CN110028418A - 一种碘佛醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种碘佛醇的制备新方法。该方法以5‑羟乙酰胺基‑N，N’‑双(2，3‑二羟丙基)‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰胺经上保护基、碱性条件下烷基化反应、脱保护制备得碘佛醇。采用本发明申请制备方法在烷基化制备前对羟基进行保护，有效控制了烷基化制备过程碘佛醇重排杂质(杂质II)的生成，降低了成品精制难度、提高了精制收率，更适于工业化。

Description

一种碘佛醇的制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体描述了一种碘佛醇的制备新方法，碘佛醇是非离子型X 射线造影剂，适用于成人心血管系统的血管造影、头部和体部CT检查和尿路造影等。
背景技术
碘佛醇(Ivoersol)是美国万灵科医药有限公司(Mallinckrodt Medical Inc.)研发的一种新型的非离子型造影剂，1988年被美国FDA批准上市，目前已在日本、英国、法国、中国等地区上市。碘佛醇注射后由于其含碘量高使X射线衰减，能使途经的血管显像清楚。
碘佛醇的化学名为N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-5-[N-(2-羟乙基)羟乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，化学结构式(I)：
碘佛醇的制备方法文献报道较多。多以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为起始物料依次经侧链取代制备得碘佛醇，文献报道工艺多围绕该方法进行调整。
美国专利US4396598公开了一种碘佛醇的制备方法，以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为起始物料，经酰氯化、1、3位侧链取代(2，3-二羟基丙胺)、乙酰基保护、与乙酰氧基乙酰氯(专利报道为经羟基乙酸制备获得。乙酰氧基乙酰氯同时可通过市售获得)、脱乙酰基保护、最后与氯乙醇取代得碘佛醇成品。
工艺侧链乙酰氧基乙酰氯稳定性较差，虽可通过市售获得，但其质量需严格控制，且工艺成本不易控制。工艺最后一步与氯乙醇反应，文献报道该步反应在碱性环境下进行易发生Smiles重排产生杂质II，式(II)，在成品中难以去除。
美国专利US5648536报道了一种改进的制备碘佛醇的方法，将乙酰氧基乙酰氯替换为稳定性更好的氯乙酰氯。
路线最后一步反应仍需在碱性环境下进行N-烷基化反应，难以避免杂质II的产生，专利报道制备所得粗品HPLC纯度仅93％。
中国专利CN1187317公开了另一种制备碘佛醇方法，在美国专利US5648536基础上调整了氯水解顺序。
路线在步骤1反应过程需在强碱环境下长时间反应进行N-烷基化反应，氯原子存在较大水解风险，且最后一步水解步骤反应时间长，仍难以避免杂质II的产生。
杂质II生成途径如下：
目前已公开的碘佛醇制备方法均无法有效避免杂质II的产生，制备所得成品需经多次精制方能达到药用要求。
为此，本发明提供了一种碘佛醇的制备新方法，路线可显著降低或避免产生难以去除的杂质II。
发明内容
本发明提供了一种碘佛醇的制备新方法。该制备方法包括：5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3- 二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺经上保护基、碱性条件下烷基化反应、脱保护制备得碘佛醇。本发明方法从反应机理上可有效降低或避免粗品中杂质II的产生，通过本工艺方法制备所得粗品中杂质II的含量(HPLC法)通常在0.1％～0.6％、粗品纯度通常可达97.5％以上，所得粗品经一次重结晶杂质II即可满足药典标准(0.5％)，完全避免了现有公开报道纯化方法：高效液相制备柱纯化、连续电渗析法纯化、反渗析法纯化、大孔吸附树脂纯化、连续反复多次重结晶等不利于工业化生产及成本控制方法。本发明申请所述的碘佛醇的合成路线为：
本发明提供的碘佛醇制备新方法，包括以下步骤：
步骤(1)：在有机溶剂中加入式(V)5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6- 三碘-1，3-苯二甲酰胺和缚酸剂后，于-25℃～35℃温度条件下与卤代硅烷试剂反应。
在步骤(1)反应过程保护基R1的选择尤为重要，在后续步骤(2)中保证具有适当的稳定性避免保护基脱去后重排杂质II的生成。所述步骤(1)反应所用卤代硅烷试剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、二甲基异丙基氯硅烷(IPDMSCl)、二乙基异丙基氯硅烷(DEIPSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、叔丁基甲氧基苯基氯硅烷(TBMPSCl)、叔丁氧基二苯基氯硅烷(DPTBOSCl)，优选叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)。
