DE202004021379U1

DE202004021379U1 - Kristalline Formen von Pitivastatin Calcium

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Publication number: DE202004021379U1
Application number: DE202004021379U
Authority: DE
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG; Ciba SC Holding AG
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-02
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2014-02-03
Also published as: US20170022163A1; EP3299359A1; US20210002227A1; US8853405B2; US20120101126A1; JP2016222737A; US20140005402A1; JP2014205723A; JP2018044009A; US20180029987A1; CN100374422C; JP2014024848A; JP5192147B2; JP2020169196A; CN101219992B; EP2500339A1; TW201345893A; CN1747934A; EP1592668A1; US8557993B2

Abstract

Kristallines Polymorph A von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 5,0 (s), 6,8 (s), 9,1 (s), 10,0 (w), 10,5 (m), 11,0 (m), 13,3 (vw), 13,7 (s), 14,0 (w), 14,7 (w), 15,9 (vw), 16,9 (w), 17,1 (vw), 18,4 (m), 19,1 (w), 20,8 (vs), 21,1 (m), 21,6 (m), 22,9 (m), 23,7 (m), 24,2 (s), 25,2 (w), 27,1 (m), 29,6 (vw), 30,2 (w), 34,0 (w); worin (vs) für sehr starke Intensität steht; (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue kristalline Formen sowie die amorphe Form von Pitavastatin Calcium, und pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend.
Pitavastatin ist auch bekannt unter den Bezeichnungen NK-104, Itavastatin und Nisvastatin. Pitavastatin calcium ist bekannt unter dem chemischen Namen: (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure-Hemicalciumsalz. Pitavastatin Calcium hat die folgende Formel:
Pitavastatin calcium wurde kürzlich entwickelt als neues, chemisch synthetisiertes und wirksames Statin von Kowa Company Ltd, Japan. Wie aus den bekannten Daten hervorgeht, ist die Wirkung von Pitavastatin dosisabhängig und scheint der von Atorvastatin äquivalent zu sein. Dieses neue Statin ist sicher und gut verträglich bei der Behandlung von Patienten mit Hypercholesterolaemie. Signifikante Wechselwirkungen mit einer Reihe anderer, häufig angewendeter Wirkstoffe können als sehr niedrig betrachtet werden.
Verfahren zur Herstellung von Pitavastatin sind beschrieben in EP-A-0304063 und EP-A-1099694 sowie in den Publikationen von N. Miyachi et al. in Tetrahedron Letters (1993) vol. 34, Seiten 8267-8270 und von K. Takahashi et al. in Bull. Chem. Soc. Jpn. (1995) vol. 68, 2649-2656. Diese Publikationen beschreiben die Synthese von Pitavastatin in vielen Details, nicht jedoch das Hemicalciumsalz von Pitavastatin. Die Publikationen von L.A. Sorbera et al. in Drugs of the Future (1998) vol. 23, Seiten 847-859 und von M. Suzuki et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999) vol. 9, Seiten 2977-2982 beschreiben Pitavastatin calcium, ohne jedoch eine genaue Methode für seine Herstellung zu nennen. Eine volle synthetische Methode für die Herstellung von Pitavastatin calcium ist beschrieben in EP-A-0520406 .
Im dort beschriebenen Verfahren wird Pitavastatin Calcium als weißes, kristallines Material vom Schmelzpunkt 190–192°C erhalten durch Prezipitation aus einer wässrigen Lösung. Es ist bekannt, dass pharmazeutische Substanzen Polymorphismus zeigen können.
Polymorphismus wird üblicherweise definiert als das Vermögen einer Substanz, zwei oder mehr verschiedene Kristallstrukturen auszubilden. Wirkstoffe können bei der Kristallisation auch Lösungsmittelmoleküle einschließen. Solche Solvate oder Hydrate werden als Pseudopolymorphe bezeichnet. Dazu kann auch die amorphe Form zählen. Verschiedene Polymorphe, Pseudopolymorphe oder die amorphe Form unterscheiden sich in ihren physikalischen Eigenschaften wie Schmelzpunkt, Löslichkeit etc. Diese können pharmazeutische Eigenschaften wie Lösegeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit vorteilhaft beeinflussen. Es ist auch von ökonomischem Vorteil dass das Product ohne spezialisierte Lagerungsbedingungen für längere Zeit stabil bleibt. Es ist daher von Bedeutung, den Polymorphismus von Wirksubstanzen zu untersuchen. Das Auffinden neuer kristalliner polymorpher Formen eines Wirkstoffes erweitert darüber hinaus das Repertoir von Materialien, die dem Formulierspezialisten zur Verfügung stehen zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform eines Wirkstoffes mit gezieltem Wirkstoffabgabeprofil oder anderen erwünschten Eigenschaften. Es wurden nun überraschenderweise neue kristalline Formen von Pitavastatin Calcium, im weiteren benannt als Formen A, B, C, D, E und F, und die amorphe Form von Pitavastatin Calcium gefunden.
Vorliegende Erfindung ist folglich gerichtet auf die polymorphen Formen A, B, C, D, E und F, und die amorphe Form von Pitavastatin Calciumsalz (2:1).

