CN102580113A - 一种顺铂超分子胶束前药的制备方法 - Google Patents

一种顺铂超分子胶束前药的制备方法 Download PDF

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本发明公开了一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，该方法是：分别合成了金刚烷封端聚乙二醇单甲醚和β-环糊精-谷氨酸聚合物，然后在二甲基甲酰胺溶液中β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂络合后，直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，经透析得到顺铂超分子胶束。本发明利用环糊精与金刚烷之间的包结络合力自诱导聚合物组装形成胶束，分别合成亲水性和疏水性的高分子链段，降低了合成的难度；其亲水性和疏水性的高分子链段是通过非共价键连接，在水中能够自发形成超分子胶束。

Description

一种顺铂超分子胶束前药的制备方法
技术领域
本发明涉及纳米医药技术领域，具体地说是一种顺铂超分子胶束前药的制备方法。
背景技术
顺铂(顺式二氯二氨合铂，CDDP)是1965年由美国科学家Rosenborg等人发现的第一个具有抗癌活性的金属配合物。它是一种广谱的抗肿瘤化合物，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌和胃癌等，具有疗效确切，抗癌活性高等特点。然而，顺铂低的水溶性，重度消化道反应、骨髓抑制、听神经毒性，尤其易对肾脏造成不可逆损伤等限制了其临床疗效的进一步提高。
经过对现有技术的检索可以得出，将顺铂通过化学键载于生物相容性良好的聚谷氨酸衍生物上，不但降低了顺铂的毒性，而且提高了抗癌活性（Biomaterials, 27(2006), 5958-5965）。Kataoka等将顺铂与聚乙二醇-聚谷氨酸（PEG-b-Glu）两嵌段共聚物组装成纳米胶束，顺铂的载药量得到提高，可达30%左右，顺铂纳米胶束药物对裸鼠实体瘤模型的治疗效果良好，显示出较好的临床应用前景（Cancer Research, 63 (2003) 8977-8983）。
发明内容
本发明的目的是提供一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，该方法利用β-环糊精与金刚烷之间的高络合常数，分别将二者引入两种高分子链段，组装形成非共价键接超分子胶束，制得的胶束粒径为50～150nm、粒径分布窄、在血液中能长效循环。
本发明的目的是这样实现的：
一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，包括以下具体步骤：
a、制备金刚烷封端聚乙二醇单甲醚（mPEG-Ad）
先将端氨基聚乙二醇单甲醚（mPEG-NH2）溶解于干燥1，2-二氯乙烷中，1g mPEG-NH2对应5～10ml 1，2-二氯乙烷，加入1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶及吡啶，mPEG-NH2与1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶的摩尔比为1∶5∶5∶5，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温8小时，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚（mPEG-Ad）；
b、制备6-位氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）   
将β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精对应5～10ml二甲基甲酰胺，β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦的摩尔比为1∶14∶14，氮气保护下，加热至60～100 ℃，保温10小时，制得6位全溴代的β-环糊精（β-CD-Br）；用干燥二甲基甲酰胺溶解β-CD-Br，1g β-CD-Br对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，β-CD-Br与叠氮化钠的摩尔比为1∶10，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温24小时，得6位全叠氮化的β-环糊精（β-CD-N3）；将β-CD-N3溶于干燥二甲基甲酰胺，1gβ-CD-N3对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入10～20个当量的三苯基膦还原制得6位全氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）；
c、制备β-环糊精-谷氨酸聚合物（β-CD-PGL5）
将β-CD-NH2与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1gβ-CD-NH2对应50～100ml二甲基甲酰胺，β-CD-NH2与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐的摩尔比为1∶35，通氮气保护，30～50℃保温48小时，制得β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物（β-CD-PBLG5）；用干燥二甲基甲酰胺溶解，1g β-CD-PBLG5对应20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氢氧化钠溶液，在室温下搅拌48小时脱去苄酯制得β-环糊精-谷氨酸聚合物（β-CD-PGL5）；其中：β-CD-PBLG5与NaOH摩尔比为1∶100；
d、组装顺铂超分子胶束前药（mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP）
