TW293007B - - Google Patents

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TW293007B TW081104622A TW81104622A TW293007B TW 293007 B TW293007 B TW 293007B TW 081104622 A TW081104622 A TW 081104622A TW 81104622 A TW81104622 A TW 81104622A TW 293007 B TW293007 B TW 293007B
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Description

293007 A6 _B6__ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於一種用於製備光學活性喹咐火落酸衍 生物，其可用於預防或治療血内酯質過多，動脈硬化等， 時一種重要的中間物，以及其光學解析方法。 式（V)喹啉火落酸化合物及式（VI)喹啉火落酸内 酯化合物：
ί (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 其中R2為氬原子，Ci——C4低磺數烷基，如甲基，乙 基，正丙基，異丙基，第三丁基，正丁基，異丁基，第二 丁基，或為 Na, K, l/2Ca,或為 HNR2R3R4 ，其中R2 , R3與R4為氫，C, 一 Cs低碑數烷基或 2_羥基乙基，或當R2為氫或甲基時，R3與R4合併 形成-(CH3)4-，-（CH2)5-, -(CH2)2-0-(CH2)2-或 -(CH2)2-NH-(CH2)2-,為消旋混合物或說是具四個光學異 構物的化合物，其如日本與台灣未審査之專利公告號 279866/1989 與 157015,且其為HMG —CoA還原酶之強力抑制劑，而此還原酶為膽甾醇之生 物合成時的速率限制酶，所以這些化合物預期可用作為預 防與治療血内脂質過多與動脈硬化等之藥物。 再者，充作HMG—CoA還原酶抑制劑之喹啉火落 酸衍生物俗掲示於，如下述文獻：德國專利 裝- 訂·
81. 5. 20.000(E) 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CHS)甲4規格（210X297公进) -3 - A 6 B6 五、發明説明（2 ) DE—3905908,美國專利4， 761, 419, 美國專利4， 923, 861與歐洲專利公告 EP 3 5 6 7 8 8 A 〇 如日本與台灣未審査之專利公告號2 7 9 8 6 6/ 1 989與1 570 1 5所掲示的，式（V)與式（VI) 化合物可如下而製得：
F
5 A
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B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .一5 _ 線. 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 本紙張尺度逍用中®國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -4 - 五、發明説明（3 ) A 6B6
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5_ 20,000(H) —5 "
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ••ST· 線- 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 在上面各式中，R5 , 與R7各為C』一〇：4低碩數 烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，第三丁基，正丁 基，異丁基或第二丁基。 步驟A為將酯（VII)還原成一级醇（VII)之反應，且 此反應可於溶劑中，如四氩呋喃或甲苯中，在一20Ό至 20 °C的溫度下，較好為一 10 °C至10 °C,利用各種金 屬氫化物，較好為氩化二異丁基鋁，來進行。 本紙張尺度適用中困B家猱準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20.000(H) -6 - 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 A 6 B6__ 五、發明説明（5 ) 步驟B為將一级醇（VI)氧化成醛（IX)之反應，且 此反應可用各種氧化劑來達成。較好的方法為此氧化作用 係於ου至2 51C溫度下，於二氣甲烷中使用吡啶錨氛鉻 酸鹽來進行，或此氧化作用僳用草醯氣，二甲亞碩與三级 胺（如三乙胺）〔即Swern氧化〕來進行，或此氧化作用 像用五氣化磷，二甲亞硯與三级胺（如三乙胺）來進行， 或此氧化物用係使用三氧化硫-吡啶錯合物來進行。 