JP2019031574A - ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態 - Google Patents

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Abstract

【課題】ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態の製造方法、新規なアモルファス形態、及び該アモルファス形態を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の有機溶剤溶液に非溶剤を加えるか、又は上記塩の水溶液を凍結乾燥することにより、Ｘ線粉末回折図形において特徴的なピークを有する新規なアモルファス形態を製造する。【選択図】なし

Description

本発明は、ピタバスタチン（Pitavastatin）カルシウムの新規なアモルファス形態の製造方法、ピタバスタチンカルシウムの新規なアモルファス形態、及びそのアモルファス形態を含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、ピタバスタチンカルシウムの新規アモルファス形態に関するものである。ピタバスタチンは、ＮＫ−１０４、イタバスタチン（Itavastatin）およびニスバスタチン（Nisvastatin）という名称によっても知られている。ピタバスタチンカルシウムは、化学名：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩によって知られている。ピタバスタチンカルシウムは、下記の式を有する：
Figure 2019031574
ピタバスタチンカルシウムは、新規な、化学的に合成された、強力なスタチンとして、興和化学株式会社（日本国）が最近開発した。報告されたデータによると、ピタバスタチンの薬効は、用量依存性であり、アトルバスタチンのそれと同等であると思われる。この新規スタチンは、安全であり、高コレステロール血症の患者の処置に充分に許容される。
他の数多くの一般的に用いられる薬物との有意な相互作用は、極めて低いと考えることができる。
ピタバスタチンの製造法は、特許文献１および特許文献２に、また非特許文献１および非特許文献２に記載されている。これらの刊行物は、ピタバスタチンの合成を非常に詳しく記載しているが、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩を記載していない。非特許文献３および非特許文献４は、ピタバスタチンカルシウムを記載しているが、その製造の精細な手順は、示されていない。ピタバスタチンカルシウムの製造の完全な合成手順は、特許文献３に記載されている。この特許に記載された方法では、ピタバスタチンカルシウムは、水溶液からの沈澱によって、融点が１９０〜１９２℃の白色結晶質材料として得られる。
薬学的物質は、多形を示せることが知られている。
欧州特許出願公開第０３０４０６３号明細書 欧州特許出願公開第１０９９６９４号明細書 欧州特許出願公開第０５２０４０６号明細書
N. MiyachiらによるTetrahedron Letters (1993)、第34巻8267-8270ページ K. TakahashiらによるBull. Chem. Soc. Jpn (1995)、第68巻2649-2656ページ L.A. SorberaらによるDrugs of the Future (1998)、第23巻847-859ページ M. SuzukiらによるBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)第９巻2977-2982ページ
多形は、一般的には、何らかの物質が異なる二つ以上の結晶構造を有し得ることとして定義される。また薬物物質は、晶出したとき、溶媒分子を包摂することがある。これらの溶媒和物または水和物は、偽多形と呼ばれる。アモルファス形態に出会うこともあり得る。異なる多形、偽多形またはアモルファス形態は、融点、溶解度等々のようなその物理的特性が異なる。これらは、溶解速度および生物学的利用率のような薬学的特性に認め得るほどに影響することができる。
生成物が、特殊化された貯蔵条件を必要とせずに長期にわたって安定的であることも、経済的に望ましい。そのため、薬物物質の多形を評価することが重要である。更に、薬物の新規な結晶多形形態の発見は、それによって、処方科学者が、ある薬物の、標的とする放出像その他の望ましい特徴を有する薬学的剤型を設計しようとする、材料の目録を拡大する。
ここに、本発明者らは、ピタバスタチンカルシウムの、本明細書では形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦと名付けた新規な結晶質形態、ならびにピタバスタチンカルシウムのアモルファス形態を、驚異的にも見出した。
本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩（２：１）のアモルファス形態を対象とし、下記を特徴とする要旨を有するものである。
（１）２θで表して、５．０（ｓ）、６．８（ｓ）、９．１（ｓ）、１０．０（ｗ）、１０．５（ｍ）、１１．０（ｍ）、１３．３（ｖｗ）、１３．７（ｓ）、１４．０（ｗ）、１４．７（ｗ）、１５．９（ｖｗ）、１６．９（ｗ）、１７．１（ｖｗ）、１８．４（ｍ）、１９．１（ｗ）、２０．８（ｖｓ）、２１．１（ｍ）、２１．６（ｍ）、２２．９（ｍ）、２３．７（ｍ）、２４．２（ｓ）、２５．２（ｗ）、２７．１（ｍ）、２９．６（ｖｗ）、３０．２（ｗ）、３４．０（ｗ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ａ。
（２）実質的に図１に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ａ。
