益效果是：
(1)本发明涉及的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物及制备方法，原材料廉价易得，生物相容性好，制备方法简单易行。
(2)本发明涉及的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，首先以化疗药物(CPT)为疏水链段、聚乙二醇(PEG)为亲水链段构筑前药胶束，然后再利用前药胶束亲水壳层中的羧基与铂类化合物配位交联形成具有稳定交联结构的前药胶束纳米药物(CPTP/Pt)，赋予了CPTP/Pt双重稳定的效能，进而极大增加了纳米药物的稳定性。
(3)本发明涉及的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP/Pt)，交联的铂如CDDP或DACHPt在肿瘤病灶可以快速释放，同时CPT与聚合物主链以二硫键连接，在肿瘤病灶还原条件下能够快速断裂和释放CPT，降低药物毒副作用的同时提高了疗效。
附图说明
图1喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)的合成路线图。
图2铂交联喜树碱前药胶束纳米药物的作用机理图。
图3实施例54制备的顺铂(CDDP)交联前后的喜树碱前药胶束纳米药物用10％胎牛血清稀释后的粒径及分布[CPTP(a)和CPTP/CDDP(b)]。
图4实施例54制备的顺铂(CDDP)交联前后的喜树碱前药胶束纳米药物在二硫苏糖醇(DTT)作用下的粒径及分布[CPTP+DTT(a)；CPTP/CDDP+DTT(b)；CPTP/CDDP+DTT,pH＝7.4(c)；CPTP/CDDP+DTT,pH＝5.0(d)]。
图5实施例54制备的顺铂(CDDP)交联前后的胶束(CPTP和CPTP/CDDP)纳米药物体外释放曲线(a)和血浆清除试验的血药浓度-时间曲线图(b)。
图6实施例54制备的顺铂(CDDP)交联前后的胶束(CPTP和CPTP/CDDP)纳米药物对荷4T1乳腺癌细胞瘤小鼠抑瘤试数据。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
CPT(0.376g)和DMAP(0.366g)溶于100mL DCM中，然后滴加三光气(0.105g)并反应1h，然后加入2，2-二硫代二醇(0.246g)，室温搅拌48h。将混合物过滤，滤液分别用盐酸水溶液、盐水和清水洗涤三次，无水MgSO4干燥。柱层析分离提纯，洗脱液为氯仿/甲醇，收集洗脱液，旋干，干燥，即得喜树碱衍生物(CPT-DTE)。
实施例2
将mPEG5000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(10mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例3
将mPEG5000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(20mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例4
将mPEG5000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(50mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例5
将mPEG5000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(100mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例6
将mPEG2000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(10mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例7
将mPEG10000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(50mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例8
将mPEG10000-NH2(1mmol)、ALA-NCA(100mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例9
将mPEG5000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(10mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例10
将mPEG5000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(20mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例11
将mPEG5000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(50mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例12
将mPEG5000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(100mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例13
将mPEG2000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(10mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例14
将mPEG10000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(50mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例15
将mPEG10000-NH2(1mmol)、GLA-NCA(100mmol)溶于30mL无水DMF中，氮气氛保护，35℃反应96h。反应结束用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物(PEG-b-PAsp)，接着将PEG-b-PAsp溶解于20mL三氟乙酸中，滴加15mL HBr/乙酸(33％，wt％)，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋(MWCO 3500)透析24h，每6h换一次蒸馏水，透析结束，冷冻干燥，即得聚氨基酸(PEG-b-PAA)。
实施例16
将实施例2制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(3mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例17
将实施例3制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(3mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，冻干，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例18
将实施例4制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(10mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例19
将实施例5制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(20mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例20
将实施例7制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(10mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例21
将实施例4制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(5mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例22
将实施例4制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(15mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例23
将实施例7制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(15mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例24
将实施例9制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(3mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例25
将实施例10制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(3mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例26
将实施例11制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(10mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例27
将实施例12制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(20mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例28
将实施例14制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(10mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例29
将实施例11制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(5mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例30
将实施例11制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(15mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例31
将实施例14制备的PEG-b-PAA(1mol)和CPT-DTE(15mol)溶解在20mL DMSO中，加入DMPA(1mol)和DCC(5mol)冰浴下反应2h，然后室温反应48h，反应结束后乙醚沉淀，所得固体，用DMSO溶解，然后DMSO透析(MWCO 3500)48h，每12h换一次DMSO，透析结束，冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG-b-PAA-CPT)。
实施例34
称取5mg实施例16制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.06mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例35
称取5mg实施例17制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.1mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例36
称取5mg实施例18制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.18mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例37
