CN110615858B - 一种舒更葡糖钠中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种舒更葡糖钠中间体的制备方法。所述方法包括步骤：将全卤代γ‑环糊精溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入一定量的硫代试剂，加热至反应结束，将反应液加入到纯化水中，搅拌均匀；以10％稀盐酸调节pH至析出固体，抽滤得滤饼，用纯化水精制，得全巯基γ‑环糊精精制品。与现有技术相比，本发明所述的制备方法操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠中间体的制备方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是6-全脱氧-6-全硫代-γ-环糊精，又名全巯基γ-环糊精，英文名：6-pereoxy-6-perthio-γ-cyclodextrin。全巯基γ-环糊精是γ-环糊精的一种衍生物，这种衍生物不仅可以扩展其原有的分子键合能力，还可以改变其分子构型，因此被广泛的应用于合成一系列八取代的环糊精衍生物，更是一种制备舒更葡糖钠的重要中间体。
舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴铵或维库溴铵神经肌肉阻滞作用的常规药，具有良好的疗效，并有极好的安全性。它从2008年至今先后在欧洲、韩国、日本和中国获准上市，因此，研究其合成工艺，寻求收率高、易于工业化的合成路线具有重要意义。
舒更葡糖钠的合成路线最早是在专利US6670340中公开，以γ-环糊精为起始原料，以三苯基磷为催化剂，在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中进行卤代反应，生成全碘代γ-环糊精，最后在氢化钠的碱性条件下与3-巯基丙酸发生取代反应得到目标产品。其后由Davuluri在专利WO2012/025937A1中对舒更葡糖钠的制备工艺进行了改进，同样采用磷类化合物为催化剂，在有机溶剂中进行卤代反应，生成全卤代γ-环糊精，该工艺的合成方法如下：
虽然两种路线中的关键中间体不同，但最终步骤都是使用3-巯基丙酸、氢化钠和全卤代γ-环糊精在DMF体系中反应。该路线中应用了易燃易爆的氢化钠，在工业放大生产中存在较高的风险，并且氢化钠在DMF中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，使得反应进行不彻底，从而影响了反应的收率。因此，寻找更佳的舒更葡糖钠中间体及其制备方法，提供一条更经济、高效的制备工艺依然是生产舒更葡糖钠需要解决的技术问题。
虽然专利CN104844732报道了另外一种合成方法：以全卤代γ-环糊精为起始物料，与硫脲反应生成全巯基γ-环糊精，在hv条件下与丙烯酸通过点击反应制备舒更葡糖钠。但该路线主要问题在于：全卤代γ-环糊精与硫脲很难完全取代，不完全取代的杂质在终产物中极难除去；取代反应中使用的丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生的三废污染较大，并且加成反应在紫外线照射的情况下，反应物转化不完全，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化；此外，取代步骤长时间的高温反应极易造成起始物料的降解，影响反应收率。该制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，进行工业化生产的经济性和安全可靠性还有待评估。
如上所述，在已经被报道的制备舒更葡糖钠及其中间体的技术方法中，主要存在的问题为：反应不完全导致产品收率低；反应路线中极易生成难以去除的副产杂质，导致产品纯度低和精制步骤繁琐；使用了高危试剂氢化钠，在工业化生产中具有较大的安全隐患。因此，研究寻找反应更高效，收率和纯度更高的中间体，为工业化生产舒更葡糖钠提供一条生产成本低、安全性高、污染性小的全新工艺路线仍是需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备舒更葡糖钠及其中间体的过程中所存在的转化率不高和生成杂质较多的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少的适于工业化生产舒更葡糖钠中间体的技术方法，从而为制备舒更葡糖钠提供一种可用的中间体及技术方法。
本发明的具体技术内容如下：
一种如式(Ⅰ)的舒更葡糖钠中间体的制备方法，包括如下步骤：全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应生成全巯基γ-环糊精。
优选的方案为：
将全卤代γ-环糊精溶解于有机溶剂中，加入一定量的硫代试剂，加热至反应结束，将反应液加入到纯化水中，搅拌均匀；调节pH至析出固体，抽滤得滤饼，用纯化水打浆精制，得全巯基γ-环糊精精制品。
优选方案，所述的全卤代γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
优选方案，所述的反应有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选方案，所述的全卤代γ-环糊精与反应有机溶剂的质量体积比为1：5～10g/mL，优选1：7g/mL。
优选方案，所述的硫代试剂包括硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或其组合，其中特别优选硫化钠。
优选方案，所述的全卤代γ-环糊精与硫代试剂的摩尔比为1：8～25，优选1：16。
优选方案，所述的反应温度为55℃～95℃。
优选方案，所述的反应时间为6h～18h。
优选方案，所述的反应液与纯化水的体积比为1：1～20，优选为1：10。
优选方案，所述的pH值优选为2～3；调节pH所用的酸为稀硫酸、稀盐酸、醋酸溶液中的一种或组合。
优选方案，所述滤饼与纯化水的质量比为1：5～12，优选为1：8。
优选方案，所述精制过程中纯化水打浆温度为40℃～90℃，优选为60℃。
优选方案，所述精制过程中纯化水打浆时间为1～5h，优选为2～4h。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)采用硫化物与全卤代γ-环糊精的反应体系来制备舒更葡糖钠中间体全巯基γ-环糊精的技术方法反应时间短、条件温和、反应进行较完全，产品收率达到了95％以上。
(2)本发明在产品精制过程中，使用纯化水热打浆精制过程，目标产品的纯度达到了99％左右，该方法更经济、更环保，尤其适合工业化生产。
(3)本发明制备的舒更葡糖钠中间体全巯基γ-环糊精具有较高纯度，以该中间体为底物可以制备得到更高收率和纯度的舒更葡糖钠成品，为舒更葡糖钠的工业化生产提供了一条更高效的工艺路线。