步驟C為製備CX — /3—不飽和羧酸酯（X)的反應， 由所謂的Horner-Wittig反應，利用院氧幾棊甲基礎酸醋 可製得反式a, /3 —不飽和羧酸酯（X)。而鹼則可用氫 化鈉，第三丁醇鉀或其同類，且此反應像於無水四氫呋喃 中，—3〇*C至〇〇的溫度下，較好為一 201C至一15 它下進行。 步驟D為ct, —不飽和羧酸酯（X)還原成烯丙基 醇（XI)的反應，且此反應可於溶劑中，如無水四氫呋 喃或甲苯，在一 1 or至l〇t：的溫度下，較好為一 10 t：至0C,使用各種金屬氫化物，較好是氫化二異丁基鋁 來進行。 步驟E為烯丙基醇（XI)氧化成烯醛（XI)的反 應，且該反應傜使用各種氧化劑來進行。較好的方法是其 氧化作用傺於溶劑中，如四氫呋喃，丙酮，乙醚或乙酸乙 酯中，0¾至lOOt：溫度間，較好為15 °C至50 °C, 使用活化的二氧化錳來進行，或其氧化作用傜使用三氣化 硫一吡啶錯合物來進行，或其氧化作用像使用五氧化磷， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂 線· 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -7 - A 6 Β6 五、發明説明（6 ) 二甲亞碩與三级胺（如三乙胺）來進行，或更好是一方法 其氧化作用偽使用草醯氣，二甲亞碩與三级胺（如三乙胺 )〔即Swern氣化作用〕來進行。 步驟F為烯醛（X I )與乙醯乙酸酯的二價陰離子之 縮合反應，且此反應較好傜於四氫呋喃中，一 8 〇Ί〇至 2010溫度下，較好為一3〇υ至ΟΌ,使甩氫化鈉（作 為鹼）與正丁基鋰來進行。 步驟G為化合物（XM)之羰基的還原反應。有一還 原方法其僳於乙醇中，一1 〇°C至5¾溫度下，使用金屬 氫化物，較好為硼氫化納，來進行，或其還原反應係於無 水乙醚或無水四氫呋喃中，—lOOt：至25 °C溫度下， 較好為一80t：至一 5〇t：，使用硼氫化鋅來進行，或更 好是以一還原方法其係於無水四氫呋喃一甲醇中，_80 °C至一 6 0¾溫度下，使用硼氫化鈉與三乙硼烷或二乙基 甲氧基硼烷來進行。（此化合物（XIV)係對應於尺^為 C2 —C4低碩數烷基之化合物（V))。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 步驟Η為酯（XIV)的水解步驟，其可於甲醇（或乙 醇）與水的混合溶劑中，l〇t：至25^0溫度下，使用等 莫耳數的鹼，較好為氫氧化鉀或氫氧化鈉，來進行。（此 化合物（XV)對應於Ri為氫原子之化合物（V))。 步驟J為由自由羥基酸（XV)脱水形成火落酸内酯 的步驟，且此反應可使用合適的酸催化劑，較好為三氟乙 酸，來進行。不然的話，此反應亦可於苯或甲苯加熱回流 下，移除所生成的水，或加人合適的除水劑（如分子篩） 81. 5. 20,000 (H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a s家樣本(CNS)甲4規格(210x297公龙) -8 ~ 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（7 ) 來進行。再者此反應可於1 01C至351C的溫度下，較好 為2 0¾至2 5*0,於二氱甲烷中使用内酯一改質劑，如 碩化二亞胺類，較好為水溶性者，如N_環己基一N/— 〔2 ~ — （甲基嗎福啉錨）乙基〕硕化二亞胺對一甲苯磺 酸酯來進行。 就藥物而言，有許多例子其各個光學異構物的藥理活 性與安金性並不相同。而為了發展出優異的藥物，有必要 將其藉光學解析而分離。 然而消旋喹啉火落酸（（±) I)的分離，截至目前 並没有工業上可用之光學解析方法。 本案發明人發現消旋喹啉火落酸（（土）I)會與D (+ )苯基乙胺（（+ ) I),其為光學活性胺，形成鹽 類，由此藉光學解析可分離出光學活性喹啉火落酸（（一 )I)。本發明即基於此發現而完成。 故本發明提供一種光學活性喹啉火落酸之非鏡像立體 異構鹽，其如式（（一）I· ( + ) I)所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線一
F
本發明亦提供一種用於_啉火落酸（（土）I)的光 學解析方法，其包含令式（（±) I)喹啉火落酸與式（ (+ ) I)之D ( + )苯基乙胺反應，而後分離所得如式 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公进） 81. 5. 20,000(H) -9 - A 6 B6 298007 五、發明説明（8 ) ((一）I♦ (+)I)之光學活性暗啉火落酸的非鏡像 立體異構鹽： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製