Ein Gegenstand der Erfindung ist ein kristallines Polymorph von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, im Weiteren bezeichnet als Form A, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm mit charakteristischen Linien ausgedrückt in d-Werten (Å) und in 2θ wie in Tabelle 1 (vs = sehr starke Intensität, s = starke Intensität, m = mittlere Intensität, w = schwache Intensität, vw = sehr schwache Intensität). Tabelle 1: d-Werte und 2θ Winkel für Form A.

d [Å]	Winkel [2θ]	Rel. Intensität
17,6	5,0	s
13,0	6,8	s
9,7	9,1	s
8,8	10,0	w
8,4	10,5	m
8,1	11,0	m
6,7	13,3	vw
6,5	13,7	s
6,3	14,0	w
6,0	14,7	w
5,57	15,9	vw
5,25	16,9	w
5,17	17,1	vw
4,82	18,4	m
4,64	19,1	w
4,27	20,8	vs
4,20	21,1	m
4,10	21,6	m
3,87	22,9	m
3,74	23,7	m
3,67	24,2	s
3,53	25,2	w
3,29	27,1	m
3,02	29,6	vw
2,95	30,2	w
2,63	34,0	w

Ein weiteres Objekt der Erfindung ist ein kristallines Polymorph von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, im Weiteren bezeichnet als Form B, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm mit charakteristischen Linien ausgedrückt in d-Werten (Å) und in 2θ wie in Tabelle 2. Tabelle 2: d-Werte und 2θ Winkel für Form B.

d [Å]	Winkel [2θ]	Rel. Intensität
19,0	4,6	w
16,6	5,3	vs
14,2	6,2	s
11,5	7,7	s
9,6	9,2	m
9,2	9,6	m
8,5	10,3	w
7,8	11,3	m
7,6	11,7	w
7,0	12,6	vw
6,8	13,0	w
6,4	13,9	m
6,0	14,7	vw
5,94	14,9	w
5,66	15,6	w
5,43	16,3	m
5,22	17,0	vw
5,10	17,4	vw
4,92	18,0	w
4,74	18,7	m
4,59	19,3	m
4,43	20,0	s
4,33	20,5	w
4,26	20,8	m
4,19	21,2	w, shoulder
4,13	21,5	m
3,97	22,4	m
3,83	23,2	s
3,73	23,8	m
3,64	24,4	vw
3,53	25,2	w, broad
3,42	26,0	w
3,37	26,4	vw
3,30	27,0	w
3,19	27,9	vw
3,09	28,9	w

Ein weiteres Objekt der Erfindung ist ein kristallines Polymorph von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, im Weiteren bezeichnet als Form C, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm mit charakteristischen Linien ausgedrückt in d-Werten (Å) und in 2θ wie in Tabelle 3. Tabelle 3: d-Werte und 2θ Winkel für Form C.

d [Å]	Winkel [2θ]	Rel. Intensität
21,6	4,1	m
15,9	5,6	s
11,4	7,8	m
10,6	8,3	m
8,6	10,3	m
7,7	11,6	w
5,06	17,5	w
4,95	17,9	w
4,74	18,7	m
4,55	19,5	s
4,31	20,6	m
4,13	21,5	vw
4,06	21,9	m
3,84	23,1	m
3,71	24,0	w
3,58	24,8	w