总之本发明记载了一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，该方法所制备的产品收率高、纯度高，为制备更高产率和纯度的舒更葡糖钠提供了一种重要的中间体，尤其适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将50.00g(34.63mmol)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精及43.21g(553.97mmol)硫化钠加入到350mLDMF中，90℃下搅拌反应18h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到560mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率95.60％，HPLC：99.10％。
实施例2
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mLDMF中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率98.56％，HPLC：99.60％。
实施例3
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mL二甲基亚砜中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率96.01％，HPLC：99.20％。
实施例4
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及48.89g(444.49mmol)硫化钾加入到350mLDMF中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率97.23％，HPLC：99.40％。
实施例5
将50.00g(22.98mmol)6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精及20.59g(369.46mmol)硫氢化钠加入到350mLDMF中，60℃下搅拌反应13h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到550mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率97.11％，HPLC：99.10％。
实施例6
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及17.34g(222.25mmol)硫化钠加入到250mLDMF中，55℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率93.56％，HPLC：99.60％。
实施例7
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及54.17g(694.52mmol)硫化钠加入到500mL DMF中，80℃下搅拌反应6h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率92.35％，HPLC：99.50％。
实施例8
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及15.17g(194.46mmol)硫化钠加入到200mLDMF中，95℃下搅拌反应18h后，将反应液倾入3.5L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600mL纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率89.56％，HPLC：98.60％。
实施例9
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mLDMF中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入350mL纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到375mL纯化水中升温至90℃打浆5h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率96.56％，HPLC：97.60％。
实施例10
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mLDMF中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入7L纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到900mL纯化水中升温至40℃打浆1h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率97.56％，HPLC：98.60％。
Claims (6)
1.一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征在于，全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应生成全巯基γ-环糊精；
其方法包括以下步骤：
将全卤代γ-环糊精溶解于有机溶剂中，加入硫代试剂，加热至反应结束，将反应液加入到纯化水中，搅拌均匀，调节pH至析出固体，抽滤得滤饼，用纯化水打浆精制，得全巯基γ-环糊精精制品；
其中，所述的全卤代γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精；
所述的硫代试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或其组合，其中全卤代γ-环糊精与硫代试剂的摩尔比为1：8～25；
所述的反应有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述的反应温度为55℃～95℃；
所述的pH值为2～3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，全卤代γ-环糊精与反应溶剂的质量体积比为1：5～10 g/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为6 h～18 h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应液与反应液加入其中的纯化水的体积比为1：1～20。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述滤饼与打浆用纯化水的质量比为1：5～12。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述精制过程中纯化水打浆温度为40℃～90℃，打浆时间为1～5 h。
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