CN101455843A - 一种顺铂聚合物胶束的制备方法及其应用 - Google Patents

一种顺铂聚合物胶束的制备方法及其应用 Download PDF

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余家会
王成运
刘顺英
罗淑芳
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Abstract

本发明公开了一种顺铂聚合物胶束的制备方法及其应用，其方法是氨基聚乙二醇单甲醚接枝聚天冬酰亚胺，得到聚乙二醇－g－聚天冬酰亚胺，将其产物溶于三乙胺和水的混合体系中，用谷氨酸或天冬氨酸开环，得到聚乙二醇－g－聚天冬氨酸氨基酸衍生物，再将该衍生物与顺铂溶解在水相体系中，通过羧基和金属的络合作用，得到顺铂聚合物胶束。其聚合物胶束的应用在于对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌和胃癌的治疗。本发明所得的顺铂聚合物胶束粒径可以控制在80－200nm，具有良好的被动靶向性。与顺铂小分子抗癌药物相比，具有更好的化疗效果和更低的毒性。

Description

一种顺铂聚合物胶束的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术和纳米医药领域，特别是一种聚乙二醇接枝聚天冬氨酸氨基酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly  [(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])及以其为高分子载体的抗癌药物顺铂纳米胶束的可控制备及其应用。
背景技术
近年来，聚合物胶束作为一种有效的药物载体受到广泛的关注。纳米级的粒径和胶束外壳的亲水作用使聚合物胶束不易被网状内皮系统吞噬，并可阻止蛋白质和细胞的吸附，因而能在血液中长时间循环并保持稳定，使其能够在目标部位(如肿瘤组织、炎症组织)停留较长的时间，通过增强穿透与EPR效应达到被动靶向的作用。在载药聚合物胶束制备过程中，药物的包埋与胶束、药物的性质有关。载药聚合物胶束的制备方法一般有以下几类：(1)、物理包埋法：药物与聚合物胶束只需通过物理方法处理，药物就可直接被裹进胶束中；(2)、化学结合法：利用药物分子与聚合物的官能团在一定条件下发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，从而有效控制药物释放速度。由化学方法制得的聚合物胶束可有效避免肾排泄以及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。
顺式二氯二氨合铂(II)(顺铂，CDDP)是一种广谱的抗肿瘤化疗药物，对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌和胃癌等具有疗效确切、抗癌活性高等特点，但其水溶性差、口服活性低、缓解期短、毒副作用较强，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性、听觉衰减等现象。为了寻找高效低毒的给药方式，人们开始尝试采用水溶性及生物相容性好的材料作为顺铂载体制备大分子药物。
目前，基于疏水性抗癌药物顺铂的聚合物胶束的制备方法主要采用化学结合法。日本Kataoka研究小组，利用聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物作为高分子载体，合成了顺铂聚合物胶束，胶束粒径在30nm左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-amino acidyl)-DL-aspartamide])并以其为高分子载体，合成顺铂聚合物胶束且应用于抗癌化疗上。本发明合成的顺铂聚合物胶束载药量高，胶束粒径范围在80nm-200nm。
本发明的目的是这样实现的：
一种顺铂聚合物胶束的制备方法，该方法是先制备聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])，再将聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物与顺铂溶解在水相体系中，通过羧基和金属的络合作用，得到顺铂聚合物胶束，具体步骤如下：
a)、合成聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺(mPEG-g-PSI)
将1-20g氨基聚乙二醇单甲醚(mPEG-NH2)溶于1-40mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，逐滴加入1-40mL含有0.1-10g聚天冬酰亚胺的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在N2保护下，油浴加热70℃，反应24h。用乙醚重沉淀，真空烘干即可得到聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺(mPEG-g-PSI)。
b)、合成聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])
将1-10g天冬氨酸和0.1-10g聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺溶解在1-200mL水和1-200mL三乙胺的混合溶剂中，室温下反应1-48h。将反应混合物溶液浓缩至1-20mL，用盐酸调节pH值至2，搅拌4h，透析3天，冷冻干燥即可得到聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])，具有以下结构式：
Figure A200810207696D00061
式中：X代表不同分子量的聚乙二醇(PEG)的循环单元数；Y代表不同氨基酸具有的不同亚甲基数；P，Q，R分别代表主链上不同的单元。
c)、制备顺铂聚合物胶束
将1-300mg顺铂和1-400mg聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物溶于1-200mL水中，37℃避光温和搅拌48h，透析3天，冷冻干燥，即可得顺铂聚合物胶束，具有以下结构式：
Figure A200810207696D00071
用不同分子量的氨基聚乙二醇单甲醚接枝聚天冬酰亚胺，再用不同的氨基酸开环，得到不同分子量的聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物，以其为高分子载体合成的顺铂聚合物胶束具有不同的、可控的粒径。
本发明所得顺铂聚合物胶束的应用，在于对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌和胃癌的治疗。
本发明提供的顺铂聚合物胶束粒径可以控制在80-200nm，具有良好的被动靶向性。和顺铂小分子抗癌药物相比，具有更好的化疗效果和更低的毒性，具有良好的实际应用价值。
附图说明
图1为聚天冬酰亚胺(PSI)、聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺(mPEG-g-PSI)、聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物(mPEG-g-PAAsp)的红外表征
图2为聚天冬酰亚胺(I)、聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺(II)、聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物(III)的核磁表征：DMSO：氘代二甲亚砜；PEG：聚乙二醇单元；A：2.73-3.06ppm；B&C：5.04ppm；  D&E：4.49ppm
图3为实施例1顺铂聚合物胶束的透射电镜图示
图4为实施例1顺铂聚合物胶束的原子力显微镜图示
图5为实施例1顺铂聚合物胶束的体外控制释放曲线
图6为实施例1顺铂聚合物胶束的细胞毒性试验数据曲线
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
(a)、聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺的合成(mPEG-g-PSI)
将10g mPEG5000-NH2溶于20mL DMF中，逐滴加入20mL含有1g聚天冬酰亚胺的DMF溶液中，在N2保护下，油浴加热70℃，反应24h。用乙醚重沉淀，真空烘干即可得到产物聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺，产率94％。
(b)、聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物的合成(mPEG-g-α，  β-Poly[(N-amino acidyl)-DL-aspartamide])
将2g天冬氨酸和1g聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺溶解在100mL水和20mL三乙胺的混合溶剂中，室温下反应24h。将反应混合物溶液浓缩至10mL，用盐酸调节pH值至2，搅拌4h，透析3天，冷冻干燥即可得到聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物，产率76％。
(c)、制备顺铂聚合物胶束
将30mg顺铂和40mg聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物溶于20mL水中，37℃避光温和搅拌48h，透析3天，冷冻干燥，即可得顺铂聚合物胶束，低温保存。
本实施例得到的顺铂聚合物胶束粒径为150nm。
实施例2
(a)、聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺的合成(mPEG-g-PSI)
将4g mPEG2000-NH2溶于10mL DMF中，逐滴加入20mL含有1g聚天冬酰亚胺的DMF溶液中，在N2保护下，油浴加热70℃，反应24h。用乙醚重沉淀，真空烘干即可得到产物聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺，产率90％。
(b)、聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物的合成(mPEG-g-α，β-Poly[(N-amino acidyl)-DL-aspartamide])
将4g谷氨酸和1g聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺溶解在80mL水和10mL三乙胺的混合溶剂中，室温下反应24h。将反应混合物溶液浓缩至10mL，用盐酸调节pH值至2，搅拌4h，透析3天，冷冻干燥即可得到聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物，产率70％。
(c)、制备顺铂聚合物胶束
将50mg顺铂和50mg聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物溶于40mL水中，37℃避光温和搅拌48h，透析3天，冷冻干燥，即可得顺铂聚合物胶束，低温保存。
本实施例得到的顺铂聚合物胶束粒径为110nm。
实施例3
(a)、聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺的合成(mPEG-g-PSI)
将5g mPEG2000-NH2溶于20mL DMF中，逐滴加入10mL含有1g聚天冬酰亚胺的DMF溶液中，在N2保护下，油浴加热70℃，反应24h。用乙醚重沉淀，真空烘干即可得到产物聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺，产率93％。
(b)、聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物的合成(mPEG-g-α，β-Poly[(N-amino acidyl)-DL-aspartamide])
将5g天冬氨酸酸和1g聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺溶解在80mL水和10mL三乙胺的混合溶剂中，室温下反应24h。将反应混合物溶液浓缩至10mL，用盐酸调节pH值至2，搅拌4h，透析3天，冷冻干燥即可得到聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物，产率73％。
(c)、制备顺铂聚合物胶束
将40mg顺铂和40mg聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物溶于40mL水中，37℃避光温和搅拌48h，透析3天，冷冻干燥，即可得顺铂聚合物胶束，低温保存。
本实施例得到的顺铂聚合物胶束粒径为86nm。