Ein weiteres Objekt der Erfindung ist ein kristallines Polymorph von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, im Weiteren bezeichnet als Form D, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm mit charakteristischen Linien ausgedrückt in d-Werten (Å) und in 2θ wie in Tabelle 4. Tabelle 4: d-Werte und 2θ Winkel für Form D.

d [Å]	Winkel [2θ]	Rel. Intensität
17,5	5,0	m
13,5	6,5	m
13,0	6,8	s
10,1	8,7	m
8,8	10,0	m
8,6	10,2	m
8,2	10,8	m
6,8	13,1	w
6,55	13,5	m
6,20	14,3	s
5,78	15,3	vw
5,52	16,1	m
5,28	16,8	w
4,87	18,2	w
4,80	18,5	m
4,66	19,0	w
4,46	19,9	m
4,34	20,5	m
4,23	21,0	vs
4,09	21,7	s
3,99	22,3	w
3,80	23,4	m
3,70	24,0	m
3,47	25,6	w
3,40	26,2	m

Ein weiteres Objekt der Erfindung ist ein kristallines Polymorph von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, im Weiteren bezeichnet als Form E, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm mit charakteristischen Linien ausgedrückt in d-Werten (Å) und in 2θ wie in Tabelle 5. Tabelle 5: d-Werte und 2θ Winkel für Form E.

d [Å]	Winkel [2θ]	Rel. Intensität
20,0	4,4	vw
17,7	5,0	s
13,4	6,6	s
13,1	6,8	s
10,0	8,9	s
8,8	10,0	m
8,6	10,3	s
8,2	10,8	m
6,6	13,3	s
6,5	13,6	m
6,3	14,0	s
5,84	15,2	vw
5,56	15,9	w
5,39	16,4	w
5,24	16,9	vw
4,99	17,8	vw
4,84	18,3	m
4,69	18,9	w
4,39	20,2	vs
4,34	20,4	m
4,30	20,7	m
4,24	20,9	m
4,21	21,1	vs

4,12	21,6	m
4,08	21,7	m
3,99	22,3	m
3,77	23,5	m
3,73	23,8	m
3,69	24,1	w
3,60	24,7	vw
3,50	25,4	vw
3,35	26,6	m
2,96	30,2	w
2,64	34,0	vw

Ein weiteres Objekt der Erfindung ist ein kristallines Polymorph von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, im Weiteren bezeichnet als Form F, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm mit charakteristischen Linien ausgedrückt in d-Werten (Å) und in 2θ wie in Tabelle 6. Tabelle 6: d-Werte und 2θ Winkel für Form F.

d [Å]	Winkel [2θ]	Rel. Intensität
17,2	5,1	m
15,8	5,6	w
12,6	7,0	s
10,0	8,8	m
9,2	9,6	s
8,7	10,2	w
8,1	10,9	m
7,8	11,3	w
7,4	11,9	m
7,1	12,5	m
6,8	13,0	s
6,5	13,7	m

6,2	14,4	s
6,04	14,7	m
5,79	15,3	vw
5,70	15,5	w
5,28	16,8	m
5,03	17,6	w
4,85	18,3	m
4,61	19,3	m
4,51	19,7	m
4,30	20,6	m
4,18	21,2	vs
4,08	21,8	s
3,90	22,8	s
3,84	23,1	w
3,74	23,8	w, shoulder
3,69	24,1	s
3,59	24,8	s
3,46	25,7	m
3,40	26,2	vw
3,35	26,6	m
3,31	26,9	w
3,14	28,4	w
3,02	29,5	w
3,00	29,8	vw
2,89	30,9	m