将β-CD-PGL5溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1gβ-CD-PGL5对应20～50ml二甲基甲酰胺，加入顺铂，避光搅拌24小时，β-CD-PGL5与顺铂的摩尔比为1∶15，然后直接加入mPEG-Ad，β-CD-PGL5与mPEG-Ad的摩尔比1∶1，搅拌24小时，透析、冻干形成顺铂超分子胶束前药（mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP）。
其中，合成β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂形成络合物的工艺路线如下：
Figure 832530DEST_PATH_IMAGE001
Figure 700309DEST_PATH_IMAGE003
所述透析、冻干是指：选择截留分子量为1000～3500的透析袋将过滤后的反应液置于去离子水中透析60～80 h后冷冻干燥。
所得顺铂超分子胶束前药的胶束粒径为50-150nm，载药量在5%～25%之间。
本发明的技术特点及有益效果
⑴、利用环糊精与金刚烷之间的包结络合力自诱导聚合物组装形成胶束。
⑵、与以往的在环糊精上直接修饰上亲水和疏水链段相比，本发明分别合成亲水性和疏水性的高分子链段，降低了合成的难度。
⑶、本发明中亲水性和疏水性的高分子链段是通过非共价键连接，在水中能够自发形成超分子胶束。
附图说明
图1为本发明顺铂超分子胶束示意图；
图2为本发明顺铂超分子胶束组装图；
图3为β-CD-PGL5 1H NMR图谱；
图4为本发明顺铂超分子胶束动态光散射的粒径及粒径分布图；
图5为本发明顺铂超分子胶束的透射电镜图；
图6为本发明顺铂超分子胶束前药释药性能图；
图7为本发明顺铂超分子胶束前药的体外细胞毒性图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1）端基带金刚烷的聚乙二醇链段合成：
mPEG-NH25g,1mmol溶解于50ml新蒸1，2-二氯乙烷中，加入1-金刚烷甲酰氯1g（5mmol）, 4-二甲氨基吡啶0.6g（5mmol），以及吡啶（80μL），氮气保护下60 ℃反应8h，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad。
2）β-环糊精的氨基活化合成：
向溶有2.6g (14.6mmol)N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和3.8g（14.4mmol）三苯基膦的20ml二甲基甲酰胺（DMF）溶液中加入1.1g (1mmol) β-环糊精，通氮气保护，加热至80℃保温10小时。减压蒸除大部分DMF，用甲醇钠的甲醇溶液调节溶液的pH至9～10，继续搅拌30分钟，加入大量甲醇析出沉淀，过滤，干燥得6位全溴代的β-环糊精β-CD-Br。
    将2.5g (15.8mmol) β-CD-Br溶解于50ml DMF中，缓慢加入1g (15.4mmol)叠氮化钠，通氮气保护，加热至60℃保温24小时，减压蒸除大部分DMF，加入大量的水，过滤，干燥得白色沉淀6位全叠氮化的β-环糊精β-CD-N3。
    将2g (1.53mmol) β-CD-N3溶解于40ml DMF，加入6.4g (24mmol)三苯基膦，观察到体系内有气体产生，2小时后气泡不再冒出，逐滴加入10ml浓氨水，体系中逐渐有白色固体生成，滴加完毕后继续反应24小时，旋去大部分溶剂，将溶液加入大量乙醇中，过滤，干燥得白色沉淀过滤干燥得6位全氨基化的β-环糊精β-CD-NH2。
3）β-环糊精-谷氨酸聚合物的合成：
    将0.6g (0.5mmol) β-CD-NH2分散于50ml DMF中，加入L-谷氨酸-苄酯环内酸酐0.93g（3.55mmol）通氮气保护，30℃保温48小时，减压蒸除大部分DMF，加入大量乙醚得淡黄色沉淀，过滤，干燥得β-CD-PBLG5。
   将0.5g PBLG5-β-CD溶解于15ml DMF,加入5ml 2mol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，用截留分子量为3500的透析袋中透析72小时后浓缩冻干，得到β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL5。
4）顺铂超分子胶束前药的合成：
将46mg（0.153mmol）顺铂和60mg(0.01mmol) β-CD-CDDP-PGL5溶解于10mlDMF，避光，缓慢搅拌24小时，加入50mg (0.01mmol) mPEG-Ad继续搅拌24小时，反应结束后，将混合物过滤，滤液用截留分子量为3500的透析袋在水中透析72小时后浓缩冻干。
5）顺铂超分子胶束前药的释药性能
将制得的顺铂超分子胶束前药装入透析袋中，再置于480 mL PBS (pH=7.4, NaCl，0.15g/L)的烧杯中，于37 ℃搅拌透析，每隔1小时取出1mL透析液并补充1mL水，用邻苯二胺铂络合物/紫外吸收法测定铂（II）的含量。如图6所示，本发明的顺铂超分子胶束前药具有持续释放药物的行为，这样不仅能缩短给药时间，而且能长时间维持有效的药物浓度。
6）采用MTT比色法，评价顺铂超分子胶束前药和顺铂对KB细胞的体外毒性。细胞存活率效果如图7所示，说明本发明的顺铂超分子胶束前药对细胞的毒性有着明显的降低。
实施例2
制备过程同实施例1，固定β-CD-NH2的投料,改变新制备的L-谷氨酸-苄酯环内酸酐投料量，通过控制二者的投料比，分别合成 β-CD-PGL10，β-CD-PGL15。
实施例3
制备过程同实施例1，固定β-CD-NH2与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐投料比，改变mPEG的分子量，分别采用分子量为1000，4000，5000合成mPEG-Ad，再组装顺铂超分子胶束。
上述实施例仅用于说明本发明，但不局限于此，应该理解为不脱离本发明的精神范围内还有多种变通和替换方案。