再者本發明提供一種製備光學活性之式（（一）工） 喹啉火落酸的方法，其包含將如式（（一）I ♦ ( + ) I )之光學活性喹啉火落酸的非鏡像立體異構鹽以酸處理：
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本發明另提供一種製備光學活性之式（M)喹啉火落 酸内酯的方法，其包含將光學活性之式（（一）I ) _琳 本紙張尺度逍用中國S家標準(CNS)甲4規格(210X297公潑) 81. 5. 20.000(H) -10 - A6 __B_6 五、發明説明（9 ) 火落酸加以脱水：
本發明更提供一種製備光學活性之式（IV)喹啉火落 酸鹽的方法，其包含將光學活性之式（（-）I)喹啉火 落酸與鹼反應： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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裝· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中 Rs SNa, K, l/2Ca,或為 HNR2R3R4 ，其中R2 , R3 , R4各為氫，C2 —C3低碩數烷基 或2 —羥基乙基，或當R2為氫或甲基時，R3與R4合 併形成-(CH2)4_, -(ch2)5-, -(CH2)2-〇-(ch2)2-或 _(CH2)2-NH-(CH2 ) 2-0 另外本發明提供一種製備光學活性之式（IV)瞎啉火 落酸鹽的方法，其包含令式（（一）I · ( + ) I)光學 活性喹啉火落酸的非鏡像立體異構鹽與鹼反應。 現在本發明將以較佳狀況為參考作更詳細的說明。 本紙張尺度逍用中國a家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(ϋ) -11 - 五、發明说明（10) 修慮
F
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ，11 -泉· 經濟部中央橾準局負工消費合作社印«. 母液 ((+ ) I · ( + ) II ) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS障⑺ox騰- 12 _ Λ 6 Β6
五、發明説明（11) F
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 HNR2R3R4，其中 R2 , R3 , R4 各為氫，C,— C3低碩數烷基或2 —羥基乙基，或當R2為氫或甲基時 ，R3 與 R4 合併形成-（CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-0-(CH2)2-或_(CH2)2-NH-(CH2)2-，且 Rs 為 Ci — c4低碩數烷基。 步驟K為消旋酯（XVI)的水解步驟，且此水解可於 水與甲醇（或乙醇）之混合溶劑中，ot至2 5Ϊ：溫度下 ，使用等莫耳數量的鹸處理，較好為氫氧化鉀或氫氧化鈉 ，接著以酸性水溶液中和，較好是用鹽酸，而得出自由的 喳啉火落酸（（± ) I )。 步驟L為D ( + )苯基乙胺（（+ ) I)，作為光學 本紙張尺度逍用中Η 8家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 一 13 - 81. 5. 20.000(B) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 __Ββ_ 五、發明説明（12) 解析劑，與喹啉火落酸（（士）I)的反應步驟，而沈澱 得出晶體狀之光學活性喹啉火落酸的非鏡像立塍異構鹽（ (_) I · ( + ) I)。同法，若使用L (一）苯基乙胺 作為光學解析劑，則可得到光學活性喹啉火落酸的非鏡像 立體異構鹽（（+ ) I ♦ ( —）I )。故藉著光學解析劑 的選擇，可得出所要的喹啉火落酸（（ + ) I)之光學解 析劑的選擇，可得出所要的喹啉火落酸（（ + ) I)之光 學異構物。至於溶劑，較好可用酮類，如二乙酮或甲基異 丁基酮，或單獨使用甲苯或二甲苯，或是此類溶劑與醇類 (如甲醇或乙醇）之混合溶劑，或是使用二甲基甲醯胺或 二甲亞碩溶劑。反應溫度通常自ot：至100*0間，而此 沈澱作用通常在一20C至100Ό,較好為一 1〇°C至 8〇它的溫度下進行。 在步驟Μ中，光學活性喹啉火落酸（（一）I)可輕 易地以各種酸水溶液來處理光學活性喹啉火落酸的非鏡像 立髏異構鹽（（一）I· ( + ) I)而得到。至於酸，較 好為甲酸，三氟乙酸或鹽類。特別喜歡的是鹽酸。 步驟Ν是藉由將光學活性喹啉火落酸（（一）I)經 脱水反應而生成光學活性喹啉火落酸内酯（Μ)，且此反 應可使用酸催化劑，較好為三氟乙酸來進行。另外此反應 亦可於苯或甲苯中加熱回流時移除所生成的水，或是藉著 加入除水劑（如分子篩）來進行。