（３）２θで表して、４．６（ｗ）、５．３（ｖｓ）、６．２（ｓ）、７．７（ｓ）、９．２（ｍ）、９．６（ｍ）、１０．３（ｗ）、１１．３（ｍ）、１１．７（ｗ）、１２．６（ｖｗ）、１３．０（ｗ）、１３．９（ｍ）、１４．７（ｖｗ）、１４．９（ｗ）、１５．６（ｗ）、１６．３（ｍ）、１７．０（ｖｗ）、１７．４（ｖｗ）、１８．０（ｗ）、１８．７（ｍ）、１９．３（ｍ）、２０．０（ｓ）、２０．５（ｗ）、２０．８（ｍ）、２１．２（ｗ、肩）、２１．５（ｍ）、２２．４（ｍ）、２３．２（ｓ）、２３．８（ｍ）、２４．４（ｖｗ）、２５．２（ｗ、広）、２６．０（ｗ）、２６．４（ｖｗ）、２７．０（ｗ）、２７．９（ｖｗ）、２８．９（ｗ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｂ。
（４）実質的に図２に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｂ。
（５）２θで表して、４．１（ｍ）、５．６（ｓ）、７．８（ｍ）、８．３（ｍ）、１０．３（ｍ）、１１．６（ｗ）、１７．５（ｗ）、１７．９（ｗ）、１８．７（ｍ）、１９．５（ｓ）、２０．６（ｍ）、２１．５（ｖｗ）、２１．９（ｍ）、２３．１（ｍ）、２４．０（ｗ）、２４．８（ｗ）［ここで、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｃ。
（６）実質的に図３に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｃ。
（７）２θで表して、５．０（ｍ）、６．５（ｍ）、６．８（ｓ）、８．７（ｍ）、１０．０（ｍ）、１０．２（ｍ）、１０．８（ｍ）、１３．１（ｗ）、１３．５（ｍ）、１４．３（ｓ）、１５．３（ｖｗ）、１６．１（ｍ）、１６．８（ｗ）、１８．２（ｗ）、１８．５（ｍ）、１９．０（ｗ）、１９．９（ｍ）、２０．５（ｍ）、２１．０（ｖｓ）、２１．７（ｓ）、２２．３（ｗ）、２３．４（ｍ）、２４．０（ｍ）、２５．６（ｗ）、２６．２（ｍ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｄ。
（８）実質的に図４に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｄ。
（９）２θで表して、４．４（ｖｗ）、５．０（ｓ）、６．６（ｓ）、６．８（ｓ）、８．９（ｓ）、１０．０（ｍ）、１０．３（ｓ）、１０．８（ｍ）、１３．３（ｓ）、１３．６（ｍ）、１４．０（ｓ）、１５．２（ｖｗ）、１５．９（ｗ）、１６．４（ｗ）、１６．９（ｖｗ）、１７．８（ｖｗ）、１８．３（ｍ）、１８．９（ｗ）、２０．２（ｖｓ）、２０．４（ｍ）、２０．７（ｍ）、２０．９（ｍ）、２１．１（ｖｓ）、２１．６（ｍ）、２１．７（ｍ）、２２．３（ｍ）、２３．５（ｍ）、２３．８（ｍ）、２４．１（ｗ）、２４．７（ｖｗ）、２５．４（ｖｗ）、２６．６（ｍ）、３０．２（ｗ）、３４．０（ｖｗ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｅ。
（１０）実質的に図５に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｅ。
（１１）２θで表して、５．１（ｍ）、５．６（ｗ）、７．０（ｓ）、８．８（ｍ）、９．６（ｓ）、１０．２（ｗ）、１０．９（ｍ）、１１．３（ｗ）、１１．９（ｍ）、１２．５（ｍ）、１３．０（ｓ）、１３．７（ｍ）、１４．４（ｓ）、１４．７（ｍ）、１５．３（ｖｗ）、１５．５（ｗ）、１６．８（ｍ）、１７．６（ｗ）、１８．３（ｍ）、１９．３（ｍ）、１９．７（ｍ）、２０．６（ｍ）、２１．２（ｖｓ）、２１．８（ｓ）、２２．８（ｓ）、２３．１（ｗ），２３．８（ｗ、肩）、２４．１（ｓ）、２４．８（ｓ）２５．７（ｍ）、２６．２（ｖｗ）、２６．６（ｍ）、２６．９（ｗ）、２８．４（ｗ）、２９．５（ｗ）、２９．８（ｖｗ）、３０．９（ｍ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｆ。
（１２）実質的に図６に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ｆ。
（１３）（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態。
（１４）実質的に図７に示したとおりのＸ線粉末回折図形を有する、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態。
（１５）上記（１）または（２）記載の結晶多形を製造する方法であって、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ナトリウム塩とＣａＣｌ2とを水性反応媒体中で反応させる、または遊離酸である（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸もしくは対応するラクトンとＣａ（ＯＨ）2とを反応させることを含む方法。
（１６）上記（３）または（４）記載の結晶多形を製造する方法であって、上記（１）または（２）記載の結晶多形を、水を助溶剤として含有するエタノールに懸濁させることを含む方法。
（１７）水の量が、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の懸濁液の１〜５０体積％である、上記（１６）記載の方法。
（１８）上記（５）または（６）記載の結晶多形を製造する方法であって、上記（１）または（２）記載の結晶多形を、水を助溶剤として含有するイソプロパノールに懸濁させることを含む方法。
（１９）水の量が、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の懸濁液の１〜５０体積％である、上記（１８）記載の方法。
（２０）上記（５）または（６）記載の結晶多形を製造する方法であって、上記（１）または（２）記載の結晶多形を、水を助溶剤として含有する、イソプロパノールおよびケトン溶剤の混合物に懸濁させることを含む方法。
