JPH05148237A - 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 - Google Patents
光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩Info
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- JPH05148237A JPH05148237A JP4127277A JP12727792A JPH05148237A JP H05148237 A JPH05148237 A JP H05148237A JP 4127277 A JP4127277 A JP 4127277A JP 12727792 A JP12727792 A JP 12727792A JP H05148237 A JPH05148237 A JP H05148237A
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式〔（−）Ｉ・（＋）II〕で表される光学活
性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩。 【化１】 【効果】この化合物は、高脂血症、動脈硬化症等の予
防、治療に有用な光学活性キノリンメバロン酸化合物ま
たはキノリンメバロノラクトン化合物の重要な合成中間
体として有用である。
性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩。 【化１】 【効果】この化合物は、高脂血症、動脈硬化症等の予
防、治療に有用な光学活性キノリンメバロン酸化合物ま
たはキノリンメバロノラクトン化合物の重要な合成中間
体として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高脂血症、動脈硬化症
等の予防、治療に有用な光学活性キノリンメバロン酸誘
導体の重要な合成中間体及びその光学分割法に関する。
等の予防、治療に有用な光学活性キノリンメバロン酸誘
導体の重要な合成中間体及びその光学分割法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式〔Ｖ〕で表されるキノリンメバロン酸
化合物及び式〔VI〕で表されるキノリンメバロノラクト
ン化合物
化合物及び式〔VI〕で表されるキノリンメバロノラクト
ン化合物
【０００３】
【化６】
【０００４】〔式中、Ｒ1 は水素原子、C1-4の低級アル
キル基、即ち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-
プロピル基、t-ブチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-
ブチル基、若しくはNa, K, 1/2Ca、又はHNR2R3R4(R2 、
R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又は２−
ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素またはメチ
ル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-、
-(CH2)2-O-(CH2)2- 、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味す
る。）を示す。〕は特開平１−２７９８６６号公報に記
載されているラセミ体、若しくは４つの光学異性体を有
する化合物であり、コレステロール生合成の律速酵素で
あるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの強力な阻害剤であ
り、高脂血症、動脈硬化等の予防、治療における医薬品
として期待されている。
キル基、即ち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-
プロピル基、t-ブチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-
ブチル基、若しくはNa, K, 1/2Ca、又はHNR2R3R4(R2 、
R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又は２−
ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素またはメチ
ル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-、
-(CH2)2-O-(CH2)2- 、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味す
る。）を示す。〕は特開平１−２７９８６６号公報に記
載されているラセミ体、若しくは４つの光学異性体を有
する化合物であり、コレステロール生合成の律速酵素で
あるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの強力な阻害剤であ
り、高脂血症、動脈硬化等の予防、治療における医薬品
として期待されている。
【０００５】又、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害剤
のキノリンカルボン酸誘導体に関しては、下記の文献に
記載された例が知られている。西独特許ＤＥ−３９０５
９０８号公報、米国特許４７６１４１９号公報、米国特
許４９２３８６１号公報、欧州特許公開公報３５６７８
８号公報。化合物〔Ｖ〕及び〔VI〕は特開平１−２７９
８６６号公報に記載の通り、以下のように合成すること
ができる。
のキノリンカルボン酸誘導体に関しては、下記の文献に
記載された例が知られている。西独特許ＤＥ−３９０５
９０８号公報、米国特許４７６１４１９号公報、米国特
許４９２３８６１号公報、欧州特許公開公報３５６７８
８号公報。化合物〔Ｖ〕及び〔VI〕は特開平１−２７９
８６６号公報に記載の通り、以下のように合成すること
ができる。
【０００６】
【化７】
【０００７】
【化８】
【０００８】〔式中、R5、R6、R7はC1-4の低級アルキル
基、即ち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、t-ブチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチ
ル基を表す。〕
基、即ち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、t-ブチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチ
ル基を表す。〕
【０００９】工程Ａは、エステル〔VII 〕の第一アルコ
ール〔VIII〕への還元反応であり、各種の金属水素化
物、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドを用
いて、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中で−２
０℃から２０℃、好ましくは−１０℃から１０℃にて行
うことができる。
ール〔VIII〕への還元反応であり、各種の金属水素化
物、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドを用