再者此脱水反應可於 lot：至35°C的溫度下，較好為2〇υ至25Ό,於無 水二氯甲烷中使用内酯改質劑，如碳化二亞胺類，較好為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .11. 線_ 本紙張尺度通用中國Β家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,00000 一 14 一 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消货合作社印製 五、發明説明（13) 水溶性磺化二亞胺，如N—環己基一— 〔2<— （甲 基嗎福啉錨）乙基〕磺化二亞胺對甲苯磺酸酯，來進行。 步驟0為令光學活性晻啉火落酸（（一）I)與鹼反 應而得光學活性瞎啉火落酸（IV)之步驟。此處所用的鹼 可為哌嗪，嗎福啉，二乙醇胺，三乙醇胺，NaOH, KOH,Ca(OH)2，或 Ca〇〇 在步驟P中，光學活性喹啉火落酸鹽（IV )可由光學 活性晻啉火落酸之非鏡像立體異構鹽（（一）I ♦ ( + ) ΐΊ得出而無需將光學活性喹啉火落酸（（一）I)單離 出。也就是說，藉由將鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉或氫 氧化鉀）的水溶液加入光學活性喹啉火落酸之非鏡像立體 異構鹽（（一）I ♦ ( + ) I),則可直接得到一鹼金屬 鹽（如其為Na或Κ之晻啉火落酸鹽（IV))。另外 將鹼土金屬氯化物（如CaCi?2 )之水溶液加至鹼金屬 鹽的水溶液中，則可得到一鹼土金屬鹽（如其R 8為 1 / 2 C a之喹啉火落酸鹽（IV ))。 現在本發明將藉實例作更詳盡的説明，但應了解本發 明不應限於這些特定的實例。 參考實例1 (士）— (E) — 3. 5 - 二翔基—7 — Γ 4 " ~ (4 ” —氩茱基）—環丙基晻啉一—某1庠一6 —烯 酷化合物（（± ) I ) 將 60g (±) — （E)—乙基一3，5— 二羥基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公tf) 81. 5. 20,000(H) 15 - 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（14) 7 一 C 4 —— ( 4 " — 氟苯 基 ) 一 2 /一環丙基喹啉一 3 一 基 庚 — 6 — 烯 酸 酯 ( 化合物 (X VI )其 R 3 為 E t ) 懸 浮於 1 0 0 m L 乙 醇 中 9 而 後加入200mL 1 N 氫 氧 化鈉水溶液 O 田 反 應 進行 時 ，此懸浮液將變成均 勻的溶液 〇 水解完成後 t 將 2 0 0 m L 1 N鹽酸加入。 以 5 0 0 m L 二 氣甲 烷萃取此反 應 溶液以得到所需化合物 ( ( 土 ) I ) ο Η — N Μ R (c D C 1 3 ) t δ f > p m 1 • 〇 — 1 .1 ( m t 2 Η ) $ 1 3 一 1 • 4 (m 9 3 Η ) 9 1 5 一 1 ♦ 6 (m t 1 Η ) t 2 3 一 2 • 4 (m 9 1 Η ) 9 2 5 1 ( d f 2 H » J = 6 * 1 ) * 2 8 一 3 • 5 (b $ 3 Η ) » 4 1 一 4 • 2 (m $ 1 Η ) » 4 4 — 4 - 5 (m 9 1 Η ) 1 5 5 9 ( d d ，1 H 9 J = 6 • 1 ,J = 1 6 . 1 ), 6 6 3 ( d t 1 H 9 J = 6 • 1 ) f 7 1 — 7 * 4 (m f 6 Η ) f 7 5 一 7 • 7 (m 1 Η ) 1 7 9 一 8 〇 (m 1 1 Η ) ο 參考實例2 使用對當有機胺夾解析非鋳像立髏畕構镅 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂_ -16 - A 6 B6
五、發明説明（15) 於參考實例1中所得化合物（（士）I)之二氣甲烷 溶液中，加入1當量表I所示對掌有機胺，然後將溶劑蒸 去以得到一含對應非鏡像立體異構鹽之殘留物。但當殘留 物為油狀時，則將殘留物溶解在10倍重量之甲基異丁基 酮一二甲基甲醯胺（20 : 1，V//v)，且僳於加熱情 況下溶解之·而後將之冷至1 〇至2510以利結晶。至於 .光學産率僳藉著將所得非鏡像立體異構鹽以酸處理後再轉 變成内酯，最後利用一光學解析管柱（商品名chiraSpher ，E. Merck公司所製）經由高效能液相層析儀而測出。 表 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 解析劑 化學産率 光學産率 (對掌有機胺） (96) (% e e ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D (+ )苯 基乙胺 44 73 R (+ ) α -(對 甲苯 基 ) 乙胺 30” 60 R (一） 2 —胺基 一 1 — 丁 醇 80 0 D (-) α —苯基 甘胺 酸 醇 _ 2 ) - (- -)N — 苄基一 α — 苯 基 乙胺 _ 2 > - (- -)P — 對溴基 —a 一 苯 基乙胺 _ 2 ) 一 〃沈澱出膠狀物質。 