KR20110009041A

KR20110009041A - 비-이온성 ｘ-선 조영제의 합성을 위한 아세트산 무수물의 감소된 농도를 이용한 아세틸화

Info

Publication number: KR20110009041A
Application number: KR1020100069821A
Authority: KR
Inventors: 토르핀 하랜드
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-01-27
Also published as: CN101962334A; CA2710570A1

Abstract

본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")의 아세틸화를 위한 시약 혼합물로서 약 50 v/v％ 내지 약 85 v/v％의 아세트산 무수물 및 약 15 v/v％ 내지 약 50 v/v％의 아세트산을 함유한 시약 혼합물을 사용하는, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")의 아세틸화에 관한 것이다. 바람직하게는, 아세틸화 반응 후에 시약 및 용매 혼합물을 재사용을 위해 증류한다.

Description

비-이온성 Ｘ-선 조영제의 합성을 위한 아세트산 무수물의 감소된 농도를 이용한 아세틸화{Acetylation using reduced concentration of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2009년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/227,089호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

<기술분야>

일반적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 대규모 합성에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아세트산 무수물의 감소된 농도를 이용한 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")의 아세틸화에 관한 것이다.

비-이온성 X-선 조영제는 대규모로 생산되는 매우 중요한 제약 화합물 부류이다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔"), 5-[N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오펜톨") 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("요오딕사놀")이 상기 화합물의 중요한 예이다. 일반적으로, 이들은 1개 또는 2개의 트리요오드화된 벤젠 고리를 함유한다.

특히, 상표명 비시파쿠(Visipaque)®로 시판되는 요오딕사놀은 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 작용제 중 하나이다. 이는 지이 헬스케어(GE Healthcare; 노르웨이 린데스네스(Lindesnes, Norway) 소재)에 의해 대규모로 생산된다. 요오딕사놀의 산업적 생산은 하기 반응식 1에서 나타낸 것과 같은 다단계 화학 합성을 포함한다. 최종 제품의 비용을 감소시키기 위해, 각각의 합성 단계를 최적화하는 것이 중요하다. 반응 설계에서의 약간의 개선이라도 대규모 생산에서는 상당한 절약을 유발할 수 있다.

본 발명의 개선점은 아세틸화 단계에 관한 것이며, 여기서 아세틸화 시약으로서 아세트산 무수물을 사용해 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B)를 아세틸화하여 5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A)를 생성한다. 본 발명에 따라, 아세틸화 반응에서 사용된 아세트산 무수물의 농도를 유의하게 감소시킨다.

<반응식 1>

<발명의 개요>

본 발명은 화합물 B를 아세틸화하여 화합물 A를 제조하는 산업적 공정을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 시약 혼합물로서 약 50 v/v％ 내지 약 85 v/v％의 아세트산 무수물 및 약 15 v/v％ 내지 약 50 v/v％의 아세트산을 사용한다. 바람직한 실시양태에서는, 아세틸화 반응 후에 시약 및 용매 혼합물을, 화합물 B로부터 화합물 A로의 후속 아세틸화 반응에서 재사용하기 위해 증류한다.

화합물 B의 아세틸화 반응에서, 아미노기 및 히드록실기 둘 다 아세틸화된다. 이 후, 히드록실기는 수성 수산화나트륨의 첨가에 의해 탈아세틸화되지만, 화합물 B의 완전한 아세틸화는 6당량의 아세트산 무수물의 첨가를 포함한다 (4개의 히드록실기 및 2개의 아미노 수소로부터 각각 4개의 O-아세틸 및 2개의 N-아세틸 생성). 하기 반응식 2를 참고한다. 통상, 아세틸화 반응에서 사용되는 아세트산 무수물 및 아세트산의 시약 및 용매 혼합물에서 아세트산 무수물의 최저 농도는 약 90％ (v/v) 또는 그 이상이었다.

<반응식 2>

놀랍게도, 본 발명자는 아세틸화 반응에서 아세트산 무수물 및 아세트산의 혼합물 중 아세트산 무수물의 보다 낮은 농도를 이용하여 화합물 B로부터 화합물 A로의 거의 완전한 전환을 가능하게 할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 화합물 B의 화합물 A로의 필수적인 전환은 아세트산 무수물과 아세트산의 부피 총합의 증가 없이 약 50％ (v/v) 내지 약 85％ (v/v)의 아세트산 무수물로 얻어질 수 있다.

히드록실기가 아미노기보다 좀 더 반응성이고, 탈아세틸화 후 화합물 A로의 완전한 순 전환을 수행하기 위해서는 1개 이상의 아미노아세틸기로의 완전한 전환이 필요하므로, 5.0 이상의 총 아세틸화도가 요구되는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 탈아세틸화 단계에서 아세톡시기의 비누화가 아미노아세틸기의 가수분해보다 용이하게 달성되는 데, 이는 탈아세틸화 단계에서의 pH의 최적화에 의해 가수분해되지 않은 1개의 아미노아세틸기의 보유를 가능하게 하여, 화합물 A를 고 순도로 수득한다. 탈아세틸화 단계는 메탄올 및 물을 사용하여 공정 용액을 희석한 후 수행될 수 있다. 염산을 첨가한 후, 여과하고, 여과기 케이크를 적합한 용매, 예를 들어 메탄올로 세척하고, 적합한 건조기에서 건조시켜 화합물 A를 탈아세틸화 용액으로부터 결정화할 수 있다.

