JP5531018B2

JP5531018B2 - モンテルカストナトリウム塩の製造方法

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Publication number: JP5531018B2
Application number: JP2011528936A
Authority: JP
Inventors: サンリー，イン; ジュリー，ソク; ウンカン，ジェ
Original assignee: エルジーライフサイエンスリミテッド
Priority date: 2008-09-26
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2029-09-25
Also published as: KR101123292B1; KR20100035597A; WO2010036048A3; BRPI0914185A2; WO2010036048A2; US8426600B2; JP2012503648A; US20110166356A1; CN102164897A; CN102164897B

Description

本発明は、モンテルカストナトリウム塩の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩の存在下、下記式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物を下記式（３）で表わされる化合物とカップリングさせ、更にそれにアルカリ金属塩基を加え、その混合物を加熱により加水分解して下記式（４）で表わされる化合物を調製する工程と、その式（４）で表わされる化合物を４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと反応させた後、精製して式（５）で表わされるアミン塩を調製する工程と、その式（５）で表わされるアミン塩をナトリウム塩に変換する工程とを含む、モンテルカストナトリウム塩の製造方法に関する。

モンテルカストナトリウム塩は、喘息およびアレルギー性鼻炎症状の治療に一般に使用されているＳｉｎｇｌａｉｒ（ＫｏｒｅａｎＭＳＤより入手可能）が有する効能を示す物質で、医薬品としてはロイコトリエン受容体拮抗薬として知られるものである。アラキドン酸の代謝作用により体内で生成するロイコトリエンには、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４が含まれる。これらのうち、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４はシステイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）であり、これらは気道筋および平滑筋の収縮や気管支粘液の分泌亢進などの薬剤効果を示す点で臨床的に重要である。

モンテルカストナトリウム塩は、エタノール、メタノールおよび水に可溶で、アセトニトリルには実質的に不溶であるという物理的および化学的特性を有する、白色ないしオフホワイトの粉末である。

特許文献１には、従来より知られるモンテルカストナトリウム塩の製造方法が開示されている。しかしながら、この欧州特許の方法は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）保護基の導入、およびその後の除去、並びにクロマトグラフィによる精製を必要とし、従って、大量生産には不適切であるという欠点がある。加えて、この方法は、例えば、凍結乾燥により最終のアモルファス化合物を得るために、高コストの装置を購入しなければならないという欠点がある。

一方、特許文献２には、特許文献１で使用しているテトラヒドロピラニル保護基を使用せずに、メタンスルホニル化合物（２）を１−（リチウムメルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のリチウム塩と直接反応させ、その反応溶液にジシクロヘキシルアミンを加えることによりジシクロヘキシルアミン塩の形態へと精製し、その塩をモンテルカストナトリウム塩（１）へ転換するという、モンテルカストナトリウム塩の改良した製造方法が開示されている。

しかしながら、特許文献２の方法は、１−（リチウムメルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のリチウム塩を調製するプロセスで、塩基としてｎ−ブチルリチウムを使用しなければならず、従ってｎ−ブチルリチウムが取り扱いに危険を伴い、かつ高価な試薬であるという欠点を改良したプロセスが必要である。

特許文献３（ＰＣＴ国際特許出願）には、特許文献１の実施例１４６に記載の工程１０で使用されたメチル１−（メルカプトメチル）シクロプロパンアセテート（３）を、溶媒／共溶媒／塩基の存在下にメタンスルホニル化合物（２）とカップリングさせ、加水分解を行い、得られたモンテルカスト酸（４）を各種溶媒の存在下に再結晶させて高純度のモンテルカスト酸（４）を得、それをモンテルカストナトリウム塩（１）へ変換することを含む、モンテルカストナトリウム塩の製造方法が開示されている。

更に、特許文献３では、カップリング反応において、溶媒としてテトラヒドロフランおよびジメチルカーボネートから１つを選択し、共溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから高極性溶媒を選択し、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミンおよび第４級アンモニウム塩から１つを選択するとしている。