〜非鏡像立體異構鹽為油狀物質。 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -17 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 29S007 A 6 __B_6_ 五、發明説明（16) 實例1 (E ) — 3 ( R ) 一 5 ( S )—二翔基 ~~7 — [ 4 / —( a 〃一 Μ荣基）一 2 / —環丙某晻瞅一 3 —某Ί庠一R 一怃酿*D ( + )笨基乙胺鹽化合物（（一）I ♦ ( + ) I ) 將16. 2g D ( + )苯基乙胺（（+ ) E)加入 參考實例1所得化合物（（±) I)之二氯甲烷溶液中， 並攪拌此混合物。然後將二氣甲烷蒸去而得殘留物。將殘 留物重覆地自甲基異丁基_與甲基異丁基酮一乙醇（10 :1, v/v)結晶出而得到19. 8g白色晶髏之預期 化合物（（一）I· ( + ) I)。（熔點：144一 147¾，光學純度：97%ee) 實例2 (E) - 6 ( S ) -〔4' - (4·〃 一氩荣甚）一— 璟丙基晻啉一 3 / —基烯甚Ί — 4· (R) —镩某一 3. 4. 5. 6 -四氣一21~1—脈_一2 —嗣化合物（Μ) 於14. 08g實例1所得之（E) — 3 (R) — 5 (S) _ 二羥基一7 —〔4< 一 （4" 一氣苯基）一2一 _環丙基喹啉一 3"* —基〕庚一 6 —嫌酸*D ( + )苯基 乙胺鹽化合物（（一）1.(+)1)中，加入25.9 m L IN鹽酸與235mL水，而後該化合物就溶解了 。於此溶液中加入250mL乙酸乙酯以萃取化合物（（ (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂 線- 本紙張尺度逍用中困8家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) -18 - 修正 84. 2, 1 0 頁年月θ A7 補充 | B7 經濟部中央梂準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（17) 一）I)。將此乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水清洗，而後於 減B下蒸去溶劑。將2 5 OmL無水甲苯加入殘留物中並 以Dean Stark裝置加熱回流3小時。於減壓下蒸去溶劑， 將所得殘留固酱以甲苯一庚烷再結晶而得出6·4g預期 化合物（III ) ° (熔點：1 3 6 — 1 3 9 °C ) 實例3 (E)-3 (R)-5 (S)-二羥基-7—〔4—一（ — Μ苯某）一 2 / —理丙基咩瞅一 3 / —某]庚一 6 一烯酸· 1 / 2鈣鹽 於12 . Og實例1所得之（Ε)— 3 (R)— 5 ( S)—二羥基一 7 —〔4 < — (4，一氟苯基）一2 一一 環丙基喹啉一3/—基〕庚_6—烯酸·D(+)苯基乙 二胺鹽化合物（（一）I · ( + ) Π)中，加入24 · 3 m L IN氫氧化鈉水溶液與2 0 OmL水*並攪拌以溶 解胲化合物。將氣化鈣溶液（將1 . 4 7g乾的氣化鈣溶 在2 0 OmL水而製得）逐滴加入前述溶液中。反應溶液 經攪拌過夜後，過濾收集所生成的白色沈澱而得出9 . 0 g白色晶體。（熔點：1 9 0 — 1 9 2 °C (分解）） 實例4 (E)-3 (S)— 5 (R)-二翔基一 7 — [4 一 一（ 4# 一鏟苯基〉一2 / —理丙某昧瞅—3 > —基]庚一 6 一烯酸·Ι^( —)苯基乙胺鹽化合物ί ( + ) I ·(-) 本纸铢尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐〉 , 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 -
II 1 如參考實例1的方法，使用2 2 . 7g (土）一（E 〉一乙基-3，5 —二羥基一 7-〔4 一 —（4，一氟苯 基）-2 < -環丙基喹啉一 3 > -基〕庚—6 —烯酸酯作 爲起始物製得化合物〔（±) I〕。
