CN105315282B - 一种制备替卡格雷无定型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备替卡格雷无定型的方法，具体的，本发明涉及采用喷雾干燥法，以含酮类溶剂作为溶剂制备替卡格雷无定型的方法；本发明所提供的方法简单且易于产业化；同时采用这种方法制备的替卡格雷无定型化学稳定性优良，颗粒度可控，适用于多种制剂。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种制备替卡格雷无定型的方法。
背景技术
替卡格雷（商品名Brilinta，CAS：274693-27-5）是阿斯利康公司（AstraZeneca）研制的一种新型口服选择性小分子抗凝血药物。该药物于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。该药物可以可逆地作用于血小板的P2Y12受体，能够较强地抑制由腺苷二磷酸（ADP）引起的血小板聚集。由于口服后起效迅速，其可以明显的改善急性冠心病患者的症状。与氯吡格雷相比，其自身就具备抗血小板凝聚活性，不需要代谢激活；另外，其与氯吡格雷作用相似，然而更少的副作用，具备更广阔的应用前景。其结构式如下式（I）所示：
（I）
WO2001/092262公开了替卡格雷的4种晶型（分别为多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV）和1种无定型及其制备方法。其中多晶型I的X-射线粉末衍射图在5.3°（±0.1°）、20.1°（±0.1°）、20.7°（±0.1°）、21.0°（±0.1°）、21.3°（±0.1°）2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型II的X-射线粉末衍射图在5.5°（±0.1°）、13.5°（±0.1°）、18.3°（±0.1°）、22.7°（±0.1°）、24.3°（±0.1°）2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型III的X-射线粉末衍射图在14.0°（±0.1°）、17.4°（±0.1°）、18.4°（±0.1°）、21.4°（±0.1°）、24.1°（±0.1°）2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型IV的X-射线粉末衍射图在4.9°（±0.1°）、9.2°（±0.1°）、11.6°（±0.1°）、15.6°（±0.1°）、16.4°（±0.1°）2θ具有特殊的高强度峰；其中无定型的X-射线粉末衍射图具有无尖锐峰。
在专利WO2001/092262中公布了在乙醇/水溶剂体系中冷冻干燥或喷雾干燥制备无定型的方法；另外，IP. Com. Journal，2011，11（6B），6.（IPCOM000207885D）公布了在甲醇溶剂体系中喷雾干燥或减压蒸发溶剂制备无定型的方法；另外，WO2014/083139进一步公布了在醇类溶剂或醇类溶剂混合物体系中减压蒸发溶剂制备无定型的方法。
按照现有文献公开的使用减压蒸发溶剂或冻干方法制备替卡格雷无定型，操作复杂，粒径不易控制，并且不易放大，不适合工业化生产。而单独使用醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合物做溶剂，使用喷雾干燥制备替卡格雷无定型，得到的无定型容易玻璃化，黏度大，稳定性较差，长期放置容易出现转晶现象。并且，该类溶剂沸点相对较高，溶剂不容易除浄。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单，易于产业化的制备替卡格雷无定型的方法，同时使制备的替卡格雷无定型化学稳定性优良，颗粒度可控，适用于多种制剂。
本发明制备的替卡格雷无定型在X-射线粉末衍射图上显示无尖锐峰，并且不掺杂其它多晶型（多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV）的特征衍射峰。
该方法具体包括：
1）将替卡格雷溶于含有酮类溶剂的溶剂中；
2）将上述溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型。
其中步骤1）所述含有酮类溶剂的溶剂为：单一链烷酮类溶剂或环酮类溶剂；所述链烷酮类溶剂是指一类被羰基取代的直链或支链烷基烃类溶剂，优选C3-C6脂肪酮；所述环酮类溶剂是指含羰基取代基的环烷烃或杂环烃，优选，环丁酮，环戊酮，环己酮或N-甲基吡咯烷酮；更进一步的，优选环丁酮。
进一步的，优选所述C3-C6脂肪酮为丙酮，丁酮，甲基丙基酮，甲基异丙基酮，甲基丁基酮，甲基异丁基酮或甲基叔丁基酮；更进一步的，优选所述C3-C6脂肪酮为丙酮。
另一方面，步骤1）中所述含有酮类溶剂的溶剂还可以为两种或两种以上不同C3-C6脂肪酮的混合溶剂，如丙酮/丁酮的混合溶剂，丙酮/丁酮/甲基丙基酮的混合物溶剂等；或者为两种或两种以上环酮的混合溶剂（如环己酮/环丁酮混合溶剂，环己酮/环丁酮/环戊酮的混合溶剂等）；或为一种或多种C3-C6脂肪酮与一种或多种环酮的混合溶剂（如丙酮/环己酮的混合物溶剂，丙酮/丁酮/环己酮的混合溶剂，丙酮/环己酮/环戊酮的混合溶剂等），所述混合物溶剂中多种酮类溶剂以任意体积比混合。