しかしながら、特許文献３には、カップリング反応は混合溶媒を必要とし、その混合溶媒は加水分解用の溶媒とは異なるため、加水分解の前に、減圧蒸留または抽出により共溶媒を除去するプロセスが更に必要であることが記載されている。
更に、特許文献３に記載の方法では、各種溶媒の存在下に再結晶を行って高純度モンテルカスト酸（４）を得ているが、得られる再結晶収率は溶媒に応じて３０〜８０％の範囲で変動する。所望の純度が得られない場合は、所望の純度のモンテルカスト酸（４）が得られるまで再結晶を繰り返す。この方法は全収率を低下させるので不利である。

欧州特許第４８０，７１７号明細書米国特許第５，６１４，６３２号明細書国際公開第２００５／１０５７５１号パンフレット

従って、本発明は上記の問題、および、更に解決すべき他の技術的問題を解決するためになされたものである。

上記問題を解決するために、様々な広範かつ徹底した研究および実験を行った結果、本発明の発明者らは、モンテルカストナトリウム塩の製造プロセスにおいて、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩および４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンを使用した場合に、モンテルカストナトリウム塩の製造プロセスが簡素化され、大量生産に適したものとなり、高純度のモンテルカストナトリウム塩を高収率で製造可能になることを見出した。本発明はこの発見に基づいて完成した。

従って、本発明は、下記式（１）で表わされるモンテルカストナトリウム塩の製造方法であって、

（ｉ）ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩の存在下、下記式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物を下記式（３）で表わされる化合物とカップリングさせ、更にそれにアルカリ金属塩基を加え、その混合物を加熱により加水分解して下記式（４）で表わされる化合物を調製する工程と；

（ｉｉ）式（４）で表わされる化合物を４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと反応させた後、精製して式（５）で表わされるアミン塩を調製する工程と；

（ｉｉｉ）式（５）で表わされるアミン塩をナトリウム塩に変換する工程と
を含む方法を提供するものである。

具体的には、次の反応スキームに示すように、式（１）で表わされるモンテルカストナトリウム塩は、式Ａで表わされる化合物をメタンスルホニルクロライドおよびベンジルスルホネートなどの化合物でスルホン化して式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物を調製し、カップリング反応、加水分解、アミン塩生成、および最後のナトリウム塩への変換などの一連のプロセスを行うことによって製造される。

本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法では、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩を使用することにより、カップリング反応および加水分解反応を簡素化することができ、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンを使用することにより精製効率を向上させることができ、従って、大量生産に適したものとなり、高純度のモンテルカストナトリウム塩を高収率で製造することができる。

工程（ｉ）のカップリング反応は、式（２）で表わされる化合物と式（３）で表わされる化合物の化学的特性に影響を及ぼさずにカップリング反応を進行させることができる溶媒中で実施することができる。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびトルエンからなる群より選択することができる。

好ましくは、工程（ｉ）で使用されるビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩は、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドおよびカリウムビストリメチルシリルアミドからなる群より選択される１種以上である。

好ましい実施形態では、工程（ｉ）の加水分解反応は、カップリング反応後、何らの処理も行わずに、同一の反応器で連続的に実施することができる。

工程（ｉ）の反応プロセスは、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩の存在下に実施され、後述する実施例に示す試験結果から明らかなように、加水分解反応の前にカップリング反応に使用した溶媒を除去するために、減圧蒸留や抽出などの処理を更に行わなくても、高収率でモンテルカスト酸（式（４）で表わされる化合物）を得ることができる。

従って、工程（ｉ）では、減圧蒸留や抽出などの他の処理プロセスを省略することができ、これにより、モンテルカスト酸の高収率を維持し、かつモンテルカストナトリウム塩の製造プロセス全体を簡素化することができる。

工程（ｉ）のアルカリ金属塩基は、式（４）で表わされる化合物を調製する加水分解プロセスで、式（３）で表わされる化合物からメチル基を除去するものであれば、特に制限されることなく任意のものを使用することができる。アルカリ金属塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択される１種以上である。