（２１）ケトン溶剤がアセトンである、上記（２０）記載の方法。
（２２）ケトン溶剤の量が、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の懸濁液の１〜３０体積％である、上記（２０）および（２１）のいずれか一項に記載の方法。
（２３）水の量が、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の懸濁液の１〜２０体積％である、上記（２０）〜（２２）のいずれか一項に記載の方法。
（２４）上記（７）または（８）記載の結晶多形を製造する方法であって、上記（１）または（２）記載の結晶多形を無水エタノールに懸濁させることを含む方法。
（２５）上記（９）または（１０）記載の結晶多形を製造する方法であって、上記（１）または（２）記載の結晶多形を、水を助溶剤として含有する１，４−ジオキサンに懸濁させることを含む方法。
（２６）水の量が、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の懸濁液の１〜５０体積％である、上記（２５）記載の方法。
（２７）上記（９）または（１０）記載の結晶多形を製造する方法であって、上記（１）または（２）記載の結晶多形を、水を助溶剤として含有するメタノールに懸濁させることを含む方法。
（２８）水の量が、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の懸濁液の１〜５０体積％である、上記（２）７記載の方法。
（２９）（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を、濾過によって単離し、空気または真空中で乾燥する、上記（１５）〜（２８）のいずれか一項に記載の方法。
（３０）シーディングを、所望の結晶多形の結晶を用いて実施する、上記（１５）〜（２９）のいずれか一項に記載の方法。
（３１）上記（１３）または（１４）記載のアモルファス形態を製造する方法であって、非溶剤を、有機溶剤中の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の溶液に加える方法。
（３２）非溶剤をヘプタンおよびメチルtert−ブチルエーテルから選ぶ、上記（３１）記載の方法。
（３３）有機溶剤が１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびエチルメチルケトンから選ばれる、上記（３１）または（３２）記載の方法。
（３４）上記（１３）または（１３）記載のアモルファス形態を製造する方法であって、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の水溶液を、凍結乾燥によって乾燥する方法。
（３５）残留有機溶剤を本質的に含まない（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のいずれかの結晶質形態またはアモルファス形態を、５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気中、この結晶質形態またはアモルファス形態の曝露によって製造する方法。
（３６）残留有機溶剤を本質的に含まない（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のいずれかの結晶質形態またはアモルファス形態を、５〜１００％の相対空気湿度を有する不活性気体流中、この結晶質形態またはアモルファス形態の恒湿化によって製造する方法。
（３７）相対空気湿度が４０〜８０％である、上記（３１）および（３２）のいずれか一項に記載の方法。
（３８）有効量の上記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の結晶多形形態、または上記（１３）または（１４）記載のアモルファス形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
形態Ａの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。 形態Ｂの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。 形態Ｃの特徴的な二つのＸ線粉末回折図形を示す 形態Ｄの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。 形態Ｅの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。 形態Ｆの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。 アモルファス形態の特徴的な二つのＸ線粉末回折図形を示す。
本発明は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態であって、図７に示したとおりの特徴的なＸ線粉末回折図形を有する。
粉末Ｘ線回折は、Ｃｕのｋ（α１）放射線（1.54060Å）を用いて、Philips 1710という粉末Ｘ線回折計で実施し；２θの角度が±０．１〜０．２°の実験誤差で記録される。
Ｘ線粉末回折図形の理論の考察は、H.P. KlugおよびL.E. Alexanderによる「X-ray diffraction procedures」［J. Wiley, New York (1974)］中に見出すことができる。
なお、本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態ではない、かかる化合物の結晶形態としては、以下のＡ，Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦと名付けた結晶形態がある。