称取5mg实施例19制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.19mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例38
称取5mg实施例20制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.12mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例39
称取5mg实施例24制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.07mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例40
称取5mg实施例25制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.12mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例41
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.17mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例42
称取5mg实施例27制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.18mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例43
称取5mg实施例28制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.12mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例44
称取5mg实施例17制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.14mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例45
称取5mg实施例18制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.24mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例46
称取5mg实施例25制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.14mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例47
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.24mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例48
称取5mg实施例17制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.02mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例49
称取5mg实施例18制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.04mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例50
称取5mg实施例18制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.36mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例51
称取5mg实施例18制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.9mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例52
称取5mg实施例25制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.02mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例53
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.04mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例54
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.34mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例55
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.85mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例56
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入1.7mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例57
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.05mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例58
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入0.48mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例59
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入1.2mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
实施例60
称取5mg实施例26制备的PEG-b-PAA-CPT溶于DMSO中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中，透析去除DMSO，即得喜树碱前药胶束(CPTP)。然后加入2.4mL脱氯CDDP水溶液(20mg/mL)，37℃下避光摇床在震荡反应24h，避光透析24h去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束(CPTP/Pt)。
本发明制备的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP/Pt)的粒径分布用马尔文激光粒度仪测定；纳米药物中喜树碱(CPT)的接枝量用高效液相色谱仪(HPLC)测定；纳米药物中交联铂(Pt)含量采用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-MS)测定。
其中，实施例54制备的顺铂(CDDP)交联前后的喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP和CPTP/CDDP)的粒径以及用10％的胎牛血清(FBS)稀释(1mg/mL～10-3mg/mL)后的粒径如图3所示。由图可知，本发明制备的纳米药物的平均粒径为30-60nm，且粒径分布较窄，因而非常有利于通过EPR效应实现纳米药物在肿瘤病灶蓄积。用10％的胎牛血清稀释后发现，铂交联后CPTP/CDDP粒径基本保持不变，而未交联的CPTP粒径及分布变的凌乱，这充分说明，铂交联的确提高了喜树碱前药胶束纳米药物的稳定性。
对于纳米药物来说，稳定性能够有效实现纳米药物在肿瘤病灶的蓄积，当纳米药物蓄积到肿瘤病灶后，药物的快速释放就成为决定抑瘤效能的关键因素，为了验证本发明制备的喜树碱前药胶束纳米药物的释放情况，将实施例54制备的CDDP交联前后的喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP和CPTP/CDDP)模拟肿瘤微环境的还原氛条件，测定纳米药物的粒径变化，结果如图4所示。由图可知，加入二硫苏糖醇(DTT)12h后，交联前的CPTP纳米药物的粒径变化明显，说明二硫键在DTT的作用发生断裂而导致CPTP的粒径变化明显，而CPTP/CDDP纳米药物粒径则基本保持不变，说明铂交联层阻断了DTT与二硫键之间的作用；当加入DTT后再调节溶液的pH为5.0时，CPTP/CDDP的粒径也发生显著变化，这充分说明，在肿瘤酸性还原微环境条件，能够实现CPT的快速释放。
图6为实施例54制备的CDDP交联前后的喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP和CPTP/CDDP)抑瘤试验结果，以PBS、伊立替康(Irinotecan)为参照试验组，以喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP)与等量的CDDP直接混合后立刻注射为对照组(CPTP+CDDP)。结果表明，在抑瘤试验过程中CPTP/CDDP组小鼠生长状态良好，肿瘤得到明显的抑制，说明该铂交联的喜树碱前药胶束纳米药物不仅有效降低了化疗药物的毒性，还显著改善了抑瘤效能。因此，铂交联的喜树碱前药胶束纳米药物具有良好的应用前景。
Claims (2)
1.一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，它是由喜树碱接枝聚氨基酸前药构筑的胶束与铂类化合物配位交联得到；
所述聚氨基酸是由亲水性引发剂R-NH2与氨基酸环内酸酐发生开环聚合制备的；
所述亲水性引发剂中R链段是聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，分子量为1000～10000；
所述氨基酸环内酸酐为L-天冬氨酸-4-苄酯-N-羧基环内酸酐或L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐；
所述喜树碱衍生物结构式如下所示：
所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将亲水性引发剂R-NH2和氨基酸环内酸酐按照摩尔配比1:10～1:200，溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气氛保护，35℃反应96h，反应结束后用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物PEG-b-PAsp，接着将PEG-b-PAsp溶解于三氟乙酸中，滴加HBr/乙酸，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋透析，透析结束后冷冻干燥，即得聚氨基酸；
(2)将聚氨基酸和喜树碱衍生物按照聚氨基酸中羧基：喜树碱衍生物＝2:1～20:1的摩尔比溶解在二甲基亚砜中，加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，冰浴下反应2h，接着室温再反应48h，反应结束用乙醚沉淀，所得固体用少量DMSO溶解，再用DMSO透析后冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药；
(3)将喜树碱接枝聚氨基酸前药溶于有机溶剂中，室温下搅拌缓慢滴加到水性介质中，透析去除有机溶剂，得到喜树碱前药胶束；
(4)按照喜树碱前药胶束中的羧基与脱氯顺铂按照摩尔比MCOOH:MPt＝5:1～1:10，加入脱氯顺铂进行配位络合，室温避光摇床反应72h，避光透析去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束。
2.一种权利要求1所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物作为原料制备药物的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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