いて、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中で−２
０℃から２０℃、好ましくは−１０℃から１０℃にて行
うことができる。
【００１０】工程Ｂは、第一アルコール〔VIII〕のアル
デヒド〔IX〕への酸化反応であり、各種酸化剤を用い
て、行うことができる。好ましくはメチレンクロリド中
ピリジニウムクロロクロメートを用いて０℃から２５℃
で行う方法、オキザリルクロリド、ジメチルスルホキシ
ド及び第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）を用
いて行う方法（Ｓｗｅｒｎ酸化）、五酸化リン、ジメチ
ルスルホキシド及び第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン）を用いて行う方法、若しくは三酸化イオウピリジ
ン錯体を用いて行う方法がある。
デヒド〔IX〕への酸化反応であり、各種酸化剤を用い
て、行うことができる。好ましくはメチレンクロリド中
ピリジニウムクロロクロメートを用いて０℃から２５℃
で行う方法、オキザリルクロリド、ジメチルスルホキシ
ド及び第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）を用
いて行う方法（Ｓｗｅｒｎ酸化）、五酸化リン、ジメチ
ルスルホキシド及び第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン）を用いて行う方法、若しくは三酸化イオウピリジ
ン錯体を用いて行う方法がある。
【００１１】工程Ｃは、α，β−不飽和カルボン酸エス
テル〔Ｘ〕の合成反応であり、アルコキシカルボニルメ
チルホスホネートを用いた、いわゆるＨｏｒｎｅｒ−Ｗ
ｉｔｔｉｇ反応によりトランス型のα，β−不飽和カル
ボン酸エステル〔Ｘ〕を得ることができる。塩基として
はナトリウムヒドリド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を
用い、乾燥テトラヒドロフラン中−３０℃から０℃、よ
り好ましくは−２０℃から−１５℃で反応させる。
テル〔Ｘ〕の合成反応であり、アルコキシカルボニルメ
チルホスホネートを用いた、いわゆるＨｏｒｎｅｒ−Ｗ
ｉｔｔｉｇ反応によりトランス型のα，β−不飽和カル
ボン酸エステル〔Ｘ〕を得ることができる。塩基として
はナトリウムヒドリド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を
用い、乾燥テトラヒドロフラン中−３０℃から０℃、よ
り好ましくは−２０℃から−１５℃で反応させる。
【００１２】工程Ｄは、α，β−不飽和カルボン酸エス
テル〔Ｘ〕のアリルアルコール〔XI〕への還元反応であ
り、各種の金属水素化物、好ましくはジイソブチルアル
ミニウムヒドリドを用いて、無水テトラヒドロフラン、
トルエン等の溶媒中で−１０℃から１０℃、好ましくは
−１０℃から０℃にて行うことができる。
テル〔Ｘ〕のアリルアルコール〔XI〕への還元反応であ
り、各種の金属水素化物、好ましくはジイソブチルアル
ミニウムヒドリドを用いて、無水テトラヒドロフラン、
トルエン等の溶媒中で−１０℃から１０℃、好ましくは
−１０℃から０℃にて行うことができる。
【００１３】工程Ｅは、アリルアルコール〔XI〕のエナ
ール〔XII 〕への酸化反応であり、各種酸化剤を用いて
おこなうことができる。好ましくは活性化二酸化マンガ
ンを用いて、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルエ
ーテル、或いは酢酸エチル等の溶媒中、０℃から１００
℃、好ましくは１５℃から５０℃で行う方法、三酸化硫
黄ピリジン錯体を用いて行う方法、五酸化リン、ジメチ
ルスルホキシド及び第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン）を用いて行う方法、若しくはより好ましくはオキ
ザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び第３級アミ
ン（例えばトリエチルアミン）を用いて行う方法（Ｓｗ
ｅｒｎ酸化）がある。
ール〔XII 〕への酸化反応であり、各種酸化剤を用いて
おこなうことができる。好ましくは活性化二酸化マンガ
ンを用いて、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルエ
ーテル、或いは酢酸エチル等の溶媒中、０℃から１００
℃、好ましくは１５℃から５０℃で行う方法、三酸化硫
黄ピリジン錯体を用いて行う方法、五酸化リン、ジメチ
ルスルホキシド及び第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン）を用いて行う方法、若しくはより好ましくはオキ
ザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び第３級アミ
ン（例えばトリエチルアミン）を用いて行う方法（Ｓｗ
ｅｒｎ酸化）がある。
【００１４】工程Ｆはエナール〔XII〕とアセト酢酸エ
ステル類のダブルアニオンとの縮合反応であり、好まし
くは塩基としてナトリウムヒドリドとｎ−ブチルリチウ
ムを用い、テトラヒドロフラン中−８０℃から２０℃、
好ましくは−３０℃から０℃で行うことができる。
ステル類のダブルアニオンとの縮合反応であり、好まし
くは塩基としてナトリウムヒドリドとｎ−ブチルリチウ
ムを用い、テトラヒドロフラン中−８０℃から２０℃、
好ましくは−３０℃から０℃で行うことができる。
【００１５】工程Ｇは、化合物〔XIII〕のカルボニル基
の還元反応であり、金属水素化物好ましくは水素化ホウ
素ナトリウムを用いてエタノール中で−１０℃から５℃
で行う方法、水素化ホウ素亜鉛を用いて無水エーテル又
は無水テトラヒドロフラン中で−１００℃から２５℃、
好ましくは−８０℃から−５０℃で行う方法、そしてよ
り好ましくはトリエチルボラン又はジエチルメトキシボ
ランを用いて、無水テトラヒドロフラン−メタノール中
で−８０℃から−６０℃で水素化ホウ素ナトリウムを用
いて行う方法がある。（化合物〔XIV 〕は化合物〔Ｖ〕
においてＲ1 ＝C1-4の低級アルキル基）
の還元反応であり、金属水素化物好ましくは水素化ホウ
素ナトリウムを用いてエタノール中で−１０℃から５℃
で行う方法、水素化ホウ素亜鉛を用いて無水エーテル又
は無水テトラヒドロフラン中で−１００℃から２５℃、
好ましくは−８０℃から−５０℃で行う方法、そしてよ
り好ましくはトリエチルボラン又はジエチルメトキシボ
ランを用いて、無水テトラヒドロフラン−メタノール中
で−８０℃から−６０℃で水素化ホウ素ナトリウムを用
いて行う方法がある。（化合物〔XIV 〕は化合物〔Ｖ〕
においてＲ1 ＝C1-4の低級アルキル基）
【００１６】工程Ｈは、エステル〔XIV 〕の加水分解工
程であり、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムを用いて、メタノール或いはエタ
ノールと、水との混合溶媒中で１０℃から２５℃で行う
ことができる。（化合物〔XV〕は化合物〔Ｖ〕において
Ｒ1 ＝水素原子）
程であり、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムを用いて、メタノール或いはエタ
ノールと、水との混合溶媒中で１０℃から２５℃で行う