另一方面，步骤1）中所述含有酮类溶剂的溶剂还可以为酮类溶剂与其它溶剂的混合溶剂。其中“酮类溶剂”指的是单一酮类溶剂或多种酮类溶剂的混合溶剂，并且所述酮类溶剂用量占总溶剂体积的10%-90%（v/v）；其中“其它溶剂”指的是能与酮类溶剂互溶的溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸甲酯，正戊烷，正己烷，石油醚，环己烷，乙醚，异丙醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙腈，乙酸和水中的一种或多种，优选所述其他溶剂为甲醇。
优选酮类溶剂与其它溶剂的混合溶剂为丙酮/甲醇的混合溶剂。
其中，步骤2）中，用于制备替卡格雷无定型的喷雾干燥的进口温度为45℃~150℃，出口温度是25℃~130℃。优选喷雾干燥的进口温度在65℃~85℃，出口温度是35℃~55℃。用于喷雾干燥的溶液浓度为0.01g/ml~0.5g/ml。优选用于喷雾干燥的溶液浓度为0.1g/ml~0.3g/ml。
经步骤2）喷雾干燥制备得到的替卡格雷无定型，可以通过真空干燥进一步脱除溶剂，以便将溶剂残留控制在合理的水平。
本发明采用喷雾干燥法制备替卡格雷的无定型，其在方法上进一步扩展了制备替卡格雷无定型的可选择的空间，而且操作方法简便，制备的无定型颗粒度可控，适合工业化生产；采用含酮类溶剂的溶剂，特别是采用丙酮作为溶剂进行喷雾干燥制备替卡格雷无定型时，得到的无定型为粉末状无定型，溶剂残留少，获得无定型稳定性优良。
以下将通过具体实施例对本发明做进一步阐述，以使本领域专业技术人员更加全面的理解本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。
附图说明
图1 替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图。
具体实施例
在以下实施例中，除非另有说明，所述实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。所示的原料和试剂均可通过市售购买的方式获得。本发明所用替卡格雷依据专利CN103848834A公开的方法制备获得。
本发明所述的X-射线粉末衍射图是在Bruker D8 Advance X-射线衍射仪上采集。将约10mg样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行X-射线粉末衍射测试。
| Start Position [°2Th.]: 3.0000 | End Position [°2Th.]:60.0060 |
| Step Size [°2Th.]: 0.0210 | Scan Step Time[s]: 19.20 |
| K-Alphal[Å]:1.54060 | K-Alpha2[Å]:1.54443 |
| Generator Settings：40mA，45kV |
实施例1：使用丙酮溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将20g替卡格雷加入到100ml丙酮溶剂中，超声溶解，经过0.22μm滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷丙酮溶液浓度约为0.2g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度65℃～70℃，出口温度45℃～50℃，使用氮气）制得替卡格雷无定型白色固体粉末17.8g，收率89%。上述方法制得的替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图见图1。无定型X-射线粉末衍射图是没有特征的高强度峰的。
实施例2：使用丙酮/丁酮混合溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将10g替卡格雷加入到100ml丙酮/丁酮（V丙酮/V丁酮=9/1）溶剂中，超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷在丙酮/丁酮溶液中的浓度约为0.1g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度80℃～85℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气）制得替卡格雷无定型白色固体粉末7.8g，收率78%。
上述方法制得的替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图与实施例1相同。
实施例3：使用丙酮/甲醇混合溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将30g替卡格雷加入到100ml丙酮/甲醇中（V丙酮/V甲醇=1/1），超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷丙酮/甲醇溶液浓度约为0.3g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度80℃～85℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气）制得替卡格雷无定型白色固体粉末25.2g，收率84%。
上述方法制得的替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图与实施例1相同。