工程（ｉ）において、式（３）で表わされる化合物と式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物との反応により、式（４）で表わされる化合物を高収率で得るためには、式（３）で表わされる化合物の量を制御しなければならない。式（３）で表わされる化合物は、式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物に対して、１．０〜２．０当量の量を使用することが好ましく、１．１〜１．５当量がより好ましい。

一方、工程（ｉ）のカップリング反応は、式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物が式（３）で表わされる化合物に容易に結合するように、比較的低温で行うことが好ましく、例えば、カップリング反応は−２０℃〜０℃で１〜１０時間行われる。

更に、工程（ｉ）の加水分解反応は、メチルスチレン不純物の生成を最少に抑えるのに適した温度範囲で行われなければならず、例えば、加水分解反応は４０℃〜６０℃で約５〜約２０時間行われる。

工程（ｉｉ）において、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンは単一異性体または混合異性体化合物として使用することができ、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンはトランス単一異性体またはシス／トランス異性体混合物とすることができる。

工程（ｉｉ）の反応条件は、式（４）で表わされる化合物と４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンの化学的特性に影響を与えずに、式（４）で表わされる化合物と４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンを反応させて、式（５）で表わされる化合物を調製することができれば、特に制限されることはない。好ましくは、工程（ｉｉ）の反応は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタンからなる群より選択される１種以上の溶媒中で行われる。

更に、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと式（４）で表わされる化合物との反応により、式（５）で表わされる化合物を高収率で調製するためには、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンの使用量を制御する必要がある。４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンは、式（４）で表わされる化合物に対して１．０〜３．０当量の量を使用することが好ましい。

一方、工程（ｉｉ）の反応は、式（４）で表わされる化合物が円滑に結晶化し、固化して、式（５）で表わされるアミン塩に変換されるように、０℃〜９０℃で行うことが好ましい。

工程（ｉｉｉ）の反応条件は、式（５）で表わされるアミン塩化合物を式（１）で表わされるモンテルカストナトリウム塩に変換することができれば、特に制限されることはない。工程（ｉｉｉ）の反応は、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびメチルエチルケトンから選択される１種以上の溶媒中で行われる。反応は、より好ましくは、トルエンとヘプタンの混合溶媒中で行われる。

一方、式（５）で表わされるアミン塩化合物は、有機溶媒、水および酢酸の存在下で層分離し、水性層は除去し、有機層の溶媒は減圧蒸留し、残渣にメタノールと水酸化ナトリウムを加え、その後、攪拌してモンテルカストナトリウム塩溶液を得、溶液をヘプタン溶媒へゆっくりと滴下して、固体のモンテルカストナトリウム塩を得る。

本発明はまた、モンテルカストナトリウム塩の製造プロセスで中間体として得られる、式（５）で表わされるアミン塩化合物を提供するものである。式（５）で表わされるアミン塩化合物は新規化合物である。

式（５）で表わされるアミン塩化合物は、上述したような有機溶媒、メタノールおよび水酸化ナトリウムを使用してナトリウム塩へと変換して、高純度のモンテルカストナトリウム塩を高収率で製造することができる。

アミン塩のＸ線回折スペクトルは、図１〜４に示すように、使用した溶媒により変化する。

上述したように、製造プロセスに使用する４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンは、トランス単一異性体またはシス／トランス異性体混合物とすることができるが、それから得られる式（５）で表わされるアミン塩化合物は、後述の実施例１５から明らかなように、トランス単一異性体化合物である。

本発明の、上記および他の目的、特徴、並びに他の利点は、以下の詳細な説明と添付の図面からより明確に理解されるであろう。

図１は、本発明の実施例９で得られた、式（５）で表わされるアミン塩化合物のＸ線回折スペクトルを示すグラフである。図２は、本発明の実施例１０で得られた、式（５）で表わされるアミン塩化合物のＸ線回折スペクトルを示すグラフである。図３は、本発明の実施例１１で得られた、式（５）で表わされるアミン塩化合物のＸ線回折スペクトルを示すグラフである。図４は、本発明の実施例１２で得られた、式（５）で表わされるアミン塩化合物のＸ線回折スペクトルを示すグラフである。

