KR101031382B1 - 비-이온성 ｘ-선 조영제의 제조에서 아미노이소프탈산 비스아미드 관련 불순물을 감소시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제, 이오헥솔, 이오버솔 및 요오딕사놀의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서 중간체인 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 (또는 ABA)의 순도를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ABA의 요오드화 반응 전에, 수성 매질에서 pH 약 12 내지 약 13 하에 ABA를 가수분해하여 ABA 모노메틸에스테르를 ABA 모노산으로 전환시킴으로써 ABA로부터 ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체를 유의하게 제거하는 방법에 관한 것이다.
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2009년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/227,086호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서 중간체인 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 (또는 ABA)의 순도를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ABA의 요오드화 전에 ABA로부터 ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체를 유의하게 제거하는 방법에 관한 것이다.
비-이온성 X-선 조영제는 대량으로 생산되는 매우 중요한 부류의 제약 화합물을 구성한다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔(iohexol)"), N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-[(2-히드록시아세틸)-(2-히드록시에틸)아미노]-2,4,6-트리요오도-벤젠-1,3-디카르복스아미드 ("이오버솔(ioversol)"), 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("요오딕사놀(iodixanol)")이 상기 화합물의 중요한 예이다. 이들은 1개 또는 2개의 트리요오드화 벤젠 고리를 함유한다.
이오헥솔, 이오버솔 및 요오딕사놀의 산업적 제조는 다단계 화학 합성을 포함한다. 최종 약물 물질은 규제 기관에서 설명하는 엄격한 순도 표준을 충족하여야 한다. 순도가 가장 중요하지만, 각각의 합성 단계를 최적화하여 생산 비용을 감소시키는 것도 중요하다. 반응 설계에서의 약간의 개선이라도 대규모 생산에서는 상당한 절약을 유발할 수 있다.
본 발명의 개선점은 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 (아미노이소프탈산 비스아미드, AIPA 비스아미드 또는 ABA로도 알려짐)에 관한 것이다. ABA는 요오딕사놀 및 이오헥솔의 산업적 제조에서 통상적인 중간체이다. 예를 들어, 요오딕사놀을 제조하는 전형적인 합성 단계 중 한 단계는 염화요오드를 사용하여 ABA를 요오드화함으로써 ABA를 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B)로 전환시키는 단계이다. 반응식 1을 참조하고, 또한 미국 특허 제6,441,235호 및 동 제6,274,762호를 참조한다. 본 발명은 ABA의 요오드화 반응 전에 ABA에서 실질적인 양의 불순물을 제거하는 것에 관한 것이다.
<반응식 1>
본 발명은 이오헥솔, 이오버솔 및 요오딕사놀의 산업적 규모 합성에서 ABA의 요오드화 반응 전에 ABA의 두가지 통상적인 불순물인 ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체를 제거하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 수성 매질에서 pH 약 12 내지 약 13 하에 ABA를 가수분해하여 ABA 모노메틸에스테르를 ABA 모노산으로 전환시키는 것에 관한 것이다. 본 발명의 방법 후에, ABA에는 실질적으로 ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체가 존재하지 않으며, 이는 이후의 정제 공정을 매우 단순화한다.
ABA는 요오딕사놀 및 이오헥솔의 합성에서 요오드화를 위한 출발 물질로서 그의 유리 형태 또는 히드로클로라이드로 존재할 수 있다. ABA의 세가지 통상적인 불순물은 하기 나타낸 바와 같이 ABA 모노메틸에스테르, ABA 이량체 및 ABA 모노산이다.
이들 불순물은 ABA 자체와 함께 요오드화될 수 있다. 이들 중, 요오드화 ABA 모노산은 나중의 정제 단계에서 제거하기에 비교적 용이하다. 그러나, 본 발명자들은 트리요오드화 ABA 모노메틸에스테르 및 요오드화 ABA 이량체가 이후의 정제 단계에서 제거하기에 매우 어렵다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 트리요오드화 ABA 모노메틸에스테르는 사실상 모든 pH에서 대단히 안정하며, 이후의 결정화 단계에서 제거하기에 어렵다.
이오헥솔, 이오버솔 및 요오딕사놀 모두는 불순물 프로파일과 관련하여 엄격한 규제 내역을 갖기 때문에, 관련 요오드화 불순물의 양을 최소한으로 제한하는 것은 중요하다. ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체의 초기 양이 감소하지 않는다면 합성의 나중 단계에서 광범위한 정제 단계 (재결정화 포함)가 필요하다. 그러나, 추가의 정제 단계는 합성의 나중 단계에서 새로운 정제 절차의 결과로서 중간체 또는 최종 약물 물질의 손실로 인해 생산 수율을 저하시키거나 생산 비용을 증가시킬 것이다.
본 발명자들은 ABA 모노메틸에스테르의 양이 염기성 가수분해에 의해 효율적인 방식으로 감소할 수 있다는 것을 발견하였다. 가수분해는 물과 또다른 용매의 혼합물을 함유한 매질을 포함하는 수성 반응 매질에서 수행된다. 가수분해로부터의 반응 생성물은 ABA 모노산이며, 이는 ABA 및 이후의 트리요오드화 생성물 둘 다의 결정화에서 용이하게 제거가능하다. 또한, ABA 이량체는 동일한 가수분해 공정에서 ABA로부터 동시에 제거된다. ABA로부터 이들 불순물을 조기에 제거하기 때문에, 이후의 모든 단계의 수율이 개선된다. 예를 들어, 화합물 B의 순도 및 이에 따라 화합물 A의 순도가 증가하며, 또한 화합물 A에서 요오딕사놀로의 이량체화가 보다 효율적이 된다.