在该反应步骤中卤代硅烷试剂投料摩尔比为式(V)的1～8倍，优选5～6倍。该步反应温度宜选择在较低温度下进行，通常情况下-25℃～35℃即可满足反应进行的条件，过低温度反应几乎不能发生，过高温度可能导致不必要的副反应。该步反应缚酸剂可选择三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠等。反应溶剂可选择N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。该步骤反应完毕后，通常无需分离即可进行下步反应。
步骤(2)：步骤(1)反应完成后反应液直接加入式(VI)、缚酸剂，在0～50℃温度条件下反应。
该反应步骤式(VI)，在该式中X为氟、氯、溴、碘，优选氯、溴。该式中R2为三甲基硅烷基(TMS-)、三乙基硅烷基(TES-)、三异丙基硅烷基(TIPS-)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS-)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS-)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS-)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS-)、叔丁氧基二苯基硅烷基(DPTBOS-)、乙酰基(Ac-)、氯乙酰基，优选叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS-)、三甲基硅烷基(TMS-)、三乙基硅烷基(TES-)、三异丙基硅烷基(TIPS-)、乙酰基(Ac-)、氯乙酰基。
该步反应缚酸剂可选择三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠等。反应溶剂可选择N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。反应温度通常可选择0～50℃，优选20～40℃。反应完毕，反应液无需分离直接进行下步反应。
步骤(3)：将步骤(2)所得反应液加入酸性溶液中，在30～100℃温度条件下反应脱去保护基，反应完毕蒸除溶剂加不良溶剂搅拌析晶即得碘佛醇粗品。
该步反应所用酸性溶液可选择硫酸水溶液、盐酸水溶液、醋酸水溶液、三氟乙酸水溶液、盐酸甲醇溶液、醋酸甲醇溶液、三氟乙酸甲醇溶液。该步反应温度可选择30～100℃，优选40～60℃。该步反应析晶所用不良溶剂可选择四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选二氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丁醇。
通过上述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)所得的碘佛醇粗品纯度通常可达97.5％以上，杂质II含量通常在0.1％～0.6％，所得粗品按目前已公开方法经一次精制即可满足药用要求。工艺路线中间过程无需分离，工业化生产操作简便，路线总收率在80％以上。
式(V)、式(VI)可根据已公开的文献资料进行制备，或通过其他商业途径获得。
综上所述，本发明提供了一种碘佛醇的制备新方法。该方法与现有已公开的其他碘佛醇合成方法比较具有如下优点：
1.本发明所述制备方法，通过在工艺路线中引入适宜的保护基可显著降低或避免杂质 II的产生。现有已公开的其他碘佛醇制备方法，在烷基化均不可避免的产生杂质II(smiles 重排杂质)。本发明通过先期引入保护基制备式(IV)，式(IV)中R1基团为对碱具有适宜的稳定性，从而避免了重排杂质的产生，制备所得碘佛醇粗品杂质II含量通常在0.1％～0.6％，经一次精制及可满足药用要求。
2.本发明所述制备方法，在保证成品质量的前提下，工艺中间环节不经分离直接制备得到碘佛醇粗品，简化了操作，工业化生产操作更加简便。同时因粗品中杂质含量的降低，大大减少了后续精制次数，降低了工业化成本。且本发明所述制备方法无需特殊生产设备，通常可以在常规标准化生产设备上进行生产。
本发明所述杂质含量或纯度是通过HPLC检测面积归一化数据。
具体实施方式
本发明公开了一种碘佛醇的制备新方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1(式(IV)的制备)
在5L反应瓶中加入式(V)5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3- 苯二甲酰胺1kg和2L二甲基亚砜搅拌溶解，加入1.5kg无水碳酸钾降温至20℃，滴加1.1kg 叔丁基二甲基氯硅烷，滴加完毕，控温30～35℃搅拌反应10h。直接用于下步反应。
实施例2(式(IV)的制备)
向实施例1所得反应液中加入440g 2-溴乙基乙酸酯，控温30～35℃搅拌反应16h。过滤除去不溶物，滤液直接用于下步反应。
实施例3(碘佛醇粗品制备)
向实施例2所得滤液中加至1％硫酸水溶液中调pH值1～3，升温至40～50℃搅拌反应，反应过程保持pH值1～3，搅拌反应5h。反应完毕，用1％氢氧化钠溶液中和至pH值6～7。50～60℃减压浓缩至无明显溶剂蒸出，浓缩残留加二氯甲烷搅拌析晶，过滤，固体加甲醇充分搅拌滤除不溶物，滤液浓缩干得碘佛醇粗品861g，收率81.4％。(HPLC检测：纯度97.8％，杂质II含量0.39％)
实施例4(式(IV)的制备)