Kleine Änderungen in experimentellen Details können kleine Abweichungen in den d-Werten und 2θ von charakteristischen Peaks im Röntgen-Pulverdiagramm verursachen.
Ein weiteres Objekt der Erfindung ist die amorphe Form von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welche ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm zeigt wie in 7.
Pulver-Röntgendiffraktometrie wird durchgeführt mit einem Philips 1710 Pulver-Röntgendiffraktometer unter Verwendung von Cu k(α1) Strahlung (1,54060 Å); 2θ-Winkel werden mit einer experimentellen Genauigkeit von ± 0,1–0,2° aufgezeichnet. Eine Diskussion der Theorie von Röntgen-Pulverdiagrammen ist zu finden in "X-ray diffraction procedures" von H.P. Klug und L.E. Alexander, J. Wiley, New York (1974).
Form A kann allgemein hergestellt werden aus Pitavastatin Natrium durch Reaktion mit CaCl₂ in einem wässrigen Reaktionsmedium. Alternativ läßt sich die erfindungsgemäße Form A in situ erhalten aus der freien Säure ((3R,5S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure) oder dem entsprechenden Lacton mit Ca(OH)₂, vorteilhaft auch in einem wässrigen Reaktionsmedium. Das wässrige Reaktionsmedium enthält normalerweise mindestens 80 Gew.-% Wasser; vorzugsweise handelt es sich dabei um Wasser oder Wasser enthaltend kleinere Mengen an Lösemitteln und/oder Reagentien der vorangegangenen Stufen. Form A kann bis zu 15 %, vorzugsweise etwa 3 bis 12 %, besonders bevorzugt 9 bis 11% Wasser enthalten.
Form B kann allgemein hergestellt werden durch Suspendieren von Form A in Ethanol enthaltend Wasser als Cosolvens. Die Menge an Wasser beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 50%.
Form C kann allgemein hergestellt werden durch Suspendieren von Form A in Isopropanol enthaltend Wasser als Cosolvens. Die Menge an Wasser beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 50%, besonders 1 bis 20% und vor allem etwa 5%. Form C kann auch hergestellt werden aus einer Mischung von Isopropanol und einem Ketonsolvens, enthaltend Wasser als Cosolvens. Das Ketonsolvens ist vorzugsweise Aceton, und die Menge an Ketonsolvens ist vorzugsweise etwa 1 to 30%, besonders etwa 10%. Die Menge an Wasser beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 20%, besonders etwa 5%.
Form D kann allgemein hergestellt werden durch Suspendieren von Form A in absolutem Ethanol.
Form E kann allgemein hergestellt werden durch Suspendieren von Form A in 1,4-Dioxan enthaltend Wasser als Cosolvens. Die Menge an Wasser beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 50%.
Form F kann allgemein hergestellt werden durch Suspendieren von Form A in Methanol enthaltend Wasser als Cosolvens. Die Menge an Wasser beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 50%.
In den oben genannten Verfahren können kleine Mengen an Impfkristallen der gewünschten Kristallform der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Die kleinen Mengen betragen vorzugsweise etwa 1 bis 20 Gew.-%, besonders etwa 5 Gew.-%. Impfkristalle können zugesetzt werden vor oder gegebenenfalls nach dem Schritt, der die Kristallbildung initiiert (z.B. Kühlen, Zusatz von Nicht-Lösemitteln etc. wie oben angegeben). Zusatz vor dem die Kristallbildung initiierenden Schritt ist von besonderem technischem Interesse.
Die amorphe Form kann allgemein hergestellt werden Zusatz von Nicht-Lösemitteln zu einer konzentrierten Lösung von Pitavastatin Calcium in einem organischen Solvens. Als Nichtlösemittel können beispielsweise Heptan oder Methyl-tert-butylether eingesetzt werden, Beispiele für das organische Solvens sind 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und Ethylmethylketon. Vorzugsweise sind das Nicht-Lösemittel und das Solvens mischbar. Die amorphe Form kann auch hergestellt werden durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von Pitavastatin Calcium.