ことができる。（化合物〔XV〕は化合物〔Ｖ〕において
Ｒ1 ＝水素原子）
【００１７】工程Ｊは、遊離のヒドロキシ酸〔XV〕を脱
水反応させることによりメバロノラクトンを生成する工
程であり、適当な酸触媒、好ましくはトリフルオロ酢酸
を用いて行うことができる。又、ベンゼン或いはトルエ
ン中加熱還流しながら生成する水を除去するか、或いは
更に適当な脱水剤、たとえばモレキュラーシーブズ等を
加えることにより行うことができる。更に、無水塩化メ
チレン中のラクトン化剤、例えばカルボジイミド、好ま
しくは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−〔２′−（メチルモルホリニウム）エチル〕
カルボジイミドｐ−トルエンスルホネートを用い、１０
℃から３５℃好ましくは２０℃から２５℃で行うことが
できる。
水反応させることによりメバロノラクトンを生成する工
程であり、適当な酸触媒、好ましくはトリフルオロ酢酸
を用いて行うことができる。又、ベンゼン或いはトルエ
ン中加熱還流しながら生成する水を除去するか、或いは
更に適当な脱水剤、たとえばモレキュラーシーブズ等を
加えることにより行うことができる。更に、無水塩化メ
チレン中のラクトン化剤、例えばカルボジイミド、好ま
しくは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−〔２′−（メチルモルホリニウム）エチル〕
カルボジイミドｐ−トルエンスルホネートを用い、１０
℃から３５℃好ましくは２０℃から２５℃で行うことが
できる。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】医薬品の場合、光学異
性体間で薬理活性や安全性が異なる例は数多く知られ、
より優れた医薬品を開発するためには、それらを光学分
割することが望まれている。しかしながら、ラセミ体で
あるキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の工業的に有用な
光学分割法の記載はない。
性体間で薬理活性や安全性が異なる例は数多く知られ、
より優れた医薬品を開発するためには、それらを光学分
割することが望まれている。しかしながら、ラセミ体で
あるキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の工業的に有用な
光学分割法の記載はない。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明者らはラセミ体で
あるキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕が光学活性アミン
であるＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と塩を形
成することにより光学活性キノリンメバロン酸〔（−）
Ｉ〕を分割しうることを見出し、本発明を完成するに至
った。
あるキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕が光学活性アミン
であるＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と塩を形
成することにより光学活性キノリンメバロン酸〔（−）
Ｉ〕を分割しうることを見出し、本発明を完成するに至
った。
【００２０】即ち、本発明は、式〔（−）Ｉ・（＋）I
I〕で表される光学活性キノリンメバロン酸のジアステ
レオマー塩、
I〕で表される光学活性キノリンメバロン酸のジアステ
レオマー塩、
【００２１】
【化９】
【００２２】式〔（±）Ｉ〕で表されるキノリンメバロ
ン酸をＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と反応さ
せた後、生成する光学活性キノリンメバロン酸のジアス
テレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を分離することを
特徴とするキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の光学分割
法、
ン酸をＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と反応さ
せた後、生成する光学活性キノリンメバロン酸のジアス
テレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を分離することを
特徴とするキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の光学分割
法、
【００２３】
【化１０】
【００２４】光学活性キノリンメバロン酸のジアステレ
オマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を酸で処理することに
より得られる式〔（−）Ｉ〕で表される光学活性キノリ
ンメバロン酸の製造法、
オマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を酸で処理することに
より得られる式〔（−）Ｉ〕で表される光学活性キノリ
ンメバロン酸の製造法、
【００２５】
【化１１】
【００２６】光学活性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕
を脱水反応させることにより得られる式〔III 〕で表さ
れる光学活性キノリンメバロノラクトンの製造法、
を脱水反応させることにより得られる式〔III 〕で表さ
れる光学活性キノリンメバロノラクトンの製造法、
【００２７】
【化１２】
【００２８】光学活性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕
と塩基を反応させることにより得られる式〔IV〕で表さ
れる光学活性キノリンメバロン酸塩の製造法及び
と塩基を反応させることにより得られる式〔IV〕で表さ
れる光学活性キノリンメバロン酸塩の製造法及び
【００２９】
【化１３】
【００３０】〔式中、R8はNa, K, 1/2Ca、又はHNR2R3R4
(R2 、R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又
は２−ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素また
はメチル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH
2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2- 、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味
する。）を示す。〕光学活性キノリンメバロン酸のジア
ステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕と塩基を反応さ
せることにより得られる式〔IV〕で表される光学活性キ
ノリンメバロン酸塩の製造法に関するものである。
(R2 、R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又
は２−ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素また