形態Ａ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ａと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表１に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す（ｖｓ＝非常に強い強度、ｓ＝強い強度、ｍ＝中間の強度、ｗ＝弱い強度、ｖｗ＝非常に弱い強度）。
Figure 2019031574
形態Ｂ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｂと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表２に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
Figure 2019031574
形態Ｃ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｃと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表３に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
Figure 2019031574
形態Ｄ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｄと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表４に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
Figure 2019031574
形態Ｅ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｅと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表５に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
Figure 2019031574
形態Ｆ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｆと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表６に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す
Figure 2019031574
 実験的詳細中の少々の変更は、Ｘ線粉末回折図形の特徴的なピークのｄ値および２θに小さな偏差を生じる可能性がある。
次に、ピタバスタチンナトリウムの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦとともに、本発明のアモルファス形態の製造方法について説明する。
形態Ａは、一般的には、ピタバスタチンナトリウムから、水性反応媒体中でＣａＣｌ2と反応させて製造することができる。これに代えて、本発明の形態Ａは、好都合にはやはり水性反応媒体中で、遊離酸（（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸）または対応するラクトンとＣａ（ＯＨ）2から、in-situで得てもよい。
水性反応媒体は、通常、少なくとも８０重量％の水を含有し；好ましくは、それは、水、または前工程からの微量の溶剤および／もしくは反応物を含有する水である。形態Ａは、１５％までの水、好ましくは約３〜１２％、より好ましくは９〜１１％までの水を含有することができる。
形態Ｂは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するエタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約１〜５０％である。
形態Ｃは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するイソプロパノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約１〜５０％、特に１〜２０％、より好ましくは約５％である。形態Ｃは、水を助溶剤として含有する、イソプロパノールおよびケトン溶剤の混合物から製造することもできる。好ましくは、ケトン溶剤はアセトンであり、ケトン溶剤の量は、約１〜３０％、より好ましくは約１０％である。水の量は、好ましくは約１〜２０％、より好ましくは約５％である。
形態Ｄは、一般的には、形態Ａを無水エタノールに懸濁させることによって製造することができる。
形態Ｅは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有する１，４−ジオキサンに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約１〜５０％である。
形態Ｆは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するメタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約１〜５０％である。
上記の方法中、所望の結晶質形態の少量の種晶を、反応混合物に加えることができる。
好ましくは、少量は、約１〜２０重量％、より好ましくは約５重量％である。種晶は、晶出を開始する工程（たとえば、上記のような冷却、非溶剤の添加等々）の前か、または適切ならばその後に加えてよい。晶出を開始する前の添加には、特定の技術的関心が持たれる。
アモルファス形態は、一般的には、有機溶剤中のピタバスタチンカルシウムの濃縮溶液への、非溶剤の添加によって製造することができる。非溶剤としては、たとえば、ヘプテンまたはメチルtert−ブチルエーテルを採用し得るのに対し、有機溶剤の例は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびエチルメチルケトンである。非溶剤および溶剤は、混和性であることが好ましい。アモルファス形態は、ピタバスタチンカルシウムの水溶液の凍結乾燥によって製造することもできる。