본 발명의 가수분해는 pH 약 12 내지 약 13에서 수행된다. 본 발명자들은 이러한 pH 범위가 적합한 가수분해 속도를 제공하며, 동시에 ABA에서 아미드 측쇄의 가수분해를 방지한다는 것을 발견하였다. 반응은 1시간 미만, 바람직하게는 15분 내지 20분 미만, 또는 심지어 1분 이내에서 완료될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온, 예를 들어 20℃ 내지 25℃에서 실행된다. ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체의 양은 반응 후에 0에 도달할 수 있다. 전형적으로, ABA 모노메틸에스테르는 HPLC로 관찰시 약 0.4％ 내지 약 0.7％에서 약 0.04％ 미만으로 감소할 수 있고, ABA 이량체는 약 0.1％에서 약 0.01％ 미만으로 감소할 수 있다. 전형적으로, ABA 모노산의 양은 HPLC 분석을 기준으로 반응에서 약 0.2％ 내지 약 0.3％에서 약 0.6％ 내지 약 0.8％로 증가한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 예시되며, 본 발명의 범위를 실시예에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다.
<실시예>
실시예 1
pH 2.0의 ABA 수용액 (200 mL, 38.8 w/w％)에 수산화나트륨 수용액 (50 w/w％, 11 mL)을 실온에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. pH 13.0을 관찰하였다. 즉석 HPLC 분석은 ABA 모노메틸에스테르의 양이 0.34％에서 0.09％로 감소한 것을 나타내었다. ABA 이량체의 양은 변화하지 않았다. pH 13.0에서 10분 후, HPLC는 ABA 모노메틸에스테르가 0.00％로 더 감소하고, ABA 이량체가 0.04％에서 0.02％로 더 감소한 것을 나타내었다. 염산 (17.5 w/w％, 18 mL)을 이용하여 15분에 걸쳐 pH를 3.0으로 조정하는 것은 불순물 프로파일의 변화를 나타내지 않았다.
실시예 2
pH 2.0의 ABA 수용액 (200 mL, 38.8 w/w％)에 수산화나트륨 수용액 (50 w/w％, 16 mL)을 실온에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. pH 13.0을 관찰하였다. 즉석 HPLC 분석은 ABA 모노메틸에스테르의 양이 0.34％에서 0.00％로 감소하고, ABA 이량체의 양이 0.04％에서 0.00％로 감소한 것을 나타내었다. ABA 모노산의 양은 0.16％에서 0.47％로 증가하였다. pH 13.0에서 10분 후, HPLC는 ABA 모노산 함량이 0.47％에서 0.54％로 증가한 것을 제외하고는 불순물 프로파일의 변화를 나타내지 않았다. 염산 (17.5 w/w％, 34 mL)을 이용하여 15분에 걸쳐 pH를 3.3으로 조정하는 것은 불순물 프로파일의 추가 변화를 나타내지 않았다.
실시예 3
pH 2.0의 ABA 수용액 (100 mL, 38.8 w/w％)에 수산화나트륨 수용액 (50 w/w％, 8 mL)을 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. pH 13.0을 관찰하였다. 즉석 HPLC 분석은 ABA 모노메틸에스테르의 양이 0.34％에서 0.00％로 감소하고, ABA 이량체의 양이 0.04％에서 0.00％로 감소한 것을 나타내었다. ABA 모노산의 양은 0.16％에서 0.52％로 증가하였다. pH 13.0에서 10분 후, HPLC는 불순물 프로파일의 변화를 나타내지 않았다. 염산 (17.5 w/w％, 17 mL)을 이용하여 2분에 걸쳐 pH를 3.0으로 조정하는 것은 불순물 프로파일의 변화를 나타내지 않았다.
실시예 4
ABA-HCl 수용액 (pH 약 0)에 수산화나트륨 수용액 (50 w/w％)을 pH 12.5 내지 13.0이 되도록 20℃ 내지 25℃에서 15분 내지 30분에 걸쳐 첨가하였다. ABA-모노메틸에스테르 함량은 약 0.4％에서 0.01％ 미만으로 감소하고, ABA 이량체 함량은 약 0.1％에서 0.01％ 미만으로 감소하였다. 염산 (17.5 w/w％)을 이용하여 15분 내지 60분에 걸쳐 pH를 2.5 내지 3.0으로 조정하는 것은 불순물 프로파일의 변화를 나타내지 않았다.
상기에서 논의되고/거나 인용된 모든 특허문헌, 간행물, 공개문헌 및 기타 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
Claims (1)
- 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 (ABA) 또는 ABA 히드로클로라이드 수용액 중 ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체 불순물을 수산화나트륨을 첨가하여 12 내지 13의 pH 하에서 가수분해함으로써, ABA 또는 ABA 히드로클로라이드 수용액에 함유된 불순물인 ABA 모노메틸에스테르 및 ABA 이량체를 제거하는 방법.
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