はメチル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH
2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2- 、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味
する。）を示す。〕光学活性キノリンメバロン酸のジア
ステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕と塩基を反応さ
せることにより得られる式〔IV〕で表される光学活性キ
ノリンメバロン酸塩の製造法に関するものである。
【００３１】以下、本発明について詳細に説明する。
【００３２】
【化１４】
【００３３】
【化１５】
【００３４】〔式中、R8はNa, K, 1/2Ca、又はHNR2R3R4
(R2 、R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又
は２−ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素また
はメチル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH
2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2- 、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味
する。式中、R9はC1-4の低級アルキル基を意味する。）
を示す。〕
(R2 、R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又
は２−ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素また
はメチル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH
2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2- 、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味
する。式中、R9はC1-4の低級アルキル基を意味する。）
を示す。〕
【００３５】工程Ｋはラセミエステル〔XVI 〕の加水分
解工程であり、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムを用いてメタノールまたはエタ
ノールと水との混合溶媒中で０℃から２５℃で行うこと
ができ、これを酸水溶液、好ましくは塩酸を用いて中和
することにより、遊離のキノリンメバロン酸〔（±）
Ｉ〕を得ることができる。
解工程であり、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムを用いてメタノールまたはエタ
ノールと水との混合溶媒中で０℃から２５℃で行うこと
ができ、これを酸水溶液、好ましくは塩酸を用いて中和
することにより、遊離のキノリンメバロン酸〔（±）
Ｉ〕を得ることができる。
【００３６】工程Ｌはキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕
に対して光学分割剤としてＤ（＋）フェネチルアミン
〔（＋）II〕を反応させ晶析を行うことにより光学活性
キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・
（＋）II〕を結晶として得ることができる。同様に光学
分割剤としてＬ（−）フェネチルアミン〔（−）II〕を
用いると光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマ
ー塩〔（＋）Ｉ・（−）II〕を得ることができる。従っ
て、光学分割剤を選択することによりキノリンメバロン
酸〔（±）Ｉ〕の所望の光学異性体を得ることができ
る。溶媒としては、ジエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン系溶媒若しくはトルエン、キシレン等
の溶媒を単独で用いるか、それらの溶媒とメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒若しくはジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒との混合溶媒
を用いるのが好ましい。反応温度としては、通常０℃か
ら１００℃で行われ、晶析温度は通常−２０℃から１０
０℃で行われ、好ましくは−１０℃から８０℃の間で行
われる。
に対して光学分割剤としてＤ（＋）フェネチルアミン
〔（＋）II〕を反応させ晶析を行うことにより光学活性
キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・
（＋）II〕を結晶として得ることができる。同様に光学
分割剤としてＬ（−）フェネチルアミン〔（−）II〕を
用いると光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマ
ー塩〔（＋）Ｉ・（−）II〕を得ることができる。従っ
て、光学分割剤を選択することによりキノリンメバロン
酸〔（±）Ｉ〕の所望の光学異性体を得ることができ
る。溶媒としては、ジエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン系溶媒若しくはトルエン、キシレン等
の溶媒を単独で用いるか、それらの溶媒とメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒若しくはジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒との混合溶媒
を用いるのが好ましい。反応温度としては、通常０℃か
ら１００℃で行われ、晶析温度は通常−２０℃から１０
０℃で行われ、好ましくは−１０℃から８０℃の間で行
われる。
【００３７】工程Ｍは、光学活性キノリンメバロン酸の
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に各種酸水
溶液を用いて容易に光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕を得ることができる。酸として好ましくは
ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、より好ましくは塩酸が
用いられる。
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に各種酸水
溶液を用いて容易に光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕を得ることができる。酸として好ましくは
ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、より好ましくは塩酸が
用いられる。
【００３８】工程Ｎは、光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕を脱水反応させることにより光学活性キノ
リンメバロノラクトン〔III 〕を生成する工程であり、
酸触媒好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて行うことが
