JP2019206536A - 非イオン性x線造影剤の合成における代替アセチル化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
、非イオン性X線造影剤の工業的製造における中間体である、5−アセトアミド−N,N
’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド
(「化合物A」)の合成のための代替アセチル化方法に関する。この方法は、化合物Aを
生成するために工業的規模で実施することができ、確立された方法と比較して純度及び収
率が改善している。
いる。5−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド]−N,N’−ビス(
2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「イオヘ
キソール」)、5−[N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)アセトアミド]−
N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−イソフタ
ルアミド(「イオペントール」)及び1,3−ビス(アセトアミド)−N,N’−ビス[
3,5−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル)−2,4,6−トリヨ
ードフェニル]−2−ヒドロキシプロパン(「イオジキサノール」)は、そのような化合
物の重要な例である。これらは、一般的に、1個又は2個の三ヨウ素化ベンゼン環を含む
。
、診断用X線手順の中で最も使用される薬剤の1つである。イオジキサノールは、ノルウ
ェーのリンネスネスにあるGEヘルスケア社によって大量生産されている。以下のスキー
ム1に示すように、イオジキサノールの工業生産は、多段階の化学合成を含む。米国特許
第6,974,882号も参照されたい。最終製品のコストを削減するために、各合成工
程を最適化することが重要である。反応デザインが少しでも改善すると、大規模生産にお
ける大幅な節約につながり得る。
トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)は、このような非イオン性X線造影剤の両
方の工業規模の合成における重要な中間体である。化合物Aは、5−アミノ−N,N’−
ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(化
合物B)のアセチル化によって調製される。アセチル化は、アセチル化試薬として無水酢
酸と酢酸の混合物を使用することによって達成される。しかしながら、アセチル化の際に
、化合物Aが生成されるだけでなく、いくつかの副産物も形成される。
、化合物Aを生成することができるアセチル化方法のニーズが当技術分野に存在する。こ
のようなアセチル化方法は、実験室規模だけでなく工業的規模でも実施することができな
ければならない。以下に説明するように、本発明はこのようなニーズに応える。
り、生成される副産物のレベルを低下させることができ、したがって、化合物Aをより高
収率及び高純度で生成できることが見出された。工業的規模での化合物Bのアセチル化工
程中に、このような低い反応温度を達成するための方法も見出された。具体的には、本明
細書に記載されるように、数時間にわたって酸触媒(例えば、パラトルエンスルホン酸(
PTSA))の触媒量を化合物Bのアセチル化反応混合物に慎重に添加することによって
、より低いアセチル化温度が達成できることが見出された。順に、アセチル化で形成され
た副産物のレベルが低下することで、化合物Aの純度が改善され、その結果として、その
後の精製工程における化合物Aの収率が増加する。本発明は、実験室規模及び/又は工業
的規模の両方で実施することができる化合物Aの生成のための代替アセチル化方法を提供
する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、バッチ方法として実施される。本発
明は、バッチ方法又は連続方法のいずれかとして実施することができる化合物Aの生成の
ための代替アセチル化方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、バ
ッチ方法として実施される。
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ト
リヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、ス
ラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに
酸触媒(好ましくは、パラトルエンスルホン酸(PTSA))を添加する工程と
を含む方法を提供する。
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ト
リヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、ス
ラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに
酸触媒(好ましくは、パラトルエンスルホン酸(PTSA))を添加し、過剰アセチル化
化合物Aを形成する工程と、
(iv)過剰アセチル化化合物Aを脱アセチル化し、化合物Aを形成する工程と
を含む工業的規模の方法も提供する。
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ト
リヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、ス
ラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに
酸触媒(好ましくは、パラトルエンスルホン酸(PTSA))を添加し、過剰アセチル化
化合物Aを形成する工程と、
(iv)過剰アセチル化化合物Aを脱アセチル化し、化合物Aを形成する工程と、
(v)化合物Aを分離する工程と
を含む工業的規模の方法も提供する。
いで、得られたスラリーを約60℃に加熱する。その温度に達した時に、酸触媒(例えば
、パラトルエンスルホン酸(PTSA)(複数可))を一度に、触媒量で添加する。反応
器ジャケットにおける最大冷却にもかかわらず、反応混合物の温度が発熱アセチル化反応
により約120〜125℃に急速に上昇する。それに応じて、アセチル化反応の主要部分
が120〜125℃で起きる。高い反応温度により、化合物Aに加えて、かなりのレベル
の以下の副産物I、II、及びIIIが形成される。
酸と酢酸の混合物に添加する。次いで、得られたスラリーを約60℃に加熱する。この温
度で、酸触媒の触媒量を添加する。適切な酸触媒の例としては、例えば、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸(PTSA)などのスルホン酸、及び硫酸が挙げられる。これらのうち、パラトルエンスルホン酸(PTSA)が好ましい。本発明によれば、酸触媒は、固体として、又は溶液として添加することができる。そのような溶液を形成するのに適する溶媒の例としては、酢酸、無水酢酸又は酢酸と無水酢酸の混合物が挙げられる。温度を制御しながら、添加を慎重に行う。一実施形態では、PTSAを数回に分けて固体として添加する。一実施形態では、PTSAを少量の酢酸に溶解した溶液として添加する。一実施形態では、PTSAを少量の無水酢酸に溶解した溶液として添加する。一実施形態では、PTSAを酢酸と無水酢酸の少量の混合物に溶解した溶液として添加する。酸触媒、好ましくはPTSAの添加の速度/スピードは、最大反応温度が約65〜85℃に維持されるようなものである。一般に、添加時間は、発熱反応を制御するために数時間にわたる。