Die Herstellung der polymorphen Formen A, B, C, D, E, F sowie der amorphen Form erfolgen üblicherweise in im wesentlichen reinen Reaktionssystemen, welche im wesentlichen bestehen aus dem genannten Edukt, besonders in vorwiegend kristalliner Form, und Solventien und/oder Nicht-Lösemitteln wie oben beschrieben.
Die Verfahren können zur Herstellung kristalliner Formen von Pitavastatin Calcium führen, welche im wesentlichen frei von Lösemittelrückständen sind.
Insbesondere von Bedeutung sind Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen von Pitavastatin Calcium führen, welche im wesentlichen frei von Lösemittelrückständen sind, durch Kontakt der kristallinen Form von Pitavastatin Calcium mit einer Atmosphäre definierter relativer Luftfeuchtigkeit.
Kristalline Formen von Pitavastatin Calcium, welche im wesentlichen frei von Lösemittelrückständen sind, können beispielsweise erhalten werden durch Kontakt der kristallinen oder amorphen Form mit einer Atmosphäre relativer Luftfeuchtigkeit von 5 bis 100%. Vorzugsweise erfolgt dies durch Kontakt mit einem Inertgasstrom definierter relativer Luftfeuchtigkeit zum Austausch von Rückständen organischer Lösemittel durch Wasser. Im allgemeinen wird eine relative Luftfeuchtigkeit von 5 bis 100%, besonders 40 bis 80%, eingesetzt.
Ein weiteres Objekt der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine effektive Menge an kristalliner polymorpher Form A, B, C, D, E oder F oder die amorphe Form von Pitavastatin Calcium, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Diese polymorphen Formen können als Einzelkomponenten wie auch als Mischungen mit anderen kristallinen Formen oder der amorphen Form verwendet werden.
Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise in Mengen von 25–100 Gew.-%, besonders 50–100 Gew.-%, mindestens einer der neuen Formen, bezogen auf die Gesamtmenge von Pitavastatin Calcium. Vorzugsweise machen solche neuen polymorphen Formen oder die amorphe Form von Pitavastatin Calcium 75–100 Gew.-%, besonders 90–100 Gew.-% aus. Vor allem bevorzugt ist ein Anteil von 95–100 Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beinhalten Pulver, Granulate, Aggregate und andere feste Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine der neuen Formen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich Verdünner enthalten, beispielsweise Zellulosederivate wie Zellulosepulver, microkristalline Zellulose, microfeine Zellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethyl, Zellulosesalze und andere substituierte und unsubstituierte Zellulosen; Stärke; prägelatinisierte Stärke; anorganische Verdünner wie Calciumcarbonat und Calciumdiphosphat und andere in der pharmazeutischen Industrie bekannte Verdünner. Weitere verwendbare Verdünner umfassen Wachse, Zucker und Zuckeralkohole wie Mannitol und Sorbit, Acrylatpolymere und Copolymere, wie auch Pectin, Dextrin und Gelatine.
Weitere Bestandteile im Rahmen der Erfindung beinhalten Bindemittel, beispielsweise Akaziengummi, prägelatinisierte Stärke, Natriumalginat, Glucose und andere Bindemittel, die in Naß- und Trockengranulierungsverfahren und Direktkompressionstablettierungsprozessen eingesetzt werden. Ebenfalls mögliche Bestandteile in den festen Zusammensetzungen umfassen weiterhin Trennmittel wie Natriumglycolatstärke, Crospovidon, niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose und andere. Als Bestendteile sind weiterhin möglich Tablettierungsgleitmittel wie Magnesium- und Calciumstearat und Natriumstearylfumarat; Geschmacksstoffe; Süßstoffe; Konservierungsstoffe; pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe und Gleitmittel wie Siliziumdioxid.
Die Dosierungen umfassen solche für orale, buccale, rectale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, und intravenöse), inhalatorische und ophthalmische Darreichung. Obwohl die geeignetste Route in einem gegebenen Fall jeweils von der Natur und Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängt, ist die am meisten bevorzugte Route im Rahmen der Erfindung oral. Die Dosierungen werden üblicherweise in Form von Einheiten angegeben und gemäß bekannter Methoden der Pharmazeutik hergestellt.
Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Einzeldosierungen, Pastillen und Lutschtabletten wie auch flüssige Suspensionen und Elixire. Obwohl die Beschreibung generell nicht limitieren soll, bezieht sich vorliegende Erfindung nicht auf echte Lösungen von Pitavastatin Calcium worin die Eigenschaften, die die festen Formen von Pitavastatin Calcium voneinander unterscheiden, verlorengehen. Dagegen wird die Verwendung der neuen Formen zur Herstellung solcher Lösungen als von vorliegender Erfindung umfaßt angesehen.
Kapseln enthaltend die feste Zusammensetzung können aus Gelatine oder anderen konventionellen Einschlußmaterialien bestehen. Tabletten und Pulver können beschichtet sein. Tabletten und Pulver können magensaftresistent beschichtet sein. Die magensaftresistenten Pulverformen können Überzüge tragen enthaltend Phthalsäure-Zelluloseacetat, Hydroxypropylmethyl-zellulosephthalat, Polyvinylalkohol-phthalat, Carboxymethylethylzellulose, ein Copolymer von Styrol und Maleinsäure, ein Copolymer von Methacrylsäure und Methyl-methacrylat, und ähnliche Materialien, wenn gewünscht, jeweils mit passenden Weichmachern und/oder Extendern. Eine beschichtete Tablette kann eine Beschichtung auf der Oberfläche der Tablette tragen oder kann eine Tablette sein, die ein Pulver oder Granulat enthält mit einem magensaftresistenten Überzug.
Bevorzugte Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten typischerweise von 0,5 bis 100 mg einer neuen Form von Pitavastatin Calcium oder Mischungen davon miteinander oder mit anderen Formen von Pitavastatin Calcium. Das Gesamtgewicht der Formen von Pitavastatin Calcium einer Dosierungseinheit liegt öfter im Bereich von 2,5 mg bis 80 mg, zum Beispiel 5, 10, 20 oder 40 mg.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung im Einzelnen. Temperaturen sind angegeben in Grad Celsius.
Beispiel 1: Herstellung von Form A
4,15 g. (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure-tert-butylester (Pitavastatin-tert-butylester) wurden in 52 ml einer Mischung von Methyl-tert-butyl-ether und Methanol (10:3) suspendiert. Dieser Mischung wurden zugesetzt 2,17 ml einer 4M wässrigen Lösung von NaOH, und die resultierende gelbliche Lösung wurde für 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt gefolgt vom Zusatz von 50 ml Wasser und Rühren für eine weitere Stunde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit 20 ml Methyl-tert-butylether extrahiert. Dieser wässrigen Lösung wurde eine Lösung von 0,58 g CaCl₂ in 80 ml Wasser während 1 h zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde für etwa 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der erhaltene Feststoff getrocknet bei 40°C und 50 mbar für etwa 16 h. Das erhaltene Produkt ist Kristallform A, was charakterisiert wurde durch eine Röntgenpulveraufnahme wie in 1. Weitere Charakterisierung der erhaltenen Form A durch Thermogravimetrie gekoppelt mit FT-IR Spektroskopie ergab einen Wassergehalt von etwa 10%. Differential-Scanning-Calorimetry (DSC) ergab einen Schmelzpunkt von 95°C.
Beispiel 2: Herstellung von Form B
100 mg Pitavastatin Calcium Form A wurden in 2 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von 2 ml Ethanol und weiterem Rühren für 18 h. Die Suspension wurde filtriert und luftgetrocknet, man erhält 36 mg der Form B. Die erhaltene Kristallform B ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm wie in 2 gezeigt. Weitere Charakterisierung der erhaltenen Form B durch Thermogravimetrie gekoppelt mit FT-IR Spektroskopie ergab einen Wassergehalt von etwa 10%.
Beispiel 3: Herstellung von Form C