多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびにアモルファス形態の製造は、通常、好ましくは実質的に結晶質形態での特定された遊離体と、上記のとおりの溶剤および／または非溶剤とから本質的になる、実質的に純粋な反応系で実施する。
多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびにアモルファス形態の製造においては、残留有機溶剤を本質的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造することもできる。
特に、ピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を、規定された相対空気湿度を有する雰囲気に接触させることによって、残留有機溶剤を基本的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造することができる。
より詳しくは、残留有機溶剤を基本的に含まない、ピタバスタチンカルシウムのあらゆる結晶質形態またはアモルファス形態を製造する方法を対象とする。これらは、たとえば、該結晶質形態またはアモルファス形態を、５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気に曝露させることによって製造することができる。好ましくは、これらは、規定された相対空気湿度を有する不活性気体流に曝露させて、残留有機溶剤を水と交換することによって製造する。概して、５〜１００％、特に４０〜８０％の相対空気湿度を用いる。
本発明のもう一つの目的は、有効量のピタバスタチンカルシウムのアモルファス形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物である。
アモルファス形態は、単一成分としてか、または他の結晶質多形との混合物として用いることができる。
ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態およびアモルファス形態に関しては、これらが、ピタバスタチンカルシウムの総量を基準にして２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％の、該新規形態の少なくとも一つを含有するのが好ましい。好ましくは、ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態またはアモルファス形態のそのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいのは、９５〜１００重量％の量である。
本発明の組成物は、該アモルファス形態を含む粉末、顆粒、凝集体その他の固体組成物を包含する。加えて、本発明が企図する組成物は、希釈剤、たとえば粉末化されたセルロース、微結晶質セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロース塩その他の置換および非置換セルロースのようなセルロースの誘導材料；澱粉；ゼラチン化済み澱粉；炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムのような無機希釈剤その他の、製薬業界に公知の希釈剤を更に含有してよい。
更にその他の適切な希釈剤は、ワックス、糖、ならびにマンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール、アクリラート重合体および共重合体はもとより、ペクチン、デキストリンおよびゼラチンを包含する。
本発明の企図の範囲内にある更なる賦形剤は、結合剤、たとえばアラビアゴム、ゼラチン化済み澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコースその他の、湿式および乾式造粒ならびに直接打錠法に用いられる結合剤を包含する。固体組成物中に存在してもよい賦形剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのような崩壊剤を更に包含する。加えて、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ならびにステアリルフマル酸ナトリウムのような製錠潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；薬学的に許容され得る染料および滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素を包含してよい。
投与は、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋内および静脈内を包含）、吸入および点眼投与に適した投与を包含する。いずれの症例においても最適の経路は、処置しようとする状態の性質および重篤度に依存することになるが、本発明の最も好適な経路は、経口である。投与は、好都合には、単位投与の形態として提示され、製薬の当技術に周知の方法のいずれかによって製造することができる。
投与の形態は、固体剤型、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、薬袋、トローチおよびロゼンジ剤はもとより、液体懸濁液およびエリキシル剤も包含する。この記載は、限定することを意図するものではないが、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの固体形態を際立たせる特性が失われる、ピタバスタチンカルシウムの真の溶液に関連させようとするものでもない。しかし、そのような溶液を調製するための該新規形態の使用は、本発明の企図の範囲内にあると考えられる。