できる。又、ベンゼン或いはトルエン中加熱還流しなが
ら生成する水を除去するか、或いは更に脱水剤、たとえ
ばモレキュラーシーブズ等を加えることにより行うこと
ができる。更に、無水塩化メチレン中のラクトン化剤、
例えばカルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミ
ド、例えばＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−〔２′−（メチ
ルモルホリニウム）エチル〕カルボジイミド ｐ−トル
エンスルホネートを用い、１０℃から３５℃好ましくは
２０℃から２５℃で行うことができる。
〔（−）Ｉ〕を脱水反応させることにより光学活性キノ
リンメバロノラクトン〔III 〕を生成する工程であり、
酸触媒好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて行うことが
できる。又、ベンゼン或いはトルエン中加熱還流しなが
ら生成する水を除去するか、或いは更に脱水剤、たとえ
ばモレキュラーシーブズ等を加えることにより行うこと
ができる。更に、無水塩化メチレン中のラクトン化剤、
例えばカルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミ
ド、例えばＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−〔２′−（メチ
ルモルホリニウム）エチル〕カルボジイミド ｐ−トル
エンスルホネートを用い、１０℃から３５℃好ましくは
２０℃から２５℃で行うことができる。
【００３９】工程Ｏは、光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕と塩基とを反応させることにより光学活性
キノリンメバロン酸塩〔IV〕をつくることができる。こ
こでいう塩基とは、ピペラジン、モルフォリン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、NaOH、KOH 、Ca
(OH)2 、CaO 等である。
〔（−）Ｉ〕と塩基とを反応させることにより光学活性
キノリンメバロン酸塩〔IV〕をつくることができる。こ
こでいう塩基とは、ピペラジン、モルフォリン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、NaOH、KOH 、Ca
(OH)2 、CaO 等である。
【００４０】工程Ｐは、光学活性キノリンメバロン酸の
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕より光学活
性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕を単離することなく
光学活性キノリンメバロン酸塩〔IV〕を得ることができ
る。即ち、光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオ
マー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に対し、水酸化アルカリ
金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の
水溶液を加えることにより直接アルカリ金属塩（例えば
キノリンメバロン酸塩〔IV〕において R8=Na,R=K）を得
ることができる。またこれらのアルカリ金属塩水溶液に
対し、アルカリ土類金属塩素化物（例えばCaCl2)水溶液
を加えることによりアルカリ土類金属塩（例えばキノリ
ンメバロン酸塩〔IV〕においてR8=1/2Ca）を得ることが
できる。
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕より光学活
性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕を単離することなく
光学活性キノリンメバロン酸塩〔IV〕を得ることができ
る。即ち、光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオ
マー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に対し、水酸化アルカリ
金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の
水溶液を加えることにより直接アルカリ金属塩（例えば
キノリンメバロン酸塩〔IV〕において R8=Na,R=K）を得
ることができる。またこれらのアルカリ金属塩水溶液に
対し、アルカリ土類金属塩素化物（例えばCaCl2)水溶液
を加えることによりアルカリ土類金属塩（例えばキノリ
ンメバロン酸塩〔IV〕においてR8=1/2Ca）を得ることが
できる。
【００４１】
【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００４２】〔参考例１〕 （±）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピルキ
ノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸 化合物〔（±）Ｉ〕 （±）−（Ｅ）−エチル−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エノエート
（化合物〔XVI 〕においてR9=Et ）６０ｇを１００ｍＬ
のエタノール中に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水
溶液２００ｍＬを加えた。反応進行に伴い、懸濁液は均
一な溶液となった。加水分解終了後、１規定塩酸２００
ｍＬを加えた。この反応液を、ジクロロメタン５００ｍ
Ｌで抽出し、目的とする化合物〔（±）Ｉ〕を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ) ，δｐｐｍ １．０−１．１（ｍ，２Ｈ）， １．３−１．４（ｍ，
３Ｈ）， １．５−１．６（ｍ，１Ｈ）， ２．３−
２．４（ｍ，１Ｈ）， ２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
１）， ２．８−３．５（ｂ，３Ｈ）， ４．１−４．
２（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）， ５．
５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，Ｊ＝１６．１），
６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１）， ７．１−７．４
（ｍ，６Ｈ），７．５−７．７（ｍ，１Ｈ）， ７．９
−８．０（ｍ，１Ｈ）．
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピルキ
ノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸 化合物〔（±）Ｉ〕 （±）−（Ｅ）−エチル−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エノエート
（化合物〔XVI 〕においてR9=Et ）６０ｇを１００ｍＬ