反応温度が約70〜80℃に維持されるようなものである。
法と比較して、低いレベルの副産物と共に過剰アセチル化化合物Aを含む反応混合物が生
成される。次いで、過剰アセチル化化合物Aを含む反応混合物を、脱アセチル化剤を使用
して脱アセチル化することができる。使用される脱アセチル化剤の性質には特に制限はな
く、従来の反応において一般に使用される任意の脱アセチル化剤を、同様にここで使用し
てよい。適切な脱アシル化剤の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物を含む水性の無機塩基が挙げられる。これらの中で、ア
ルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、最も好ましくは水酸化
ナトリウムが好ましい。例えば、過剰アセチル化化合物Aを含む反応混合物を水酸化ナト
リウムなどの塩基の添加により脱アセチル化して化合物Aを形成し、次いで、順に当技術
分野において公知の技術により精製(例えば、結晶化)し、分離することができる。
される特定の手順の範囲に本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
アセチル化:例1及び例2の両方について、化合物B(200g)を無水酢酸(191
.8mL)及び酢酸(103.3mL)の混合物に添加した。スラリーを約60℃に加熱
し、PTSA粉末(1.0g)を一度に添加した。発熱反応により、温度が約120〜1
25℃に急激に上昇した。
の後、化合物Aを形成するための次の脱アセチル化方法の工程に進んだ。
で70℃に冷却した。冷却速度は約1℃/分であり、この溶液を70℃で一晩保持し、過
剰アセチル化化合物Aを形成し、その後、化合物Aを形成するための次の脱アセチル化方
法の工程に進んだ。
し、その後、脱アセチル化工程前に、メタノール及び水を添加した。次いで、水酸化ナト
リウムをメタノール−水反応混合物に添加し、脱アセチル化を行った。次いで、結晶化前
に、得られた反応混合物をさらに水で希釈した。
し、次いで、この反応混合物を化合物Aに加えた。得られたスラリーを45分間撹拌し、
その後、pHが約7になるまで、さらに塩酸を添加した。次いで、このスラリーを一晩1
5℃に冷却した。翌日、このスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、次い
で、真空オーブン中で乾燥させた。
形成された副産物の総レベルは、例1では1.38%であり、例2では1.34%であっ
た。副産物の大部分はアセチル化工程中に形成された。
濃度は、1.1g/100mLであった。
アセチル化:例3及び例4のそれぞれについて、化合物B(200g)を無水酢酸(1
50.4mL)及び酢酸(141.6mL)の混合物に添加し、スラリーを形成した。P
TSA(1.6g)を少量の無水酢酸(3.0mL)に別々に溶解した。このスラリーを
、約60℃まで加熱し、約2時間かけてPTSA溶液を添加し、過剰アセチル化化合物A
を形成し、その後、化合物Aを形成するための次の脱アセチル化方法の工程に進んだ。
た。
た。
縮し、その後、脱アセチル化工程前に、メタノール及び水を添加した。次いで、水酸化ナ
トリウムをメタノール−水反応混合物に添加し、脱アセチル化を行った。次いで、結晶化
前に、得られた反応混合物をさらに水で希釈した。
し、次いで、この反応混合物を化合物Aに加えた。得られたスラリーを45分間撹拌し、
その後、pHが約7になるまで、さらに塩酸を添加した。次いで、このスラリーを一晩1
5℃に冷却した。翌日、このスラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、次い
で、真空オーブン中で乾燥させた。
形成された副産物の総レベルは、例3では0.11%であり、例4では0.10%であっ
た。
.6g/100mLであった。確立された方法と比較して、代替アセチル化によって、H
PLCにより分析した結晶化後のAの総純度は約0.2%ポイント増加した。
より本明細書に組み込まれる。
より本明細書に組み込まれる。
本発明は、下記の態様も含む。
<1>
以下の工程:
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ト
リヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、ス
ラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに
酸触媒を添加する工程と
を含む方法。
<2>
工程(iii)の反応混合物に脱アセチル化剤を添加する工程(iv)をさらに含む、上記<1>に記載の方法。
<3>
工程(iv)の反応混合物を精製する工程(v)をさらに含む、上記<2>に記載の方法。
<4>
精製工程が結晶化工程である、上記<3>に記載の方法。
<5>
結晶化工程が化合物Aの添加によって達成される、上記<4>に記載の方法。
<6>
酸触媒がスルホン酸である、上記<1>乃至<5>のいずれかに記載の方法。
<7>
酸触媒がパラトルエンスルホン酸(PTSA)である、上記<6>に記載の方法。
<8>
PTSAが固体として触媒量で添加される、上記<7>に記載の方法。
<9>
PTSAが、少量の無水酢酸に溶解されたPTSAの溶液として触媒量で添加される、上記<7>に記載の方法。
Claims (9)
- 以下の工程:
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−ト
リヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、ス
ラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに
酸触媒を添加する工程と
を含む方法。 - 工程(iii)の反応混合物に脱アセチル化剤を添加する工程(iv)をさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - 工程(iv)の反応混合物を精製する工程(v)をさらに含む、請求項2に記載の方法
。 - 精製工程が結晶化工程である、請求項3に記載の方法。
- 結晶化工程が化合物Aの添加によって達成される、請求項4に記載の方法。
- 酸触媒がスルホン酸である、請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の方法。
- 酸触媒がパラトルエンスルホン酸(PTSA)である、請求項6に記載の方法。
- PTSAが固体として触媒量で添加される、請求項7に記載の方法。
- PTSAが、少量の無水酢酸に溶解されたPTSAの溶液として触媒量で添加される、
請求項7に記載の方法。
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