CN108929389A - 一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域,特别涉及一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法,本发明首次在水体系中以3‑巯基丙酸、碱、6‑脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精为原料制备得到舒更葡糖钠粗品,经重结晶和柱层析纯化,脱溶后得到高纯度的舒更葡糖钠,与现有技术相比,本发明的反应溶剂仅使用水,替代了传统方法使用的N,N‑二甲基甲酰胺等有机溶剂,避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难、污染大的缺点,清洁环保,绿色高效,且具有反应条件温和,产品纯度高,后处理步骤简单,产品产率高,成本低,便于产业化等优点,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,特别涉及一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精,八钠盐,结构式为:
舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂,在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺神经肌肉阻滞作用,具有良好的疗效,并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来,已在日本、韩国、美国等国上市,并正在我国申报生产上市。
目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少,且基本纯化过程都依赖膜透析或柱层析进行纯化,得到高纯度产品难度大,不利于大规模工业化生产的进行。
J.Med.Chem.2002,45,1806-1816PP提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中,三苯基磷催化下,溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下,反应得到产物舒更葡糖甲酯,再经氢氧化钠水解,得到舒更葡糖钠。收率60%。依此方法得到舒更葡糖钠粗品,纯度较低,未有进一步纯化的报道。
Chem.Asian J.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品,该粗品与乙酸酐反应成酯,经硅胶柱层析纯化,再甲醇钠水解,得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高,杂质少,产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精,增加了反应步骤,耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时,并不能直接得到合格的产品,仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。
WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应,生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚,经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠,反应活性较高,但产品的纯化仅采用膜透析纯化,得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。
CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法,将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解,得到游离酸固体,游离酸固体水打浆洗涤纯化;再将游离酸与有机胺反应,制备舒更葡糖铵盐,得到的铵盐重结晶纯化;再于酸性条件下游离得游离酸,游离酸固体水打浆洗涤纯化,得到的游离酸与氢氧化钠反应,制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析,透析等方法,但步骤繁琐,需要在游离酸和盐之间多次转换,操作不便。另外,由于舒更葡糖自身结构的不稳定性,其在酸性条件下的游离过程中,自身结构有解离的风险,形成酸性破坏杂质,加大了提纯产品的难度。
CN106565858公布了一种舒更葡糖钠的纯化方法,舒更葡糖钠粗品在离子交换树脂的处理下,转化成与舒更葡糖钙,经重结晶纯化,再由离子树脂转化成舒更葡糖钠。该方法得到的产品纯度较好,条件温和。但处理过程较为繁琐,需要对离子树脂进行处理,增加了工业化应用的难度。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法,3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在水体系中反应,生成舒更葡糖钠粗品。
优选地,所述反应在惰性气体氛围下进行,反应副产物更少,产率更高,产品纯度更高。
优选地,所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的物质的量之比为:1:8~20,所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱的物质的量之比为:1:8~32。
优选地,所述碱反应的缚酸剂,与反应过程中生成的氢卤酸中和,为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠和磷酸钠中任一种或多种组合。
优选地,惰性气体氛围下,将所述舒更葡糖钠粗品进行重结晶和层析柱除杂,进一步对舒更葡糖钠进行纯化。
优选地,所述重结晶的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中任意一种或多种的组合;重结晶温度为40℃~100℃;舒更葡糖钠粗品与重结晶溶剂的质量比为:1:3~15。
优选地,所述惰性气体为氮气、氩气、氦气、二氧化碳中任一种或多种的组合。
优选地,所述层析柱填料选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅胶中任意一种或多种的组合;洗脱液为水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃中任一种的组合。
优选地,所述舒更葡糖钠制备方法的反应条件为:20℃~100℃,反应4~24小时。
相对于现有技术,本发明的优点如下:
本发明的舒更葡糖钠制备方法,首次在水体系中以3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精为原料制备得到舒更葡糖钠粗品,经重结晶和柱层析纯化,脱溶后得到高纯度的舒更葡糖钠,与现有技术相比,本发明的反应溶剂仅使用水,替代了传统方法使用的N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂,避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难、污染大的缺点,清洁环保,绿色高效,且具有反应条件温和,产品纯度高,后处理步骤简单,产品产率高,成本低,便于产业化等优点,具有良好的应用前景。
附图说明
图1为市售舒更葡糖钠注射液HPLC图;
图2为市售舒更葡糖钠注射液HPLC积分结果图;
图3为舒更葡糖钠粗品HPLC图;
图4为舒更葡糖钠粗品HPLC积分结果图;
图5为粗品重结晶纯化后HPLC图;
图6为粗品重结晶纯化后HPLC积分结果图;
图7为重结晶后再柱层析纯化舒更葡糖钠HPLC图;
图8为重结晶后再柱层析纯化舒更葡糖钠HPLC积分结果图;
图9为舒更葡糖钠粗品柱层析纯化HPLC图;
图10为舒更葡糖钠粗品柱层析纯化HPLC积分结果图;
图11为柱层析后再重结晶纯化的舒更葡糖钠HPLC图;
图12为柱层析后再重结晶纯化的舒更葡糖钠HPLC积分结果图。
具体实施方式
实施例1:
舒更葡糖钠粗品的合成
反应瓶中投入氢氧化钠(23.5g,588mmol),加入150ml水溶解完全;搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(39.0g,368mmol,溶解于80ml水中),加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g,18.4mmol),加毕,升温至100℃,反应4h;反应完毕,冷至室温,搅拌下加入700mLDMF析晶,过滤,收集固体,真空干燥得类白色固体45g,纯度为94.83%(见附图3-4)。
