CN107857714B - 一种碘海醇中间体杂质的制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及一种碘海醇制备过程中中间体杂质5‑氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑环己烷‑1,3‑二甲酰胺的制备方法。该杂质用于检测碘海醇中间体的质量。

Description

一种碘海醇中间体杂质的制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及一种碘海醇制备过程中中间体杂质5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺的制备方法。
背景技术
碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque)，由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。因此碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
碘海醇中间体杂质5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺是5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺加氢还原制备5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺的过程中产生的杂质，其结构式如下所示：
Figure BDA0001487030290000011
为了能够进一步提高碘海醇的质量，本发明对碘海醇中间体杂质5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺及其制备方法进行深入的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碘海醇中间体杂质，其结构如式1所示：
Figure BDA0001487030290000021
本发明所述碘海醇中间体杂质为5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺。
本发明的目的在于提供式1所示的杂质的制备方法。
本发明通过制备碘海醇中间体杂质，从而为碘海醇中间体的质量控制提供合格的对照品，进而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
本发明所述的碘海醇中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
以式2所示化合物为起始原料，通过加氢还原得到碘海醇中间体杂质粗品，将杂质粗品经硅胶分离纯化得到碘海醇中间体杂质，即式1所示化合物，
其中，式2所示化合物为5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺。
本发明的反应路线如下：
Figure BDA0001487030290000022
具体的，本发明所述的碘海醇中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
(a)式1化合物的制备：
将式2化合物加入高压釜中，依次加入一定量的溶剂和催化剂，并加入一定量的酸，充入一定压力的氢气，在一定温度下搅拌反应，反应至TLC监测无原料点，过滤，浓缩，得到式1化合物粗品；
(b)式1化合物的纯化：
将式1化合物粗品溶于醇溶液，用一定倍量硅胶拌样，装柱，洗脱剂洗脱，TLC监测收集样品，一定温度下减压浓缩，得到式1化合物。
步骤(a)中，
其中，溶剂选自：四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等中的一种或几种；
其中，催化剂是Ni、Pd、Rh中的一种或几种；
其中，酸是乙酸、盐酸、硫酸等中的一种或几种；
其中，H2压力为1-10MPa；反应温度为20℃-80℃；
步骤(b)中，
其中，硅胶目数为100-400目，拌样倍量为0.5-5w，装柱倍量为5-50w；
其中，洗脱剂选自四氢呋喃、正己烷、乙酸乙酯、石油醚、甲醇、乙腈、氨水、二氯甲烷中一种或几种。
本发明的制备方法中，
优选地，步骤a中，
溶剂选自甲醇、水中的一种；
酸选自乙酸、硫酸中的一种；
催化剂选自Pd/C、Rh/C中的一种；
H2压力为3-6MPa；反应温度为25-50℃
优选地，步骤b中，
硅胶目数为200-300目，拌样倍量1-2w，装柱倍量20-50w，
洗脱剂选自甲醇、乙酸乙酯、氨水；
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(a)式1化合物的制备
将5-30g式2化合物加入高压反应釜，依次加入甲醇20-120g、乙酸12-75g和催化剂Rh/C 0.5-3g，5.5MPa H2室温下反应，TLC监测反应进程，反应完毕后，抽滤，滤液40℃减压浓缩至干，得到式1化合物粗品；
(b)式1化合物的纯化
将0.5-10g式1化合物粗品溶于1-20ml甲醇中，加入0.5-10g硅胶(200-300目)拌样，10-200g硅胶(200-300目)装柱，分别以乙酸乙酯，甲醇，氨水为洗脱剂依次进行洗脱，TLC检测收集，产品减压浓缩至干，得到类白色固体，即为式1化合物。
最优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备
将10g式2化合物加入高压反应釜，依次加入40g甲醇、25g乙酸和1g Rh/C，5.5MPaH2室温反应，TLC监测反应完全后，抽滤，滤液40℃减压浓缩至干，得到式1化合物粗品；
(b)式1化合物的纯化