カプセル剤の剤型は、当然、ゼラチンその他の慣用の封入材料で製造し得るカプセル内に、固体組成物を含有することになる。錠剤および散剤は、被覆し得る。錠剤および散剤は、腸溶コーティングで被覆し得る。腸溶被覆された散剤形態は、フタル酸セルロース酢酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンおよびマレイン酸の共重合体、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体、ならびに同様の材料を含むコーティングを有してもよく、所望により、それらは、適切な可塑剤および／または増量剤とともに用いることができる。被覆錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有し得るか、または腸溶コーティングとともに粉末または顆粒を含む錠剤であり得る。
本発明の医薬組成物の好適な単位投与量は、代表的には、新規なピタバスタチンカルシウム形態、または相互のか、もしくはピタバスタチンカルシウムのその他の形態とのその混合物０．５〜１００mgを含有する。より常用的には、単位投与量のピタバスタチンカルシウム形態の併せた重量は、２．５〜８０mg、たとえば５、１０、２０または４０mgである。
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示する。温度は、摂氏で示される。
［例１］（参考例）
形態Ａの製造
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸tert−ブチルエステル（ピタバスタチンtert−ブチルエステル）４．１５gを、メチルtert−ブチルエーテルおよびメタノールの混合物（１０：３）５２mlに懸濁させた。この混合物に、ＮａＯＨの４M水溶液２．１７mlを加え、得られた帯黄色溶液を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水５０mlを加え、更に１時間撹拌した。水相を分離し、メチルtert−ブチルエーテル２０mlで１回抽出した。この水溶液に、水８０ml中のＣａＣｌ2０．５８gの溶液を１時間にわたって加えた。
得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌した。懸濁液を、濾過し、得られた固体を、４０℃、５０mbで約１６時間乾燥した。得られた生成物は結晶形態Ａであって、図１に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＡのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約１０％の含水量を明らかにした。示差走査熱量測定は、９５℃の融点を明らかにした。
［例２］（参考例）
形態Ｂの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ１００mgを、水２mlに懸濁させ、室温で３０分間撹拌した後、エタノール２mlを加え、１８時間更に撹拌した。懸濁液を濾過し、空気中で乾燥して、形態Ｂ３６mgを得た。得られた結晶の形態Ｂは、図２に示したようＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＢのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約１０％の含水量を明らかにした。
［例３］（参考例）
形態Ｃの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６２mgを、５％の水を含有するイソプロパノール２mlに懸濁させた。この懸濁液を６０℃に加熱して、形態Ａのほとんど完全な溶解へと導き、再び室温まで冷却した。この温度で、懸濁液を６６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、５％の水を含有するいくらかのイソプロパノールで１回洗浄し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｃは、図３に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＣのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが、約６．３％のイソプロパノール、および少量の水を含有することを明らかにした。
［例４］（参考例）
形態Ｃの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６５mgを、イソプロパノール０．９ml、アセトン０．１mlおよび水４０μlの混合物に懸濁させた。この懸濁液を約１時間撹拌することは、ほぼ完全な溶解へと導いた。（実施例３からの）形態Ｃ４mgのシーディング、および２時間の撹拌は、濃縮懸濁液の形成へと導いた。この懸濁液を、上記と同じ量の溶剤混合物で希釈し、更に４０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を、４０℃で約１０分間乾燥した。Ｘ線粉末回折による分析は、生成物が、図３に示したような結晶の形態Ｃであることを示した。
［例５］（参考例）
形態Ｄの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、無水エタノール１mlに懸濁させ、室温で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｄは、図４に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［例６］（参考例）