のエタノール中に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水
溶液２００ｍＬを加えた。反応進行に伴い、懸濁液は均
一な溶液となった。加水分解終了後、１規定塩酸２００
ｍＬを加えた。この反応液を、ジクロロメタン５００ｍ
Ｌで抽出し、目的とする化合物〔（±）Ｉ〕を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ) ，δｐｐｍ １．０−１．１（ｍ，２Ｈ）， １．３−１．４（ｍ，
３Ｈ）， １．５−１．６（ｍ，１Ｈ）， ２．３−
２．４（ｍ，１Ｈ）， ２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
１）， ２．８−３．５（ｂ，３Ｈ）， ４．１−４．
２（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）， ５．
５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，Ｊ＝１６．１），
６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１）， ７．１−７．４
（ｍ，６Ｈ），７．５−７．７（ｍ，１Ｈ）， ７．９
−８．０（ｍ，１Ｈ）．
【００４３】〔参考例２〕キラル有機アミンを用いたジ
アステレオマー塩分割 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、下表に示すキラル有機アミン１当量を加えた
後、溶媒を留去して対応するジアステレオマー塩を含む
残渣を得た。残渣が油状の場合を除き、１０重量倍のメ
チルイソブチルケトン−ジメチルホルムアミド（２０：
１，ｖ／ｖ）に加熱溶解させた後、１０〜２５℃に冷却
し結晶化の操作を行った。光学収率は、得られたジアス
テレオマー塩を酸で処理した後ラクトン化し、光学分割
カラム〔キラスファー（メルク社商標）〕を用いた高速
液体クロマトグラフィーで測定した。
アステレオマー塩分割 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、下表に示すキラル有機アミン１当量を加えた
後、溶媒を留去して対応するジアステレオマー塩を含む
残渣を得た。残渣が油状の場合を除き、１０重量倍のメ
チルイソブチルケトン−ジメチルホルムアミド（２０：
１，ｖ／ｖ）に加熱溶解させた後、１０〜２５℃に冷却
し結晶化の操作を行った。光学収率は、得られたジアス
テレオマー塩を酸で処理した後ラクトン化し、光学分割
カラム〔キラスファー（メルク社商標）〕を用いた高速
液体クロマトグラフィーで測定した。
【００４４】
【表１】 ─────────────────────────────────── 分割剤（キラル有機アミン） 化学収率(%） 光学収率(%ee) ─────────────────────────────────── Ｄ（＋）フェネチルアミン ４４ ７３ Ｒ（＋）α−（ｐ−トリル）エチルアミン ３０1) ６０ Ｒ（−）２−アミノ−１−ブタノール ８０ ０ Ｄ（−）α−フェニルグリシノール ──2) ── （−）Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン ──2) ── （−）ｐ−ブロモ−α−フェニルエチルアミン ──2) ── ─────────────────────────────────── １）ゲル状物質が析出 ２）ジアステレオマー塩が油状物質であった。
【００４５】〔実施例１〕 （Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ
（＋）フェネチルアミン塩 化合物〔（−）Ｉ・
（＋）II〕 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、Ｄ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕１
６．２ｇを加え撹拌した後、ジクロロメタンを留去し、
残渣を得た。残渣は、メチルイソブチルケトン、メチル
イソブチルケトン−エタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で
結晶化を繰り返し、目的とする化合物〔（−）Ｉ・
（＋）II〕の白色結晶１９．８ｇを得た。（融点 １４
４〜１４７℃、光学純度 ９７％ｅｅ）。
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ
（＋）フェネチルアミン塩 化合物〔（−）Ｉ・
（＋）II〕 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、Ｄ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕１
６．２ｇを加え撹拌した後、ジクロロメタンを留去し、
残渣を得た。残渣は、メチルイソブチルケトン、メチル
イソブチルケトン−エタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で
結晶化を繰り返し、目的とする化合物〔（−）Ｉ・
（＋）II〕の白色結晶１９．８ｇを得た。（融点 １４
４〜１４７℃、光学純度 ９７％ｅｅ）。
【００４６】〔実施例２〕 （Ｅ）−６（Ｓ）−〔４′−（４″−フルオロフェニ
ル）−２′−シクロプロピルキノリン−３′−イルエテ
ニル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 化合物〔III〕 実施例１で得られた（Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−シクロプロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−
６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物
〔（−）Ｉ・（＋）II〕１４．０８ｇに、１規定塩酸２
５．９ｍＬ、水２３５ｍＬを加え溶解させた。この溶液
に、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、化合物〔（−）Ｉ〕
の抽出を行った。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、
減圧下溶媒を留去した。残渣に無水トルエン２５０ｍＬ
を加え、３時間ジーン・スターク（Ｄｅａｎ Ｓｒａｒ
ｋ）装置で加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得ら
れた残留固体をトルエン−ヘプタンから再結晶し、目的
化合物〔III〕、６．４ｇを得た。（融点 １３６〜１
３９℃）。
ル）−２′−シクロプロピルキノリン−３′−イルエテ
ニル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 化合物〔III〕 実施例１で得られた（Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−シクロプロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−
６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物
〔（−）Ｉ・（＋）II〕１４．０８ｇに、１規定塩酸２
５．９ｍＬ、水２３５ｍＬを加え溶解させた。この溶液
