CN106278929B

CN106278929B - 一种碘佛醇的制备方法

Info

Publication number: CN106278929B
Application number: CN201610665623.XA
Authority: CN
Inventors: 侯宪山; 王俊琰; 王治安; 仲新光
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Shanghai Sheng Di Medicine Co Ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2016-08-12
Filing date: 2016-08-12
Publication date: 2017-09-08
Anticipated expiration: 2036-08-12
Also published as: CN106278929A

Abstract

本发明提供了一种碘佛醇的制备方法。具体而言，本发明提供的方法选用氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂实现5‑氯乙酰氨基‑N,N'‑双‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺与氯乙醇进行烷基化反应；同时，采用“一锅多步法”将产物直接水解，并经脱盐、纯化制备碘佛醇。该方法简化了生产工艺过程，有效控制了难除杂质的产生，适宜于工业化生产。

Description

一种碘佛醇的制备方法

技术领域

本发明涉及一种碘佛醇的制备方法，所述碘佛醇广泛用作非离子型X射线造影剂。

背景技术

碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如：

由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体而言，可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。

关于碘佛醇的合成，现有技术已公开多条合成路线，例如：US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

该方法后处理时采用制备液相获得碘佛醇的纯品，但该方法生产规模较小，溶剂消耗量较大，不适合于工业生产；同时该方法会产生烷氧异构体杂质N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-(2-(2-羟乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响产品的收率和质量。

CN1884257A公开了一种改进的合成碘佛醇的方法，用5-羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠的乙腈水溶液中进行羟乙基化反应，中和后去离子精制纯化得到碘佛醇。在反应溶液中添加适量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧异构体杂质的产生，但其总体收率不高。

US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应得到5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

该方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路线中醋酸钠参与水解的步骤属于非均相反应，时间长，条件不易控制；同时，上述烷氧异构体杂质并没有能得到有效控制。

CN1477093A报道了另外一种碘佛醇的制备方法，该方法以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。

但是，该方法会产生杂质N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[(2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响终产品的质量和收率。

为此，本发明提供了一种新的合成方法，路线简短，工艺成本低；同时，可以显著降低或避免产生难除性杂质，其反应条件简单，工艺可操作性强，便于工业生产。

发明内容

本发明提供了一种碘佛醇中间体I的制备方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂条件下烷基化反应的步骤。

进一步地，在优选的实施方案中，上述反应过程中产生的重排杂质烷氧异构体，即杂质B(结构如下)含量小于1.4％，具体可为0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0、9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4％，优选为0～0.5％。利于所获得中间体I进一步水解并经简易的纯化步骤获得高纯度的碘佛醇。

另外，在实验中，由于5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，且氯乙醇易水解，这样导致烷基化反应需要在强碱性下完成，且需要加入过量的氯乙醇。与此同时，过量的氯乙醇会与5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺反应，再进一步水解得碘佛醇杂质D，具体结构如下：

本发明烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液，所述四氢呋喃与水的体积百分比为25％～40％，具体可为25、30、35、40％，优选30％～35％；所述烷基化反应的温度为20～60℃，具体可为20、30、40、50、60℃，优选为40～60℃；所述烷基化反应溶液的pH为10～14，具体可为10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14，优选为11.5～13.5。这样既可以保证烷基化反应的顺利进行，又可以减少氯乙醇的用量以及降低进一步水解杂质D的含量。在具体实施例中，所述碘佛醇中间体I中杂质D的含量小于1％，具体可为0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0％，优选为0～0.5％。

所述反应中氢氧化钠的用量与氯乙醇的摩尔比为1:3～1:1，优选1:2～1:1。硼酸钠的用量与氢氧化钠的比为1:3～1:1，优选1:2～1:1。

进一步，所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与2-氯乙酰氯，反应所溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。

本发明还提供了一种碘佛醇的制备方法，包括所述的制备碘佛醇中间体I的步骤，还包括中间体在醋酸钠条件下水解的步骤。

进一步，所述反应中醋酸钠的用量与5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的摩尔比为2:1～6:1。