Claims (3)

1、一种顺铂聚合物胶束的制备方法，其特征在于：先制备聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])，再将聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物与顺铂溶解在水相体系中，通过羧基和金属的络合作用，得到顺铂聚合物胶束，具体步骤如下：
a)、合成聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺(mPEG-g-PSI)
将1-20g氨基聚乙二醇单甲醚(mPEG-NH2)溶于1-40mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，逐滴加入1-40mL含有0.1-10g聚天冬酰亚胺的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在N2保护下，油浴加热70℃，反应24h。用乙醚重沉淀，真空烘干即可得到聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺(mPEG-g-PSI)；
b)、合成聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])
将1-10g天冬氨酸和0.1-10g聚乙二醇-g-聚天冬酰亚胺溶解在1-200mL水和1-200mL三乙胺的混合溶剂中，室温下反应1-48h。将反应混合物溶液浓缩至1-20mL，用盐酸调节pH值至2，搅拌4h，透析3天，冷冻干燥即可得到聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物(mPEG-g-α，β-Poly[(N-aminoacidyl)-DL-aspartamide])，具有以下结构式：
Figure A200810207696C00021
式中：X代表不同分子量的聚乙二醇(PEG)的循环单元数；Y代表不同氨基酸具有的不同亚甲基数；P，Q，R分别代表主链上不同的单元；
c)、制备顺铂聚合物胶束
将1-300mg顺铂和1-400mg聚乙二醇-g-聚天冬氨酸衍生物溶于1-200mL水中，37℃避光温和搅拌48h，透析3天，冷冻干燥，即可得顺铂聚合物胶束，具有以下结构式：
Figure A200810207696C00031
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于用不同分子量的氨基聚乙二醇单甲醚接枝聚天冬酰亚胺，再用不同的氨基酸开环，得到不同分子量的聚乙二醇-g-聚天冬氨酸氨基酸衍生物，以其为高分子载体合成的顺铂聚合物胶束具有不同的、可控的粒径。
3、一种顺铂聚合物胶束的应用，其特征在于对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌和胃癌的治疗。
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