CN102653524A

CN102653524A - 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102653524A
Application number: CN2012100099446A
Authority: CN
Inventors: 唐良伟; 雍智全; 阴元魁; 雷安胜; 陈宝林
Original assignee: DONGGUAN DAXIN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: DONGGUAN DAXIN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-01-12
Filing date: 2012-01-12
Publication date: 2012-09-05

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，本发明在合成匹伐他汀钙中间体(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯过程中，将乙酰乙酸乙酯与s-亚磺酰胺反应生成手性亚胺，然后与丁基锂反应生成手性亚胺烯醇盐，然后与(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛发生缩合反应，即可制得具有光学活性的中间体s-(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯，ee值达到95％以上，后续制备匹伐他汀钙不需要再通过拆分的方式除去无效成分，相对于原料的收率较高。

Description

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙，化学名为二[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]单钙，结构式如式二：

式二

匹伐他汀钙作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症，它不仅具有其它他汀类药物的优点，而且起效时间更短、用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。

通常情况下匹伐他汀钙通过如下应流程式三的合成路线完成：

式三

如上将I((E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛)在氢化钠和正丁基锂作用下与乙酰乙酸乙酯发生羟醛缩合得到II((E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯)，后者在二乙基甲氧基硼烷作用下经硼氢化钠还原得到III，III经氢氧化钠水解，酸化之后，用S-1-苯乙胺拆分，得到匹伐他汀羧酸钠盐，再与氯化钙溶液反应得到匹伐他汀钙成品。

采取该工艺制备的II是一个消旋体，即s构型和r构型各占50％，其ee值为0。其中只有s构型对匹伐他汀钙合成有效，而r构型是无效的，需要在合成后期通过拆分的方式除去，因此相对于原料的收率理论收率不超过50％，并增加了后续分离步骤的难度。

发明内容

本发明在于针对目前匹伐他汀钙中间体制备存在的问题，而提供解决以上问题的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，依如下反应流程式一进行反应：

式一

包括以下步骤：

a、将乙酰乙酸乙酯与s-亚磺酰胺进行脱水缩合反应，制备乙酰乙酸乙酯亚胺化合物；

b、在步骤a制备的乙酰乙酸乙酯亚胺化合物中加入正丁基锂，制备乙酰乙酸乙酯亚胺烯醇盐；

c、在步骤b制备的乙酰乙酸乙酯亚胺烯醇盐溶液中加入(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛，反应生成光学活性的匹伐他汀钙中间体s-(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯。

所述步骤a将乙酰乙酸乙酯与s-亚磺酰胺在四氢呋喃中脱水缩合反应，脱去一分子水，脱出的水经与氢化钠反应除去。

所述步骤a中s-亚磺酰胺与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1-1.5∶1，优选1.1-1.3∶1。

所述步骤a中氢化钠除去生成的水的反应温度为-20-5℃，氢化钠与乙酰乙酸乙酯的比例为1-2∶1，优选1.2-1.6∶1。

所述步骤b中将正丁基锂的正己烷溶液加入到步骤a所制备的乙酰乙酸乙酯溶液中，正丁基锂加入的量与步骤a中乙酰乙酸乙酯加入量的摩尔比为1.0-2∶1，优选1.2-1.5∶1。

所述步骤c中将(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的四氢呋喃溶液加入到步骤b制备的溶液中，(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的加入量与步骤a中乙酰乙酸乙酯的比例为0.6-1∶1。

所述步骤c终点控制通过薄层色谱检测(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛转化完全判定。

本发明在合成匹伐他汀钙中间体(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯过程中，将乙酰乙酸乙酯与s-亚磺酰胺反应生成手性亚胺，然后与丁基锂反应生成手性亚胺烯醇盐，然后与(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛发生缩合反应，即可制得具有光学活性的中间体s-(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯，ee值达到95％以上，后续制备匹伐他汀钙不需要再通过拆分的方式除去无效成分，相对于原料的收率较高。

具体实施方式

如反应流程式一，在氮气保护下，在2000ml反应釜中加入四氢呋喃300ml，加入60％氢化钠13.2g(0.33摩尔)，冷却到-10℃，从滴液漏斗中滴加乙酰乙酸乙酯39.05g(0.3摩尔)，滴加完毕，继续搅拌30分钟，将s-特丁基亚磺酰胺40.00g(0.33摩尔)溶于100ml四氢呋喃，滴加到反应釜中，搅拌反应40分钟，将反应体系冷却到-20℃，然后从滴液漏斗中滴加2摩尔/升的正丁基锂四氢呋喃溶液240ml(0.48摩尔)，继续搅拌反应1小时。将(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛63.47g(0.2摩尔)溶解在100ml四氢呋喃中，滴加到反应釜中，继续搅拌2小时。将500ml饱和氯化铵溶液滴加到反应釜中，滴加完毕，将反应液温度升高到30℃，继续搅拌2小时，分液，有机相用500ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后用60g无水硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液减压蒸发干，得到膏状物，加入1000ml乙酸乙酯，水浴加热溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到黄色粉末的中间体s-(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯104.72g，经测试得其收率78％，ee％值98％。

以上所述实施例，只是本发明的较佳实例，并非来限制本发明的实施范围，故凡依本发明申请专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明专利申请范围内。

Claims

1.一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，依如下反应流程式一进行反应：

包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a将乙酰乙酸乙酯与s-亚磺酰胺在四氢呋喃中脱水缩合反应，脱去一分子水，脱出的水经与氢化钠反应除去。

3.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中s-亚磺酰胺与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1-1.5∶1。

4.根据权利要求2所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氢化钠除去生成的水的反应温度为-20-5℃，氢化钠与乙酰乙酸乙酯的比例为1-2∶1。

5.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中将正丁基锂的正己烷溶液加入到步骤a所制备的乙酰乙酸乙酯溶液中，正丁基锂加入的量与步骤a中乙酰乙酸乙酯加入量的摩尔比为1.0-2∶1。

6.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c中将(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的四氢呋喃溶液加入到步骤b制备的溶液中，(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的加入量与步骤a中乙酰乙酸乙酯的比例为0.6-1∶1。

7.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c终点控制通过薄层色谱检测(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛转化完全判定。