CN114409566A - 一种碘佛醇水解物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种碘佛醇水解物的制备方法，该方法以工业化的碘化物为原料，经过和乙酰氧乙酰氯进行乙氧乙酰化反应，水解后调酸得碘佛醇水解物中间体。该方法通在水溶液中进行析晶，安全环保，所得目标产物收率达90％以上，纯度高达99.5％以上，适合作为碘佛醇工业化生产的原料使用。

Description

一种碘佛醇水解物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体碘佛醇水解物的制备方法。
背景技术
碘佛醇化学名称为5-(N-2-羟乙基)羟乙酞胺基-N,N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是一种非离子型X-射线造影剂，其制剂为碘佛醇注射液，用量较大，对杂质限度要求严格。专利US4396598、WO 2008/104853等均通过碘化物来制备碘佛醇，制备的碘佛醇杂质较多，通过制备色谱纯化，难以满足大规模工业化生产。
由于碘化物易于制备，价格低廉，通过碘化物制备高纯度碘佛醇中间体碘佛醇水解物对制备高纯度产品碘佛醇有重要意义。专利WO93/16981报道了碘化物和乙氧乙酰氯在N,N-二甲基吡啶催化下，制备乙酰化中间体，然后进一步取代后水解反应制备碘佛醇，然而乙氧乙酰氯和碘化物在N,N-二甲基吡啶催化下，反应难以完全进行，水解物中有较多的碘化物原料剩余，不宜用于大规模工业生产。
文献“5-(N-2-羟乙基)羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成”(文献“邹霈等，有机化学，25(10)，1244-1247；2005”)报道了一种通过碘化物和乙氧乙酰氯制备碘佛醇水解物的一种方法，该方法制备碘佛醇水解物纯度较低，需要乙二醇单甲醚和正丁醇混合溶剂多次精制才能达到99％以上，且收率较低，且制备步骤繁琐，同样不宜工业应用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种高纯度碘佛醇水解物(CAS:77868-40-7)制备方法，该方法以碘化物(I)和乙氧乙酰氯(acetoxyacetylchloride,AAcCl,II)为原料，在添加缚酸剂环境中进行乙酰乙酰化反应，获得中间体(III)；然后进行水解反应，得到碘佛醇水解物(IV)。该方法制备的碘佛醇水解物收率达90％以上，纯度达99.5％以上，满足碘佛醇工业化生产需求；同时该方法步骤较少，操作安全，绿色环保，所用原料均为市售产品，适合大规模工业化生产。
具体来说，本申请是通过如下技术方案实现的：
一种碘佛醇水解物的制备方法，其具体步骤如下：
1)将碘化物
Figure BDA0003473580800000021
(I)和乙氧乙酰氯
Figure BDA0003473580800000022
(II)在溶剂中混合均匀，降温至0-5℃，滴加缚酸剂，滴加完成后，0-40℃保温搅拌24h，进行乙氧乙酰化反应，获得乙氧乙酰化产物(III)；
所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜中的至少一种；
所述缚酸剂包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，吡啶中的至少一种，优选的使用三乙胺；
2)0-50℃温度，向步骤1)反应物中滴加碱性溶液，调节反应物溶液pH至12-14，搅拌，进行水解反应0.5h-2h；再加入浓盐酸(质量百分比37％)，调节溶液pH至4-7(pH优选的5-7)，反应液中有大量固体析出，进行固液分离(优选抽滤)后，取固体(滤渣)60-80℃鼓风干燥或真空干燥,获得的白色固体即为目标产物碘佛醇水解物(IV)。
本申请方法涉及的反应方程式如下:
Figure BDA0003473580800000023
优选的，本申请所提供的碘佛醇水解物制备方法中，步骤1)进行乙氧乙酰化反应时，乙氧乙酰氯(II)和碘化物(I)的摩尔配比为5.2-6.6：1。
优选的，本申请所提供的碘佛醇水解物制备方法中，步骤1)乙氧乙酰化反应时，溶剂与碘化物(I)质量比为1-5：1。
本申请步骤1)涉及的乙氧乙酰化反应中，如果不加入缚酸剂，反应难以彻底完成，水解后有较多原料碘化物剩余，产品纯化损失较大。然而在缚酸剂配比较多的情况下，反应有少量目标产物碘佛醇水解物生成。因此所加入的缚酸剂和碘化物(I)摩尔比例优选为3.0-4.2：1。
优选的，本申请所提供的碘佛醇水解物制备方法中，步骤2)所加入的碱性溶液浓度为10％-35％；所述碱性溶液优选氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种。
与现有的碘佛醇水解物制备方法相比，本申请所提供的制备方法具有以下有益效果：
1、本申请以市售产品碘化物(I)为原料，该原料制备不需要经过制备酰氯阶段，易于制备，对环境污染较少。
2、本申请较以碘化物为原料的现有制备方法更为简便，较专利US4396598和WO2008/104853所公开的反应步骤反应步骤更短，专利US4396598需要三步反应，专利WO2008/104853需经过三步或四步反应，而本申请反应路线仅需两步反应即可制备目标产物碘佛醇水解物，步骤简化，更加适合大规模工业生产。
3、本申请较相似制备路线的专利WO93/16981和文献Youjihuaxue,25(10)，1244-1247；2005相比，所得目标产物碘佛醇水解物收率高，纯度高，更适合工业化的应用。
4、本申请路线制备反应通过一锅法反应来完成，所获得的乙氧乙酰化产物(III)不需分离纯化，产品碘佛醇水解物(IV)杂质较少，纯度较高。
附图说明
图1为实施例1中制备获得的碘佛醇水解物的高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特别说明，以下实施例使用得原料和试剂均为市售。
实施例1