62 mg Pitavastatin Calcium Form A wurden in 2 ml Isopropanol enthaltend 5% Wasser suspendiert. Diese Suspension wurde auf 60°C erhitzt, was zu fast vollständiger Lösung von Form A führte, und wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension für 66 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, einmal mit etwas Isopropanol enthaltend 5% Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die erhaltene Kristallform C ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm wie in 3 gezeigt. Weitere Charakterisierung der erhaltenen Form C durch Thermogravimetrie gekoppelt mit FT-IR Spektroskopie ergab, dass diese Probe 6,3 % Isopropanol und eine kleine Menge Wasser enthält.
Beispiel 4: Herstellung von Form C
65 mg Pitavastatin Calcium Form A wurden in einem Gemisch von 0,9 ml Isopropanol, 0,1 ml Aceton und 40 μl Wasser suspendiert. Rühren dieser Suspension für etwa 1 h führte zu fast vollständiger Lösung. Impfen mit 4 mg Form C (aus Beispiel 3) und Rühren für 2 h führte zur Bildung einer konzentrierten Suspension. Diese Suspension wurde verdünnt mit derselben Menge Lösemittelgemisch wie oben und für weitere 40 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der erhaltene Feststoff bei 40°C für etwa 10 min getrocknet. Analyse mittels Röntgen-Pulverdiffraktometrie zeigt das Produkt als Kristallform C entsprechend 3.
Beispiel 5: Herstellung von Form D
60 mg Pitavastatin Calcium Form A wurde in 1 ml absolutem Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und luftgetrocknet. Die erhaltene Kristallform D ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm wie in 4 gezeigt.
Beispiel 6: Herstellung von Form E
60 mg Pitavastatin Calcium Form A wurde in einem Gemisch von 1,4-dioxane und Wasser (1:1) suspendiert und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und luftgetrocknet. Die erhaltene Kristallform E ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm wie in 5 gezeigt.
Beispiel 7: Herstellung von Form F
60 mg Pitavastatin Calcium Form A wurde in 3 ml Methanol enthaltend 20% Wasser suspendiert und bei 40°C für 1 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde langsam auf Raumtemperatur gekühlt und für weitere 4 Stunden gerührt. Die Suspension wurde wieder auf 40°C erhitzt, 30 min gerührt, langsam auf Raumtemperatur gekühlt und für weitere 15 Stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der erhaltene weiße Feststoff luftgetrocknet. Die erhaltene Kristallform F ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm wie in 6 gezeigt.
Beispiel 8: Herstellung der amorphen Form
62 mg Pitavastatin Calcium Form A wurden in 0,3 ml 1,4-Dioxan gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurde langsam 2,3 ml n-Heptan bei Raumtemperatur zugegeben und für weitere 16 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und luftgetrocknet. Der erhaltene Feststoff war amorph wie durch das Röntgendiffraktogramm in 7 (oben) gezeigt.
Beispiel 9: Herstellung der amorphen Form
60 mg Pitavastatin Calcium Form A wurden in 1,5 ml Ethyl-methylketon gelöst. Zu dieser Lösung wurden jeweils in Schritten von 1 ml alle 30 sec insgesamt 21 ml Methyl-tert-butylether zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur für etwa 16 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der erhaltene Feststoff luftgetrocknet. Eine Studie der Röntgenbeugung des Produktes zeigte es als amorph, s. 7 (unten). Weitere Charakterisierung des erhaltenen Produktes durch Thermogravimetrie gekoppelt mit FT-IR Spektroskopie ergab einen Gehalt an Methyl-tert-butylether von etwa 5,5 %. Differential-Scanning-Calorimetry (DSC) ergab eine Glasübergangstemperatur von etwa 68°C.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 ist ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Form A.
2 ist ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Form B.
3 sind zwei charakteristische Röntgen-Pulverdiffraktogramme von Form C.
4 ist ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Form D.
5 ist ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Form E.
6 ist ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Form F.
7 sind zwei charakteristische Röntgen-Pulverdiffraktogramme der amorphen Form.