在5L反应瓶中加入式(V)5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3- 苯二甲酰胺1kg和N，N-二甲基甲酰胺2L搅拌溶解，加入862g三乙胺降温至10℃，滴加854g三甲基氯硅烷，滴加完毕，控温20～30℃搅拌反应8h。直接用于下步反应。
实施例5(式(IV)的制备)
向实施例4所得反应液中加入2-氯乙基乙酸酯、362g无水碳酸钾，控温30～35℃搅拌反应24h。过滤，滤液直接用于下步反应。
实施例6(碘佛醇粗品制备)
向实施例5所得反应液加1％盐酸水溶液调pH值1～3，升温至50～60℃搅拌反应，反应过程保持pH值1～3，搅拌反应8h。反应完毕，用1％氢氧化钠溶液中和至pH值6～7。 50～60℃减压浓缩至无明显溶剂蒸出，浓缩残留加正丁醇搅拌析晶，过滤，固体加甲醇充分搅拌滤除不溶物，滤液浓缩干得碘佛醇粗品879g，收率83.1％。(HPLC检测：纯度97.8％，杂质II含量0.46％)
实施例7(式(IV)的制备)
反应瓶中加入式(V)5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺80g和N，N-二甲基乙酰胺160ml搅拌溶解，加入50g吡啶降温至5℃，滴加82g三乙基氯硅烷，滴加完毕，控温15～25℃搅拌反应16h。直接用于下步反应。
实施例8(式(IV)的制备)
向实施例7所得反应液中加入51.7g 2-溴乙基三甲基硅酯、29g无水碳酸钾，控温25～30℃搅拌反应24h。过滤，滤液直接用于下步反应。
实施例9(碘佛醇粗品制备)
向实施例5所得反应液加1％醋酸甲醇液调pH值1～3，升温至40～50℃搅拌反应，反应过程保持pH值1～3，搅拌反应5h。反应完毕，用1％氢氧化钠甲醇溶液中和至pH值6～7。50～60℃减压浓缩至无明显溶剂蒸出，浓缩残留加异丙醇搅拌析晶，过滤，固体加甲醇充分搅拌滤除不溶物，滤液浓缩干得碘佛醇粗品72g，收率85.1％。(HPLC检测：纯度97.5％，杂质II含量0.55％)
实施例10(碘佛醇粗品精制)
将制备所得碘佛醇粗品经离子交换树脂除盐后，加入至4倍丙二醇单甲醚中升温至 120℃搅拌3h，降温至80℃趁热过滤得碘佛醇成品。(HPLC检测：纯度99.3％，杂质II0.16％) 。

Claims (9)

1.一种碘佛醇(式(I))的制备方法，式(I)为：
其特征是以5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺经上保护基、碱性条件下烷基化反应、脱保护制备得碘佛醇，其工艺路线如下：
步骤(1)：在有机溶剂中加入式(V)5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和缚酸剂后，于-25℃～35℃温度条件下与卤代硅烷试剂反应。
步骤(2)：步骤1反应完成后反应液直接加入式(VI)、缚酸剂，在0～50℃温度条件下反应。
步骤(3)：将步骤(2)所得反应液加入酸性溶液中，在30～100℃温度条件下反应脱去保护基，反应完毕蒸除溶剂加不良溶剂搅拌析晶，除盐后即得碘佛醇粗品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的卤代硅烷试剂为叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)。中的一种。
3.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。
4.如权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所用的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠中的一种。
5.如权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)制备所得式(IV)中R1基团为叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS-)、三甲基硅烷基(TMS-)、三乙基硅烷基(TES-)、三异丙基硅烷基(TIPS-)中的一种。
6.如权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所用的烷基化试剂式(VI)中X基团为氯、溴中的一种；R2基团为叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS-)、三甲基硅烷基(TMS-)、三乙基硅烷基(TES-)、三异丙基硅烷基(TIPS-)、乙酰基(Ac-)、氯乙酰基中的一种。
7.如权利要求1-6所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所用缚酸剂为三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠中的一种。
8.如权利要求1-7所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所用酸性溶液为硫酸水溶液、盐酸水溶液、醋酸水溶液、三氟乙酸水溶液、盐酸甲醇溶液、醋酸甲醇溶液、三氟乙酸甲醇溶液中的一种。
9.如权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于制备所得碘佛醇粗品中杂质II的含量为0.1％～0.6％。
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