形態Ｅの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、１，４−ジオキサンおよび水の混合物（１：１）に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｅは、図５に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［例７］（参考例）
形態Ｆの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、２０％の水を含有するメタノール３mlに懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、撹拌を４時間継続した。懸濁液を、４０℃まで再び加熱し、３０分間撹拌し、室温まで徐々に冷却し、更に１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた白色固体を空気中で乾燥した。
得られた結晶の形態Ｆは、図６に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［例８］（実施例）
アモルファス形態の製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６２mgを、１，４−ジオキサン０．３mlに溶解した。この撹拌溶液に、ｎ−ヘプタン２．３mlを室温で徐々に加え、更に１６時間撹拌した。
得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた固体は、図７（上）に示したＸ線粉末回折図形によって示されるとおり、アモルファスであった。
［例９］（実施例）
アモルファス形態の製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、エチルメチルケトン１．５mlに溶解した。この溶液に、合計２１mlのメチルtert−ブチルエーテルを、３０秒に各１mlずつ段階的に加えた。得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を空気中で乾燥した。生成物に関するＸ線回折の研究は、これがアモルファスであることを示した（図７下を参照されたい）。得られた生成物のＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが約５．５％のメチルtert−ブチルエーテルを含有することを明らかにした。示差走査熱量測定は、サンプルが約６８℃のガラス転移温度を有することを示した。

Claims (15)

  1. 有機溶剤中の（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の溶液に、非溶剤を加えることにより、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態を製造する方法。
  2. 前記非溶剤が、ヘプタンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選ばれる請求項１に記載の製造する方法。
  3. 前記有機溶剤が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびエチルメチルケトンから選ばれる請求項１又は２に記載の製造する方法。
  4. （３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の１，４−ジオキサン溶液に、ヘプタンを加えることにより、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態を製造する方法。
  5. （３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のエチルメチルケトン溶液に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えることにより、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態を製造する方法。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の方法で製造されたアモルファス形態を５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気に接触させて乾燥し、残留する前記有機溶剤を含まない（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態を製造する方法。
  7. ５〜１００％の相対空気湿度を有する不活性気体流に暴露させる、請求項６に記載のアモルファス形態を製造する方法。
  8. （３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態。
  9. 図７に示したとおりのＸ線粉末回析図形を有する、請求項８に記載のアモルファス形態。
  10. ２θで表して、5未満に特徴的なピークを有するＸ線粉末回析図形を有する、請求項８に記載のアモルファス形態。
  11. 示差走査熱量測定によりガラス転位温度を有する、請求項８〜１０のいずれかに記載のアモルファス形態。
  12. ガラス転位温度が約６８℃である、請求項１１に記載のアモルファス形態。
  13. 請求項８〜１２のいずれかに記載のアモルファス形態を、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ヘミカルシウム塩の総量を基準にして７５〜１００重量％を含む前記ヘミカルシウム塩。
  14. 前記アモルファス形態を９５〜１００重量％を含む、請求項１３に記載の前記ヘミカルシウム塩。
  15. 請求項８〜１２のいずれかに記載のピタバスタチンカルシウムのアモルファス形態の有効量と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
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