CN109053933A - 一种无定型舒更葡糖钠的制备方法 - Google Patents

一种无定型舒更葡糖钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，通过选用特定溶剂或将舒更葡糖钠水溶液直接浓缩至干，从而得到无定型舒更葡糖钠产品。本发明相较于目前已有的特定晶型舒更葡糖钠的制备方法，避免了醇类溶剂析晶导致的澄明度问题，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性。

Description

一种无定型舒更葡糖钠的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种无定型舒更葡糖钠的制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，分子式是C72H104Na8O48S8，该化合物的结构如下：
舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精寡聚糖，以合成性环糊精为基质，呈水溶性，为由亲脂核心和亲水外端组成的圆台型结构，通过亲脂核心，Sugammadex能够包裹甾体类非去极化肌松药(如：维库溴铵和罗库溴铵)，以1:1的比例形成无活性的紧密复合物，从而阻碍肌松药的再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体的分解，故能拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。该复合物主要分布在中央室(血浆)和细胞外液中，并以原型在尿液中排出。Sugammadex有高度水溶性和生物相容性，可直接去除神经肌肉接头处肌松药物的神经肌肉阻滞作用。选择性高，副作用少。
Akzo Nobel拥有6-巯基环糊精衍生物的专利权(公告号：CN1402737A)，其旗下人类卫生保健部门荷兰欧加农公司2007年并入先灵葆雅，先灵葆雅随后开发出sugammadex，2009年随着先灵葆雅被默沙东收购，默沙东获得sugammadex。本品已于2008年和2010年分别在欧盟和日本获得批准。2015年12月15日FDA批准舒更葡糖钠注射液(商品名：Bridion)上市销售。
舒更葡糖钠作为一种注射用原料药，在水中溶解度较大，原料药晶型对制剂的药效影响较小，因此公开文献对于制备特定晶型的舒更葡糖钠的方法报道不多。主要方法为使用醇类溶剂向舒更葡糖钠的水溶液中滴加，使水溶液中的舒更葡糖钠析出，以获得特定晶型的产品。CN107400182报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加甲醇、乙醇等醇类，使得舒更葡糖钠析出从而制备所称“晶型A”的特定晶型产品。该方法操作简单，成本较低。但以醇作为溶剂结晶，会导致最终舒更葡糖钠产品的水溶液出现微量不溶物，产品澄清度不合格，给注射剂生产带来潜在质量控制风险，难以满足原料药生产的质量要求。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，该方法制备的原料产品质量稳定、可避免醇类溶剂析晶所导致的澄明度问题。
本发明一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，取舒更葡糖钠的水溶液，搅拌下滴加特定溶剂，析晶即得到无定型舒更葡糖钠产品。
进一步地，上述的特定溶剂为非醇类溶剂，所述的特定溶剂包括但不限于1，4-二氧六环、四氢呋喃的一种或两种组合。
在上述技术方案的基础上，上述舒更葡糖钠水溶液的浓度为0.1～90％，所述溶剂的用量为舒更葡糖钠水溶液的0.001％～2000％(W/W)，析晶过程的温度为-30～100℃，搅拌速率为50～2000r/min。
更进一步地，上述舒更葡糖钠水溶液的浓度优选为10～30％，上述溶剂的用量优选为舒更葡糖钠水溶液的400％～600％(W/W)，析晶过程的温度优选为0～30℃，搅拌速率优选为100～200r/min。
作为本发明的另外一种技术方案，可以取舒更葡糖钠的水溶液，直接浓缩至干，即得到无定型舒更葡糖钠产品。
上述直接浓缩至干的技术方案中，舒更葡糖钠水溶液的浓度为0.1％～90％，在0～100℃下常压或减压蒸馏浓缩至干。
进一步地，上述直接浓缩至干的技术方案中，舒更葡糖钠水溶液的浓度优选为20％～50％，釆用减压蒸馏优选于20～100℃下浓缩至干。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明对舒更葡糖钠的结晶过程各因素与晶型之间的关系进行了研究，利用特定的结晶体系或将舒更葡糖钠水溶液直接浓缩至干，得到无定型舒更葡糖钠成品。相较于目前已有的特定晶型舒更葡糖钠的制备方法，本发明避免了醇类溶剂析晶导致的澄明度问题，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性，所得产品质量稳定。
本发明的制备方法工艺简单，生产设备要求低，且所得产品质量稳定，更加符合原料药生产的要求。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为对比例1通过乙醇析晶而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图2为对比例2通过DMF析晶而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图3为对比例3通过甲醇析晶而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图4为对比例4通过丙酮析晶而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图5为对比例5通过冻干而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图6为实施例1通过1，4-二氧六环析晶而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图7为实施例2通过四氢呋喃析晶而制备的舒更葡糖钠的XRD图；