아세틸화 반응 후, 잉여 아세트산 무수물 및 아세트산을 재사용을 위해 증류할 수 있다. 특히, 증류 공정은 감압 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 증류액의 분획물을 아세틸화 반응의 후속 배치에서 재사용하고, 새로운 아세트산 무수물과 혼합하여 시약 및 용매의 목적 총량 중 목적 농도를 형성할 수 있다. 보다 바람직하게는, 잉여 아세트산 무수물 및 아세트산의 혼합물을 연속적으로 증류 및 수집한다. 예를 들어, 증류액의 초기 부분은 나중 부분보다 아세트산의 함량이 훨씬 높은데, 이는 아세트산이 아세트산 무수물보다 비점이 낮기 때문이다 (대기압에서 118 ℃ 대 136 ℃). 따라서, 증류액의 나중 부분이 아세트산 무수물의 함량이 높으므로 재생 및 재사용 목적에 적합할 수 있다. 재사용-불가능과 재사용-가능 증류액의 구분은 아세트산 무수물과 아세트산의 질량 균형으로 결정되는 데, 여기서 아세트산 함량은 5.0의 아세틸화도 (상기 참조)를 얻기에 화학량론적으로 불가능한 수준에 이른다.

본 발명은 몇몇 확실한 이점을 제공한다. 첫째, 배치 당 소모되는 고가의 아세트산 무수물의 양을 감소시킨다. 아세트산이 아세트산 무수물보다 저렴하므로, 아세트산 무수물을 아세트산으로 대체하는 것은 시약 비용을 감소시키고, 이에 따라 약물의 총 생산 비용을 감소시킨다. 또한, 증류액에서 아세트산 무수물에 대한 아세트산의 분율을 유의하게 증가시키고 아세트산의 비점이 아세트산 무수물의 비점보다 낮으므로, 에너지 비용을 감소시켜 제조 비용도 낮춘다.

둘째, 아세트산이 아세트산 무수물보다 훨씬 덜 반응성이므로 취급이 보다 용이하다.

마지막으로, 재생 및 재사용에 적합한 증류액의 분획물이 상당히 증가한다. 구체적으로, 아세틸화 반응에서 사용된 아세트산 함량이 많을수록, 재사용될 수 있는 증류액이 많아진다. 이는, 상기에서 논의된 바와 같이, 아세트산이 풍부한 증류액의 초기 분획물이 재사용될 수 있기 때문이다 (질량 균형이 화학량론을 방해하는 지점에 이르지 않음).

본 발명은 본 발명에 기재된 구체적인 절차의 범주에서 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.

<실시예>

실시예 1 (비교 실시예)

아세트산 무수물 (240 mL) 및 재생된 아세트산 무수물 (약 50-55 v/v％의 아세트산 함유) (60 mL)을 반응기에서 혼합하여 90 v/v％의 아세트산 무수물 및 10 v/v％의 아세트산을 함유하는 혼합물 (2.85 mol의 아세트산 무수물에 상응함)을 수득하였다. 화합물 B (200 g, 0.28 mol)를 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 55 ℃로 가열하였다. 이어서, p-톨루엔 술폰산 (1.0 g, 0.0058 mol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 120 ℃로 추가 가열하였다. HPLC 결과, 아세틸화도는 5.41로 측정되었다. 다시 말해서, 평균적으로, 화합물 B의 각 분자에서 아세틸화될 수 있는 6개의 잠재적 기 중 5.41개가 아세틸화되었다.

실시예 2

아세트산 무수물 (150 mL) 및 재생된 아세트산 무수물 (약 50-55 v/v％의 아세트산 함유) (150 mL)을 반응기에서 혼합하여 75 v/v％의 아세트산 무수물 및 25 v/v％의 아세트산을 함유하는 혼합물 (2.38 mol의 아세트산 무수물에 상응함)을 수득하였다. 화합물 B (200 g, 0.28 mol)를 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 55 ℃로 가열하였다. 이어서, p-톨루엔 술폰산 (1.0 g, 0.0058 mol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 120 ℃로 추가 가열하였다. HPLC 결과, 아세틸화도는 5.25로 측정되었다. 다시 말해서, 평균적으로, 화합물 B의 각 분자에서 아세틸화될 수 있는 6개의 잠재적 기 중 5.25개가 아세틸화되었다.

실시예 3

아세트산 무수물 (40 mL) 및 재생된 아세트산 무수물 (약 50-55 v/v％의 아세트산 함유) (260 mL)을 반응기에서 혼합하여 54 v/v％의 아세트산 무수물 및 46 v/v％의 아세트산을 함유하는 혼합물 (1.72 mol의 아세트산 무수물에 상응함)을 수득하였다. 화합물 B (200 g, 0.28 mol)를 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 55 ℃로 가열하였다. 이어서, p-톨루엔 술폰산 (1.0 g, 0.0058 mol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 120 ℃로 추가 가열하였다. HPLC 결과, 아세틸화도는 5.04로 측정되었다. 다시 말해서, 평균적으로, 화합물 B의 각 분자에서 아세틸화될 수 있는 6개의 잠재적 기 중 5.04개가 아세틸화되었다.

상기에서 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 본원에 참조로 포함된다.

Claims

5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")의 아세틸화를 위한 시약 및 용매 혼합물로서 약 50％ (v/v) 내지 약 85％ (v/v)의 아세트산 무수물 및 약 15％ (v/v) 내지 약 50％ (v/v)의 아세트산을 사용하는, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 산업적 제조 방법.
제1항에 있어서, 아세트산 무수물 및 아세트산 용매 혼합물이 재사용을 위해 아세틸화 반응 후에 증류되는 것인 방법.