实施例4：使用丙酮/丁酮/甲醇混合溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将30g替卡格雷加入到100ml丙酮/丁酮/甲醇中（V丙酮/ V丁酮/V甲醇=1/1/1），超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷丙酮/甲醇溶液浓度约为0.3g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度80℃～85℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气）制得替卡格雷无定型白色固体粉末21.0g，收率70%。
上述方法制得的替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图与实施例1相同。
实施例5：使用环丁酮喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将50g替卡格雷加入到100ml环丁酮中，超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷环丁酮溶液浓度约为0.5g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度100℃～110℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气）制得的替卡格雷样品经真空干燥得无定型白色固体粉末39.5g，收率79%。
实施例6：使用丙酮/环丁酮混合溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将5g替卡格雷加入到100ml丙酮/环丁酮混合溶剂中（V丙酮/ V环丁酮4/1），超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷丙酮/环丁酮溶液浓度约为0.05g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度100℃～110℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气）制得的替卡格雷样品经真空干燥得无定型白色固体粉末4.1g，收率82%。
上述方法制得的替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图与实施例1相同。
实施例7：使用环丁酮/二氯甲烷混合溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将40g替卡格雷加入到100ml环丁酮/二氯甲烷混合溶剂中（V环丁酮/ V二氯甲烷 9/1），超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷环丁酮/二氯甲烷溶液浓度约为0.4g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度100℃～110℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气）制得的替卡格雷样品经真空干燥得无定型白色固体粉末30g，收率75%。
上述方法制得的替卡格雷无定型的X-射线粉末衍射图与实施例1相同。
以上仅为本发明优选实施例，使用本发明所提供的其他溶剂系统（如丙酮/乙酸乙酯，环己酮/石油醚，N-甲基吡咯烷酮/异丙醚等），按照本发明所述技术方案进行喷雾干燥制备替卡格雷无定型，均得到替卡格雷粉末状无定型，X-射线衍射谱图与实施例1制备的无定型谱图一致。
对比实施例1：使用乙醇/水混合溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型
将30g替卡格雷加入到100ml乙醇/水混合溶剂（V乙醇/V水=1/1），超声溶解，经过0.22um滤膜过滤后得到无色澄清溶液（替卡格雷乙醇/水溶液浓度约为0.3g/ml）。将上述溶液采用喷雾干燥（进口温度100℃～110℃，出口温度50℃～55℃，使用氮气），得到的替卡格雷样品为白色固体粉末，随即变粘，经真空干燥后变为结晶性固体21.6g，收率72%。
Claims (5)
1.一种制备替卡格雷无定型的方法，该方法包括以下步骤：
1)将替卡格雷溶于含有酮类溶剂的溶剂中；
2)将上述溶剂喷雾干燥制备替卡格雷无定型；
其中，所述含有酮类溶剂的溶剂为丙酮、丁酮、环丁酮、或其以任意比例的混合溶剂，或者丙酮与甲醇的混合溶剂，并且丙酮用量占总溶剂体积的10％-90％(v/v)；
喷雾干燥的进口温度是45℃～150℃，出口温度是25℃～130℃；用于喷雾干燥的溶液浓度为0.1g/ml～0.3g/ml。
2.如权利要求1所述方法，其中所述含有酮类溶剂的溶剂为丙酮。
3.如权利要求1所述方法，其中所述含有酮类溶剂的溶剂为丙酮与丁酮以任意体积比的混合液。
4.如权利要求1所述方法，其中所述含有酮类溶剂的溶剂为丙酮与甲醇的混合溶剂，并且丙酮用量占总溶剂体积的10％-90％(v/v)。
5.如权利要求1所述方法，其中所述喷雾干燥的进口温度是65℃～85℃，出口温度是35℃～55℃。
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