图8为实施例3通过直接浓缩至干而制备的舒更葡糖钠的XRD图。
具体实施方式
以下通过实例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
下面各实施例使用的舒更葡糖钠粗品按照原研专利WO0140316(Akzo Nobel公司)提供的方法制备，再进一步纯化得到。
对比例1
取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入20mL水，搅拌溶清。加热升温至60℃，搅拌下向溶液中加入120mL的乙醇，有大量白色固体析出。自然冷却至室温，再进一步冷却至0℃，保温搅拌1小时。抽滤，滤饼干燥得舒更葡糖钠纯品8.6g，XRD图见图1。
对比例2
取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入20mL水，搅拌溶清。加热升温至75℃，搅拌下向溶液中加入60mL的DMF，有大量白色固体析出。自然冷却至室温，抽滤，滤饼干燥得舒更葡糖钠纯品8.8g，XRD图见图2。
对比例3
取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入20mL水，搅拌溶清。加热升温至60℃，搅拌下向溶液中加入120mL的甲醇，有大量白色固体析出。自然冷却至室温，再进一步冷却至0℃，保温搅拌1小时。抽滤，滤饼干燥得舒更葡糖钠纯品8.7g，XRD图见图3。
对比例4
取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入20mL水，搅拌溶清。加热升温至50℃，搅拌下向溶液中加入160mL的丙酮，有大量白色固体析出。自然冷却至室温，再进一步冷却至0℃，保温搅拌1小时。抽滤，滤饼干燥得舒更葡糖钠纯品9.0g，XRD图见图4。
对比例5
取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入20mL水，搅拌溶清。溶液置入平底托盘中，放入冻干机，预冻至-80℃，再梯度升温，冻干过程24小时，得舒更葡糖钠纯品10g，XRD图见图5。
上述对比例1到4分别选用乙醇、DMF、甲醇、丙酮作为析晶溶剂，以及对比例5通过冻干而制备的舒更葡糖钠，XRD图显示均具有明显的衍射峰，表明上述产物均具有特定的晶型结构。
实施例1
取舒更葡糖钠10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入50mL水，搅拌溶清。搅拌下升温至75℃，搅拌转速200r/min，向溶液中滴加1，4-二氧六环300mL，搅拌降至室温，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼真空干燥至干，得舒更葡糖钠9.2g。XRD图见图6。
实施例2
取舒更葡糖钠10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入200mL水，搅拌溶清。氮气保护，搅拌转速100r/min，室温下向溶液中加入1L的四氢呋喃。加毕，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼鼓风干燥至干，得舒更葡糖钠纯品9.5g，XRD图见图7。
实施例3
取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入30mL水，搅拌溶清。溶液浓缩至干，得舒更葡糖钠纯品10g，XRD图见图8。
与对比例1到5不同，上述实施例1和2分别选用1，4-二氧六环、四氢呋喃作为析晶溶剂，以及实施例3通过直接干燥而制备的舒更葡糖钠，XRD图显示均未见明显的衍射峰，表明上述产物均为无定型的产品。
尽管上文对本发明的具体实施方式给予了详细描述和说明，但是应该指明的是，我们可以依据本发明的构想对上述实施方式进行各种等效改变和修改，其所产生的功能作用仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：取舒更葡糖钠的水溶液，搅拌下滴加特定溶剂，析晶即得到无定型舒更葡糖钠产品。
2.如权利要求1所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：所述的特定溶剂为非醇类溶剂。
3.如权利要求2所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：所述的特定溶剂包括但不限于1,4-二氧六环、四氢呋喃的一种或两种组合。
4.如权利要求3所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：
所述舒更葡糖钠水溶液的浓度为0.1～90％，所述溶剂的用量为舒更葡糖钠水溶液的0.001％～2000％(W/W)，析晶过程的温度为-30～100℃，搅拌速率为50～2000r/min。
5.如权利要求4所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：
所述舒更葡糖钠水溶液的浓度为10～30％，所述溶剂的用量为舒更葡糖钠水溶液的400％～600％(W/W)，析晶过程的温度为0～30℃，搅拌速率为100～200r/min。
6.如权利要求1所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：取舒更葡糖钠的水溶液，直接浓缩至干，即得到无定型舒更葡糖钠产品。
7.如权利要求6所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：所述舒更葡糖钠水溶液的浓度为0.1％～90％，在0～100℃下常压或减压蒸馏浓缩至干。
8.如权利要求7所述的一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：所述舒更葡糖钠水溶液的浓度为20％～50％，釆用在20～100℃下减压蒸馏浓缩至干。
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