に、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、化合物〔（−）Ｉ〕
の抽出を行った。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、
減圧下溶媒を留去した。残渣に無水トルエン２５０ｍＬ
を加え、３時間ジーン・スターク（Ｄｅａｎ Ｓｒａｒ
ｋ）装置で加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得ら
れた残留固体をトルエン−ヘプタンから再結晶し、目的
化合物〔III〕、６．４ｇを得た。（融点 １３６〜１
３９℃）。
【００４７】〔実施例３〕 （Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸・1/
2 カルシウム塩 実施例１で得られた（Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−シクロプロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−
６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物
〔（−）Ｉ・（＋）II〕１２．０ｇに、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液２４．３ｍＬ、水２００ｍＬを加え、撹
拌溶解させた。この溶液中に、水２００ｍＬに無水塩化
カルシウム１．４７ｇを溶解させた塩化カルシウム水溶
液を滴下した。この反応液を一晩撹拌後、生じた白色沈
澱をろ過し、白色結晶９．０６ｇを得た。（融点 １９
０〜１９２℃〔分解〕）。
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸・1/
2 カルシウム塩 実施例１で得られた（Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−シクロプロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−
６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物
〔（−）Ｉ・（＋）II〕１２．０ｇに、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液２４．３ｍＬ、水２００ｍＬを加え、撹
拌溶解させた。この溶液中に、水２００ｍＬに無水塩化
カルシウム１．４７ｇを溶解させた塩化カルシウム水溶
液を滴下した。この反応液を一晩撹拌後、生じた白色沈
澱をろ過し、白色結晶９．０６ｇを得た。（融点 １９
０〜１９２℃〔分解〕）。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年６月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】工程Ｐは、光学活性キノリンメバロン酸の
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕より光学活
性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕を単離することなく
光学活性キノリンメバロン酸塩〔IV〕を得ることができ
る。即ち、光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオ
マー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に対し、水酸化アルカリ
金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の
水溶液を加えることにより直接アルカリ金属塩（例えば
キノリンメバロン酸塩〔IV〕において R8=Na,K）を得る
ことができる。またこれらのアルカリ金属塩水溶液に対
し、アルカリ土類金属塩素化物（例えばCaCl2)水溶液を
加えることによりアルカリ土類金属塩（例えばキノリン
メバロン酸塩〔IV〕においてR8=1/2Ca）を得ることがで
きる。
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕より光学活
性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕を単離することなく
光学活性キノリンメバロン酸塩〔IV〕を得ることができ
る。即ち、光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオ
マー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に対し、水酸化アルカリ
金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の
水溶液を加えることにより直接アルカリ金属塩（例えば
キノリンメバロン酸塩〔IV〕において R8=Na,K）を得る
ことができる。またこれらのアルカリ金属塩水溶液に対
し、アルカリ土類金属塩素化物（例えばCaCl2)水溶液を
加えることによりアルカリ土類金属塩（例えばキノリン
メバロン酸塩〔IV〕においてR8=1/2Ca）を得ることがで
きる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】〔参考例２〕キラル有機アミンを用いたジ
アステレオマー塩分割 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、下表に示すキラル有機アミン１当量を加えた
後、溶媒を留去して対応するジアステレオマー塩を含む
残渣を得た。残渣が油状の場合を除き、１０重量倍のメ
チルイソブチルケトン−ジメチルホルムアミド（２０：
１，ｖ／ｖ）に加熱溶解させた後、１０〜２５℃に冷却
し結晶化の操作を行った。光学収率は、得られたジアス
テレオマー塩を酸で処理した後ラクトン化し、光学分割
カラム〔キラスファー（Ｅ．メルク社商標）〕を用いた
高速液体クロマトグラフィーで測定した。
アステレオマー塩分割 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、下表に示すキラル有機アミン１当量を加えた
後、溶媒を留去して対応するジアステレオマー塩を含む
残渣を得た。残渣が油状の場合を除き、１０重量倍のメ
チルイソブチルケトン−ジメチルホルムアミド（２０：
１，ｖ／ｖ）に加熱溶解させた後、１０〜２５℃に冷却
し結晶化の操作を行った。光学収率は、得られたジアス
テレオマー塩を酸で処理した後ラクトン化し、光学分割
カラム〔キラスファー（Ｅ．メルク社商標）〕を用いた
高速液体クロマトグラフィーで測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩崎 浩 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 宮地 伸英 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】式〔（−）Ｉ・（＋）II〕で表される光学
活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩。 【化１】 - 【請求項２】式〔（±）Ｉ〕で表されるキノリンメバロ