实施例2:
舒更葡糖钠的纯化
氮气保护下,取舒更葡糖钠粗品40g,溶解于100ml水,600ml乙醇的混合溶液中,搅拌升温至40℃,降至室温,有白色固体析出,抽滤,得白色固体35g;重复上述重结晶过程,得白色固体32g;该固体经HPLC检测,除保留时间RRT=0.87的杂质较大外,其余杂质均小于0.1%(见附图5-6)。
将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中,向烧杯中加入100ml纯化水搅拌溶解完全。300g的中性氧化铝加入玻璃层析柱中,舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2L纯化水洗脱,洗脱液减压浓缩滤液至干,得白色固体舒更葡糖钠25g,HPLC检测纯度99.85%(见附图7-8)。
实施例3:
舒更葡糖钠的纯化
将35g舒更葡糖钠粗品置入烧杯中,向烧杯中加入120ml纯化水搅拌溶解完全;350g的中性氧化铝加入玻璃层析柱中,舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中;层析柱采用2L纯化水洗脱,洗脱液减压浓缩滤液至干,得白色固体30g;该固体经HPLC检测,除保留时间RRT=0.87的杂质被除去外,其余杂质均较大(见附图9-10)。
氮气保护下,取上述白色固体30g,溶解于90ml水,225mlDMF的混合溶液中,搅拌升温至85℃,降至室温,有白色固体析出,抽滤,得白色固体28g;重复上述重结晶过程,得白色固体25g(见附图11-12),HPLC检测纯度99.88%。
实施例4:
舒更葡糖钠粗品的合成
反应瓶中投入碳酸钠(15.9g,150mmol),加入150ml水溶解完全。加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g,18.4mmol),搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(19.5g,184mmol,溶解于80ml水中),加毕,室温反应24h。反应完毕,冷至室温,搅拌下加入700mLDMF析晶,过滤,收集固体,真空干燥得类白色固体43g,纯度为95.12%
实施例5:
舒更葡糖钠的纯化
氩气保护下,取舒更葡糖钠粗品40g,溶解于40ml水,120mlDMF的混合溶液中,搅拌升温至100℃,降至室温,有白色固体析出,抽滤,得白色固体32g。重复上述重结晶过程,得白色固体30g。该固体经HPLC检测,除保留时间RRT=0.87的杂质较大外,其余杂质均小于0.1%。
将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中,向烧杯中加入100ml水搅拌溶解完全。300g的层析硅胶加入玻璃层析柱中,舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2L纯化水和2L甲醇的混合溶液洗脱,洗脱液减压浓缩滤液至干,得白色固体舒更葡糖钠22g,HPLC检测纯度99.87%。
实施例6:
舒更葡糖钠粗品的合成
氩气保护下,反应瓶中投入碳酸钠(15.9g,150mmol),加入150ml水溶解完全。加入6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(33g,18.4mmol),搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(15.6g,147mmol,溶解于80ml水中),加毕,室温反应24h。反应完毕,冷至室温,搅拌下加入700mLDMF析晶,过滤,收集固体,真空干燥得类白色固体45g,纯度为95.32%
实施例7:
舒更葡糖钠的纯化
氩气保护下,取舒更葡糖钠粗品40g,溶解于40ml水,120mlDMF的混合溶液中,搅拌升温至100℃,降至室温,有白色固体析出,抽滤,得白色固体34g。重复上述重结晶过程,得白色固体33g。该固体经HPLC检测,除保留时间RRT=0.87的杂质较大外,其余杂质均小于0.1%。
将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中,向烧杯中加入100ml水搅拌溶解完全。300g的层析硅胶加入玻璃层析柱中,舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2L纯化水和2L甲醇的混合溶液洗脱,洗脱液减压浓缩滤液至干,得白色固体舒更葡糖钠26g,HPLC检测纯度99.85%。
上述实施例中,均采用HPLC法测定舒更葡糖钠含量,方法如下:
取样品,置25ml容量瓶中,先加少量水振摇使溶解,再加溶剂稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取该溶液1ml置100ml容量瓶中,加溶剂稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸缓冲液为流动相A、乙腈为流动相B,进行线性梯度洗脱,检测波长为200nm)。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测器灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10~25%;再精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
舒更葡糖钠中,根据原研厂家的描述,其药用活性成分为6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐;因此,上述实施例中所述的纯度为产品中6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的量之和占产品质量的百分比。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例,并没有用来限定本发明的保护范围,在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在水体系中反应,生成舒更葡糖钠粗品。
2.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述反应在惰性气体氛围下进行。
3.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的物质的量之比为:1:8~20,所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱的物质的量之比为:1:8~32。
4.如权利要求1-3任一项所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠和磷酸钠中任一种或多种组合。
5.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,惰性气体氛围下,将所述舒更葡糖钠粗品进行重结晶和层析柱除杂。
6.如权利要求4所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述重结晶的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中任意一种或多种的组合;重结晶温度为40℃~100℃;舒更葡糖钠粗品与重结晶溶剂的质量比为:1:3~15。
7.如权利要求2或4所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述惰性气体为氮气、氩气、氦气、二氧化碳中任一种或多种的组合。
8.如权利要求5所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述层析柱填料选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅胶中任意一种或多种的组合;洗脱液为水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃中任一种的组合。
9.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法,其特征在于,所述制备方法的反应条件为:20℃~100℃,反应4~24小时。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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