所述水解反应温度为回流，反应时间为10～15小时，具体可为10、11、12、13、14、15小时，优选为12～13；反应期间的pH为5.5～6.5，具体可为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5。

进一步地，本发明所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯乙醇烷基化反应后，所得中间体I反应液无需分离直接与醋酸钠反应，即水解反应。具体来说，本发明采用“一锅多步法”合成中间体I。所述“一锅多步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。

所述碘佛醇的制备方法还包括将水解反应液浓缩后，加入适量甲醇溶解、过滤、浓缩甲醇、脱盐和去离子后，进行精制得到高纯度的碘佛醇的步骤。

具体而言，脱盐和去离子采用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，精制溶剂采用丙二醇单甲醚。

进一步地，丙二醇单甲醚的用量为碘佛醇粗品的5倍量，精制温度为100℃。

本发明所得碘佛醇液相纯度(或含量)大于99％，具体可为99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100％，优选大于99.3％。其中杂质B的含量小于0.9％，具体可为0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0％，优选小于0.4％；而杂质D的含量小于0.09％，具体可为0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0％，优选小于0.03％。

本发明所用HPLC条件为C₈色谱柱，流动相为乙腈/水(49:6)，检测波长254nm。

本发明所用有关物质含量是请指明杂质或碘佛醇有关物质通过HPLC检测所获得的峰面积比。

本发明所用5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为市购，其它常规试剂均可通过商业途径获得。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1：碘佛醇的合成

在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠-硼酸钠缓冲液(氢氧化钠4.8g，水100g，加入十二水硼酸钠调节pH至12.5)，四氢呋喃30ml，搅拌溶解，加入14.5g(0.18mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应11.5h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调节pH为6.5。加热回流13h，期间加入5mol/L的盐酸调节pH维持在5.5～6.5。HPLC检测纯度96.4％，其中杂质B为1.32％，杂质D为0.12％(直接取样进行检测)。

反应结束，减压浓缩，残余物加入甲醇，过滤，滤液浓缩除去甲醇，加入水100ml加入活性炭2g，回流1h，过滤除去不溶物，滤液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，减压浓缩，得到白色固体，加入5倍量的丙二醇二甲醚，搅拌下缓慢升温至100℃，保温搅拌5h，趁热过滤，真空干燥，加入5倍量的丙二醇二甲醚重复操作一次，得到白色固体36.3g，收率75％。HPLC检测纯度99.56％，其中杂质B为0.16％，杂质D为0.03％。

工艺条件摸索——筛选反应条件

参照实施例1中的方法制备碘佛醇中间体I，其中烷基化反应液PH＝12.5，筛选不同的反应体系以便获得最优的反应条件，具体数据如下：

表1

备注：a：反应中HPLC中控时，发现反应转化率较差，为此补充适量的氯乙醇

结论：通常来说，反应体系中添加四丁溴化胺或KI会促进烷基化，上述数据没有体现其优越性，反而实施例1和8数据表明本发明所述方法能有效控制碘佛醇中间体I中杂质B和D生成，便于后续获得高纯度碘佛醇；另外，对上述获得碘佛醇中间体I进行进一步地水解、脱盐、除杂以及精制析晶等标准操作，发现当杂质B含量限度大于1.5％以上或杂质D含量限度大于1.0％以上时，所获得碘佛醇成品的杂质B和杂质D含量不能符合美国或中国药典的标准，所得产品不合格，详细数据如下：

表2

	杂质B％	杂质D％	成品中B％	成品中D％
					实施例9	2.71	0.72	1.21	0.29
实施例10	3.01	0.71	1.34	0.28
					实施例11	3.32	0.91	1.78	0.61
实施例12	1.87	1.31	0.64	1.01
					实施例13	3.12	2.12	1.55	1.12
实施例14	3.32	1.3	1.67	0.19
					实施例15	0.92	0.12	0.11	0.02