100ml反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)10.6g，搅拌，加入碘化物7.1g(0.01mol)，三乙胺6.7g(0.066)，降温至0-5℃，滴加入乙氧乙酰氯8.2g(0.06mol)，加毕，升温至35℃，保温搅拌24h，滴加入23g33％的氢氧化钠溶液，搅拌1h，浓盐酸调节溶液pH6-7，有大量固体析出，抽滤，取滤饼(过率获得的固体)加入少许10％甲醇/纯化水(质量百分比)清洗，然后将清洗后的滤饼置于70℃鼓风干燥8h后，得白色固体6.5g，即为碘佛醇水解物，收率为85.2％(收率为摩尔收率，下同)。
通过液相色谱检测获得的白色固体，(GL Sciences,9L3704-02,C18 4.6*250,5um；磷酸水溶液(pH3.0)-乙腈90：10为流动相；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温35℃；面积归一法，下同)，证明其为碘佛醇水解物，本实施例获得的纯度为53.72％。
实施例2
100ml反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)10.6g，搅拌，加入7.1g(0.01mol)碘化物，三乙胺4.1g(0.04mol)，降温至0-5℃，滴加入乙氧乙酰氯7.5g(0.055mol)，加毕，升温至35℃，保温搅拌24h，滴加入23g33％的氢氧化钠溶液，搅拌1h，浓盐酸调节溶液pH6-7，有大量固体析出，抽滤，取少许10％甲醇/纯化水(质量百分比)洗涤抽滤获得的滤饼，70℃鼓风干燥8h后的白色固体7.2，即为碘佛醇水解物，收率为94.3％,纯度为99.81％。
实施例3
100ml反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10.6g，搅拌，加入7.1g(0.01mol)碘化物，三乙胺4.1g(0.04mol)，降温至0-5℃，滴加入乙氧乙酰氯7.5g(0.055mol)，加毕，升温至35℃，保温搅拌24h，滴加入23g33％的氢氧化钠溶液，搅拌1h，浓盐酸调节溶液pH6-7，有大量固体析出，抽滤，少许10％甲醇/纯化水(质量百分比)洗涤抽滤获得的滤饼，70℃鼓风干燥8h后的白色固体7.0，即为碘佛醇水解物，收率为91.7％,纯度为99.78％。
实施例4
100ml反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)10.6g，搅拌，加入7.1g(0.01mol)碘化物，三乙胺4.1g(0.04mol)，降温至0-5℃，滴加入乙氧乙酰氯8.2g(0.06mol)，加毕，升温至25℃，保温搅拌24h，滴加入23g33％的氢氧化钠溶液，搅拌1h，浓盐酸调节溶液pH5-6，有大量固体析出，抽滤，少许10％甲醇/纯化水(质量百分比)洗涤滤饼，70℃鼓风干燥10h后的白色固体7.1g，即为碘佛醇水解物，收率为93.0％,纯度为99.84％。
实施例5
100ml反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)10.6g，搅拌，加入7.1g(0.01mol)碘化物，吡啶3.3g(0.042mol)，降温至0-5℃，滴加入乙氧乙酰氯8.2g(0.06mol)，加毕，升温至25℃，保温搅拌24h，滴加入30g25％的氢氧化钠溶液，搅拌1h，浓盐酸调节溶液pH5-6，有大量固体析出，抽滤，少许10％甲醇/纯化水(质量百分比)洗涤滤饼，70℃鼓风干燥10h后的白色固体6.9g，即为碘佛醇水解物，收率为90.4％,纯度为99.62％。
实施例6
100mL反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)10.6kg，搅拌，加入7.05kg(10mol)碘化物，三乙胺4.05kg(40mol)，降温至0-5℃，滴加入乙氧乙酰氯7.5kg(5.5mol)，加毕，升温至35℃，保温搅拌24h，滴加入23kg33％的氢氧化钠溶液，加毕，搅拌2h，浓盐酸调节溶液pH6-7，有大量固体析出，抽滤，少许10％甲醇/纯化水(质量百分比)洗涤滤饼，70℃鼓风干燥24h后的白色固体7.15kg，即为碘佛醇水解物，收率为93.7％,纯度为99.86％。

Claims (7)

1.一种碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1）将碘化物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
和乙氧乙酰氯在溶剂中混合均匀，0-5℃滴加缚酸剂；滴加完成后，0-40℃进行乙氧乙酰化反应，获得乙氧乙酰化产物；
所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的至少一种；
所述缚酸剂包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶中的至少一种；
2）0-50℃，向步骤1）乙氧乙酰化产物中滴加碱性溶液，调节溶液pH至12-14，水解反应0.5h-2h；再加入浓盐酸调节溶液pH至4-7，反应液析出固体，固液分离后，取固体干燥，即为碘佛醇水解物。
2.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1)中乙氧乙酰氯与碘化物的摩尔比为5.2-6.6：1。
3.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂与碘化物的质量比为1-5：1。
4.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1)中缚酸剂和碘化物的摩尔比为3.0-4.2：1。
5.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所使用的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种。
6.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所使用的碱性溶液的浓度为10%-35%。
7.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述干燥是指60-80℃鼓风干燥或真空干燥。
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