Claims

Kristallines Polymorph A von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 5,0 (s), 6,8 (s), 9,1 (s), 10,0 (w), 10,5 (m), 11,0 (m), 13,3 (vw), 13,7 (s), 14,0 (w), 14,7 (w), 15,9 (vw), 16,9 (w), 17,1 (vw), 18,4 (m), 19,1 (w), 20,8 (vs), 21,1 (m), 21,6 (m), 22,9 (m), 23,7 (m), 24,2 (s), 25,2 (w), 27,1 (m), 29,6 (vw), 30,2 (w), 34,0 (w); worin (vs) für sehr starke Intensität steht; (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.
Kristallines Polymorph A von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 1.
Kristallines Polymorph B von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 4,6 (w), 5,3 (vs), 6,2 (s), 7,7 (s), 9,2 (m), 9,6 (m), 10,3 (w), 11,3 (m), 11,7 (w), 12,6 (vw), 13,0 (w), 13,9 (m), 14,7 (vw), 14,9 (w), 15,6 (w), 16,3 (m), 17,0 (vw), 17,4 (vw), 18,0 (w), 18,7 (m), 19,3 (m), 20,0 (s), 20,5 (w), 20,8 (m), 21,2 (w, Schulter), 21,5 (m), 22,4 (m), 23,2 (s), 23,8 (m), 24,4 (vw), 25,2 (w, breit), 26,0 (w), 26,4 (vw), 27,0 (w), 27,9 (vw), 28,9 (w); worin (vs) für sehr starke Intensität steht; (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.
Kristallines Polymorph B von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 2.
Kristallines Polymorph C von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 4,1 (m), 5,6 (s), 7,8 (m), 8,3 (m), 10,3 (m), 11,6 (w), 17,5 (w), 17,9 (w), 18,7 (m), 19,5 (s), 20,6 (m), 21,5 (vw), 21,9 (m), 23,1 (m), 24,0 (w), 24,8 (w); worin (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.
Kristallines Polymorph C von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 3.
Kristallines Polymorph D von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 5,0 (m), 6,5 (m), 6,8 (s), 8,7 (m), 10,0 (m), 10,2 (m), 10,8 (m), 13,1 (w), 13,5 (m), 14,3 (s), 15,3 (vw), 16,1 (m), 16,8 (w), 18,2 (w), 18,5 (m), 19,0 (w), 19,9 (m), 20,5 (m), 21,0 (vs), 21,7 (s), 22,3 (w), 23,4 (m), 24,0 (m), 25,6 (w), 26,2 (m); worin (vs) für sehr starke Intensität steht; (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.
Kristallines Polymorph D von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 4.
Kristallines Polymorph E von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 4,4 (vw), 5,0 (s), 6,6 (s), 6,8 (s), 8,9 (s), 10,0 (m), 10,3 (s), 10,8 (m), 13,3 (s), 13,6 (m), 14,0 (s), 15,2 (vw), 15,9 (w), 16,4 (w), 16,9 (vw), 17,8 (vw), 18,3 (m), 18,9 (w), 20,2 (vs), 20,4 (m), 20,7 (m), 20,9 (m), 21,1 (vs), 21,6 (m), 21,7 (m), 22,3 (m), 23,5 (m), 23,8 (m), 24,1 (w), 24,7 (vw), 25,4 (vw), 26,6 (m), 30,2 (w), 34,0 (vw); worin (vs) für sehr starke Intensität steht; (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.
Kristallines Polymorph E von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 5.
Kristallines Polymorph F von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz, welches ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit charakteristischen Maxima ausgedrückt in 20 zeigt bei 5,1 (m), 5,6 (w), 7,0 (s), 8,8 (m), 9,6 (s), 10,2 (w), 10,9 (m), 11,3 (w), 11,9 (m), 12,5 (m), 13,0 (s), 13,7 (m), 14,4 (s), 14,7 (m), 15,3 (vw), 15,5 (w), 16,8 (m), 17,6 (w), 18,3 (m), 19,3 (m), 19,7 (m), 20,6 (m), 21,2 (vs), 21,8 (s), 22,8 (s), 23,1 (w), 23,8 (w, Schulter), 24,1 (s), 24,8 (s), 25,7 (m), 26,2 (vw), 26,6 (m), 26,9 (w), 28,4 (w), 29,5 (w), 29,8 (vw), 30,9 (m); worin (vs) für sehr starke Intensität steht; (s) für starke Intensität steht; (m) für mittlere Intensität steht; (w) für schwache Intensität steht; (vw) für sehr schwache Intensität steht.
Kristallines Polymorph F von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 6.
Die amorphe Form von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz.
Die amorphe Form von (3R,5S)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptansäure Hemicalciumsalz mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm im wesentlichen wie in 7.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine effektive Menge einer kristallinen polymorphen Form nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder die amorphe Form nach Ansprüchen 13 oder 14, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.