Claims (3)

1.一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：
a、制备金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad
先将端氨基聚乙二醇单甲醚溶解于干燥1，2-二氯乙烷中，1g端氨基聚乙二醇单甲醚对应5～10ml 1，2-二氯乙烷,加入1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶及吡啶，端氨基聚乙二醇单甲醚与1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶的摩尔比为1∶5∶5∶5，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温8小时，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad；
b、制备6-位氨基化的β-环糊精β-CD-NH2   
将β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精对应5～10ml二甲基甲酰胺，β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦的摩尔比为1∶14∶14，氮气保护下，加热至60～100 ℃，保温10小时，制得6位全溴代的β-环糊精；用干燥二甲基甲酰胺溶解6位全溴代的β-环糊精，1g 6位全溴代的β-环糊精对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，6位全溴代的β-环糊精与叠氮化钠的摩尔比为1∶10，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温24小时，得6位全叠氮化的β-环糊精；将6位全叠氮化的β-环糊精溶于干燥二甲基甲酰胺，1g 6位全叠氮化的β-环糊精对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入10～20个当量的三苯基膦还原制得6位全氨基化的β-环糊精β-CD-NH2；
c、制备β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL5
将6位全氨基化的β-环糊精与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1g 6位全氨基化的β-环糊精对应50～100ml二甲基甲酰胺，6位全氨基化的β-环糊精与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐的摩尔比为1∶35，通氮气保护，30～50℃保温48小时，制得β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物；用干燥二甲基甲酰胺溶解，1gβ-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氢氧化钠溶液，在室温下搅拌48小时脱去苄酯制得β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL5；其中：β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物与NaOH摩尔比为1∶100；
d、组装顺铂超分子胶束前药mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP
将β-环糊精-谷氨酸聚合物溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精-谷氨酸聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加入顺铂，避光搅拌24小时，β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂的摩尔比为1∶15，然后直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，β-环糊精-谷氨酸聚合物与金刚烷封端聚乙二醇单甲醚的摩尔比1∶1，搅拌24小时，透析、冻干形成顺铂超分子胶束前药mPEG-Ad/β-CD-PGL5-CDDP。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述透析、冻干是指：选择截留分子量为1000～3500的透析袋将过滤后的反应液置于去离子水中透析60～80 h后冷冻干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得顺铂超分子胶束前药的胶束粒径为50-150nm，载药量在5%～25%之间。
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