将0.5g式1化合物溶于1mL甲醇中，加入0.5g硅胶(200-300目)拌样，10g硅胶(200-300目)装柱，先用25mL乙酸乙酯洗脱，后用85mL体积比1:1的乙酸乙酯：甲醇进行洗脱，最后用50mL体积比1:2:0.01的乙酸乙酯：甲醇：氨水为洗脱剂进行洗脱，TLC检测收集，产品减压浓缩至干，得到类白色固体，即为式1化合物纯品。
本发明的另一个目的在于提供式1所示的杂质在检测碘海醇中的应用。
本发明的另一个目的在于提供式1所示的杂质在检测碘海醇中间体中的应用。
本发明相对于现有技术而言，取得非常显著的效果，主要表现在以下几个方面：
(1)本发明通过合成所得，成功制备碘海醇中间体杂质。该合成路线步骤短，操作简单，试剂易得，本发明制备的碘海醇中间体杂质纯度高，可以作为对照品使用。
(2)本发明的制备工艺简单，用时短，大大降低成产成本。
(3)提高杂质的收率和纯度。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制，下面结合实施例对本发明做进一步详细描述。
本发明所用试剂和物料均市售可得。
实施例1、式1化合物的制备
将式2化合物(10g，0.028mol)加入高压反应釜，依次加入甲醇(40g)、乙酸(25g)和Rh/C(1g)，5.5MPa H2室温反应，TLC监测反应完全后，抽滤，滤液40℃减压浓缩至干得到式1化合物粗品8.6g，粗品重量收率86％，纯度87％。
实施例2、式1化合物的纯化
将式1化合物(0.5g，0.0014mol)溶于甲醇(1ml)中，加入硅胶(0.5g，200-300目)拌样，10g硅胶(200-300目)装柱，先用25mL乙酸乙酯洗脱，后用85mL体积比1:1的乙酸乙酯：甲醇进行洗脱，最后用50mL体积比1:2:0.01的乙酸乙酯：甲醇：氨水为洗脱剂进行洗脱，TLC检测收集，产品40℃减压浓缩至干，得到类白色固体0.4g，即为式1化合物纯品。总摩尔收率85.8％，纯度98％。
实施例3、对实施例2中式1化合物的结构确证
质谱：ESI-MS(m/z)：334.1[M+H]+
高分辨质谱：m/z：334.1974[M+H]+；分子式：C14H27N3O6
核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.70(t,2H),5.10-4.05(bs,4H),3.46-3.43(m,2H),3.27-3.22(m,4H),3.16-3.12(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.55-2.53(m,1H),2.23-2.19(t,2H),1.76-1.74(d,2H),1.63-1.60(m,1H),1.37-1.41(m,1H),1.09-1.03(m,2H).
实施例4
(a)式1化合物的制备
将式2化合物(10g，0.028mol)加入高压反应釜，依次加入水(40g)、Pd/C(1g)，3MPaH2，80℃反应，TLC监测反应完全后，抽滤，滤液40℃减压浓缩至干得到式1化合物粗品10g，纯度20％。
(b)式1化合物的纯化
将式1化合物(0.5g，0.0014mol)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入硅胶(0.5g，200-300目)拌样，25g硅胶(200-300目)装柱，乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂(1％氨水)梯度洗脱，TLC检测收集，产品40℃减压浓缩至干，得到类白色固体0.05g，即为式1化合物纯品，收率10.7％，纯度95％。
实施例5
(a)式1化合物的制备
将式2化合物(10g，0.028mol)加入高压反应釜，依次加入乙醇(40g)、硫酸(25g)和Rh/C(1g)，5MPa H2，50℃反应，反应完全后，抽滤，滤液50℃减压浓缩至干得到式1化合物硫酸盐粗品11g，纯度75％。
实施例6、检测过程
色谱条件如下：
用Waters Atlantis T3柱(4.6*250mm)；以0.1％H3PO4为流动相A；以乙腈为流动相B，下表进行梯度洗脱；检测波长为215nm；柱温为35℃，流速为1.0ml/min。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
15 100 0
25 50 50
45 50 50
检测方法如下：
对照品溶液的制备：
取式1化合物适量，加0.02mol/L磷酸二氢钾溶液：乙腈＝1：1(用磷酸调节pH＝3)溶解制成浓度为20μg/mL的式1化合物对照品溶液。
供试品溶液的制备：
取碘海醇硝化物(原料)适量，加0.02mol/L磷酸二氢钾溶液：乙腈＝1：1(用磷酸调节pH＝3)溶解制成浓度为20mg/mL的供试品溶液。
检测方法：
取供试品溶液和对照品溶液各10uL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。

Claims (1)

1.一种式1所示的碘海醇中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0002657262890000011
(a)式1化合物的制备
将10g式2化合物加入高压反应釜，依次加入40g甲醇、25g乙酸和1g Rh/C，5.5MPa H2室温反应，TLC监测反应完全后，抽滤，滤液40℃减压浓缩至干，得到式1化合物粗品；
(b)式1化合物的纯化
将0.5g式1化合物溶于1mL甲醇中，加入0.5g硅胶拌样，10g硅胶装柱，先用25mL乙酸乙酯洗脱，后用85mL体积比1:1的乙酸乙酯：甲醇进行洗脱，最后用50mL体积比1:2:0.01的乙酸乙酯：甲醇：氨水为洗脱剂进行洗脱，TLC检测收集，产品减压浓缩至干，得到类白色固体，即为式1化合物纯品。
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