ン酸をＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と反応さ
せた後、生成する光学活性キノリンメバロン酸のジアス
テレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を分離することを
特徴とするキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の光学分割
法。 【化２】 - 【請求項３】請求項１記載の光学活性キノリンメバロン
酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を酸で
処理することにより得られる式〔（−）Ｉ〕で表される
光学活性キノリンメバロン酸の製造法。 【化３】 - 【請求項４】請求項３記載の光学活性キノリンメバロン
酸〔（−）Ｉ〕を脱水反応させることにより得られる式
〔III 〕で表される光学活性キノリンメバロノラクトン
の製造法。 【化４】 - 【請求項５】請求項３記載の光学活性キノリンメバロン
酸〔（−）Ｉ〕と塩基を反応させることにより得られる
式〔IV〕で表される光学活性キノリンメバロン酸塩の製
造法。 【化５】 〔式中R8はNa, K, 1/2Ca、又はHNR2R3R4(R2 、R3、R4は
それぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又は２−ヒドロキ
シエチル基を意味するか、R2が水素またはメチル基の
時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)
2-O-(CH2)2- 、-(CH 2)2-NH-(CH2)2-を意味する。）を示
す。〕 - 【請求項６】請求項１記載の光学活性キノリンメバロン
酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕と塩基
を反応させることにより得られる請求項５記載の式〔I
V〕で表される光学活性キノリンメバロン酸塩の製造
法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12727792A JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 1992-05-20 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| TW081104622A TW293007B (ja) | 1991-06-24 | 1992-06-12 | |
| US07/902,863 US5284953A (en) | 1991-06-24 | 1992-06-23 | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
| CA002072162A CA2072162C (en) | 1991-06-24 | 1992-06-23 | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
| DE69226822T DE69226822T2 (de) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | Diastereomeres Salz von optisch aktiver Chinolinmevalonsäure |
| KR1019920011018A KR100208867B1 (ko) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | 광학활성 퀴놀린메발론산의 디아스테레오머염 |
| EP96107815A EP0742209A3 (en) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | Process for the preparation of an optically active quinoline demevalonolacton and process for the preparation of a salt of an optically active quinoline demevalolon |
| DK92110636T DK0520406T3 (da) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | Diastereomert salt af optisk aktiv quinolinmevalonsyre |
| AT92110636T ATE170513T1 (de) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | Diastereomeres salz von optisch aktiver chinolinmevalonsäure |
| EP92110636A EP0520406B1 (en) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
| ES92110636T ES2120973T3 (es) | 1991-06-24 | 1992-06-24 | Sal de diastereomero de acido quinolinmevalonico opticamente activo. |
| US08/123,117 US5473075A (en) | 1991-06-24 | 1993-09-20 | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
| US08/450,383 US5514804A (en) | 1991-06-24 | 1995-05-25 | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15181091 | 1991-06-24 | ||
| JP3-151810 | 1991-06-24 | ||
| JP12727792A JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 1992-05-20 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148237A true JPH05148237A (ja) | 1993-06-15 |
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Family
ID=26463266
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12727792A Expired - Lifetime JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 1992-05-20 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5284953A (ja) |
| EP (2) | EP0520406B1 (ja) |
| JP (1) | JP3528186B2 (ja) |
| KR (1) | KR100208867B1 (ja) |
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