於所得化合物之乙醚溶液中添加6 . 1 g L — ( I )_苯基乙胺鹽〔（一）Π〕，搅拌所成混合物，蒸去乙 醚，得到殘留物。， 如實例1之方法，令殘留物重覆地自甲基異丁基酮與 甲基異丁基酮一乙醉（1 0 : 1，v/v)結晶出，得到 3 . 5g預期化合物〔（+ ) I · ( —）II〕，其爲白色 晶《(熔黏：143-147 °C)。 實例5 (E) — 3 (S) —5 (R)—二翔某一7 —「4 >一 < 4# 一鈑苯基）一2 環丙基晻啉-3 > —某Ί庚一 6 一烯酸· 1 / 2鈣鹽 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲) 將3 . 5g實例4所得之（E) — 3 (S) -5 ( R)—二趣基 _7 —〔4 ' — (4# 一 氧苯基）一2 — — 環丙基晻啉一 3 > —基〕庚_6 —烯酸· L (-)苯基乙 二胺鹽化合物（（+ ) I · ( —〉11)想浮於60mL乙 酸乙酯中，加入6.5mL IN鹽酸水溶液以溶解胲化 合物。然後將5 5mL水加入賅溶液中使其分離成水層與 有機層。水層再以6 OmL乙酸乙醸萃取之，並將萃取物 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 -20 - 293007 A7 B7 修正 84. 2· 1 〇
頁年月B 補充 五、發明説明（19) 與先前所得有機層合併。 於減壓下蒸去乙酸乙醣以得到殘留物。將賅殘留物溶 於2 5mL乙醉中，於減壓下蒸去賅溶劑。所得殘留物再 溶於15mL乙酵中，添加6.83mL IN氫氣化鈉 水溶液與5 5mL水以進行水解。過濾移除少置不溶性雜 質後，於所得濾液中逐滴添加氣化鈣水溶液（3 9 7mg無 水氯化鈣溶於6OmL水中而成）。令此溶液攪拌過夜， 過濾收集所得白每沈澱物，得到2 . 5 g白色晶酱（熔點 :187 — 190 °C (分解））。 「¥— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ▲ · 經濟部中央梂準扃貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國固家標準（CNS )八4说格（210X297公釐） -21 -

Claims (1)

  1. B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ·· — -· — — — 附件Α·: 第81 1 04622號專利申請案倚止^ y 中文申請專利範圔修正本__ 民國85年4月修正 1 . 一種產製式（（一）I)旋光性喹啉火落酸之方 法，其包括在酮類溶劑，或諸如甲苯或二甲苯之溶劑、或 如是溶劑與醇溶劑之溶劑混合物、或諸如二甲醯胺或二甲 亞碼之溶劑中，0°C至1 0 0°C之間的溫度下，令式（（ 士）I〉所示之晻啉火落酸與式（（+ ) II)所示之D ( +)苯基乙胺反應， 在一 2 0°C至1 0 〇°C之間的溫度下，分離出所得之 式（（一）I ·( + ) II)旋光性喹啉火落酸之非鏡像立 體異構鹽；以及 以酸處理式（（―）I) · ( + ) II)所示之旋光性 喹啉火落酸之非鏡像立體異構鹽：. (請先S讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 線‘ 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 本紙张尺度逋用中國·家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 233007、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 F
    t}H2 Η· (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 2 .—種產製式（III)旋光性_啉火落酸內酯之方法 ’其包括將如申請專利範圍第1項之方法所製得之式（（ 一〉I)旋光性_啉火落酸予以脫水： F OH
    3 . —種產製式（IV)旋光性喹啉火落酸鹽之方法 本紙張尺度遴用中國國家棣準（CNS > A4规格（210X297公漦） «93007 B8 C8 D8 、申請專利範園 #包括令如申蹐專利範園第1項之方法所製得之式（（一 〉I)旋光性咭啉火落酸與鍮反應： F
    ，其中R2 ，R3 ，R4各爲氣，Ci 一C3低碳數 烷基或2 -翔基乙基，或當R2爲氫或甲基時，R3 與 R4 合併形成-(CH2)4-，-(CH2)s-， .-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 _(CH2)2-NH-(CH2)2-。 4 . 一種產製如申請專利範圍第3項：中所述之式（！V )旋光性喹啉火落酸鹽之方法，其包括令如申請專利範圔 第1項之方法所製得之式（（一）_1 · ( + ) Π)所示之 旋光性喹啉火落酸之非鏡像立體異構鼸與鹼反應： (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榣準局貝工消費合作社印氧 F
    NH, AI 本紙張ΛΑ逋用,國·家揉率（CNS ) Α4ΛΛ· ( 210X297公釐）
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