实施例16：碘佛醇的合成

在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠-硼酸钠缓冲液(氢氧化钠4.8g，水100g，加入12水硼酸钠调节pH至11.5)，乙二醇20ml，搅拌溶解，加入15.4g(0.19mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应15h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调节pH为6.5。加热回流15h，期间加入5mol/L的盐酸调节pH维持在5.5～6.5。

反应结束，精制方法参照实施例1，得到白色固体36.7g，收率75.9％。HPLC检测纯度99.27％，杂质B为0.26％，杂质D为0.05％。

实施例17：碘佛醇的合成

在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠-硼酸钠缓冲液(氢氧化钠4.8g，水100g，加入12水硼酸钠调节pH至13)，四氢呋喃50ml，搅拌溶解，加入14.5g(0.18mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应10h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调节pH为6.5。加热回流11h，期间加入5mol/L的盐酸调节pH维持在5.5～6.5。HPLC检测纯度96.4％，杂质B为1.32％，杂质D为0.02％。

反应结束，精制方法参照实施例1，得到白色固体36.8g，收率76％。HPLC检测纯度99.61％，杂质B为0.12％，杂质D为0.02％。

对照例1(参照CN1477093A工艺条件)：

在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.060mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、9g(0.16mol)氢氧化钾、250ml水，14g(0.174mol)氯乙醇，50℃搅拌15h，用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，在反应液中加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调节pH为6.5。加热回流20h，期间加入5mol/L的盐酸调节pH维持在5.5～6.5。HPLC检测，纯度为65.78％，杂质B为4.36％，杂质D为7.64％。

实验例18

在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、9g(0.16mol)氢氧化钾、250ml水，14g(0.174mol)氯乙醇，50℃搅拌8.5h。补加氯乙醇3g、氢氧化钾水溶液(3g，80ml水)，继续搅拌反应8h。再补加氯乙醇3g、氢氧化钾水溶液(3g，80ml水)，保温搅拌10h。再次补加氯乙醇4g、氢氧化钾水溶液(4g，100ml水)，保温搅拌5h，HPLC监测原料反应完全。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调节pH为6.5。加热回流20h，期间加入5mol/L的盐酸调节pH维持在5.5～6.5。HPLC检测纯度84.66％，杂质B为3.71％，杂质D为7.64％。

反应结束，精制方法参照实施例1，得到白色固体27.1g，收率56％。HPLC检测纯度93.16％，杂质B为0.36％，杂质D为6.12％。

实施例19：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺合成

在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(84.6g，0.12mol)，N,N-二甲基乙酰胺172ml，搅拌，升温至50℃溶解，冷却至10℃，滴加氯乙酰氯62ml(88.09g，0.78mol)，约30min滴毕，升温至50℃搅拌3h，冷却至0～10℃，于10℃下，滴加10mol/L的氢氧化钠溶液156ml，室温搅拌1h。加入100ml水，滴加1N盐酸59ml，静置过夜，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到83.2g，收率90.0％。

Claims

1.一种碘佛醇中间体I的制备方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠/硼酸钠条件下发生烷基化反应的步骤，其中，所述烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃与水的混合溶液，所述四氢呋喃与水的体积百分比为25％～40％，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得中间体I中杂质B的含量小于1.4％；所得中间体I中杂质D的含量小于1％，

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得中间体I中杂质B的含量为0～0.5％，

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得中间体I中杂质D的含量为0～0.5％，

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于所述四氢呋喃与水的体积百分比为30％～35％。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述烷基化反应温度为20～60℃；所述烷基化反应溶液pH为10～14。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述烷基化反应温度为40～60℃。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述烷基化反应溶液pH为11.5～13.5。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与2-氯乙酰氯反应，所用溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。

10.一种碘佛醇的制备方法，包括权利要求1-9任一项所述的制备碘佛醇中间体I的步骤，还包括中间体I在醋酸钠条件下水解的步骤，水解的反应温度为回流，反应时间为10～15小时，反应期间的pH为5.5～6.5，

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所得中间体I无需分离再直接与醋酸钠反应。