以下、下記の実施例を参照しながら本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は本発明を説明するためにのみ提供するものであり、本発明の範囲および精神を限定するものであると解釈すべきではない。

実施例１
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル−２−プロパノール（２）の調製
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル−２−プロパノール（２０．０ｇ）を７０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、反応器温度を０℃に下げ、ジイソプロピルエチルアミン（８．４３ｍｌ）を滴下により徐々に加えた。反応器の内部温度を−２５℃に下げ、窒素雰囲気中でメタンスルホニルクロライド（５．５４ｇ）を滴下により徐々に加え、−２５℃で１時間、反応混合物を攪拌した。反応完結後、反応器内部温度が−２０℃以下で、２００ｍｌのアセトニトリルを滴下により徐々に加えた。窒素雰囲気中で低温フィルタを使用して得られた固体をろ過し、０℃以下に冷却した１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、２１．７ｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。

実施例２
［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸（４）の調製
１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル（１．３７ｇ）を１５ｍｌｍのテトラヒドロフランに溶解し、反応器内部温度を−１５℃に下げた。ナトリウムビストリメチルシリルアミド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．８ｍｌ）を窒素雰囲気中で反応混合物に滴下により加え、その後、−１５℃で１時間攪拌した。実施例１で調製された化合物（４．０ｇ）をこの反応温度でこれに加え、その後、７時間攪拌した。カップリング反応の完結後、反応器内部温度を室温にまで上昇させ、１０％の水酸化リチウム水溶液（１２ｇ）をこれに加えた。反応器内部温度を５０℃に上昇させ、この温度で１０時間反応させた。反応完結後、反応溶液を室温にまで冷却し、３０ｍｌの酢酸を徐々に加えてｐＨを５に調節し、５０ｍｌの酢酸エチルおよび３０ｍｌの１０％塩化ナトリウム水溶液をこれに加え、有機層を分離し、有機層を２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を除去して、４．１７ｇの標記化合物（純度９２．４％）を黄色固体として得た。

実施例３〜８
溶媒の種類と塩基を変えた以外は、実施例２と同様にして反応させた。得られた結果を下の表１に示す。

上記表１から明らかなように、本発明の方法によれば、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩を使用して、メタンスルホニル化合物（式（２）で表わされる化合物）を１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル化合物（式（３）で表わされる化合物）とカップリングさせ、何らの追加的処理を施さずに同一反応器で連続して加水分解を行って調製した実施例２の化合物（式（４）で表わされる化合物）は、高い全収率を示し、特に、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩として、ナトリウムビストリメチルシリルアミド（実施例３）またはカリウムビストリメチルシリルアミド（実施例５）を使用して調製した化合物（実施例２の標記化合物）は相対的に高い収率を示した。

実施例９
Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン塩（５）の調製
実施例２で調製した化合物（４．１７ｇ、純度９２．４％）を６０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、これに室温で２．０ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（シス：トランス＝１：１混合物）を加えた。反応温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を１時間攪拌した後、室温にまで徐冷した。この時点で反応溶液は結晶化し固化した。固化完了後、反応溶液をゆっくりと攪拌し、８０ｍｌのヘキサンを滴下により徐々に加えた。反応溶液を室温で約３時間攪拌し、フィルタを使用してろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４．３ｇの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（純度９８．７％、光学活性純度９９．８％ｅｅ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．３０〜７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｔ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、２Ｈ）、２．１９〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、６Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．３４〜０．５７（ｍ、４Ｈ）。

このようにして調製された実施例９の化合物（式（５）で表わされるアミン塩化合物）のＸ線回折スペクトルを図１に示す。

実施例１０
［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン塩（５）の調製
実施例２で調製した化合物（４．１７ｇ、純度９２．４％）を６０ｍｌのトルエンに溶解し、これに室温で２．０ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（シス：トランス＝１：１混合物）を加えた。反応温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を１時間攪拌した後、室温にまで徐冷した。この時点で反応溶液は結晶化し固化した。固化完了後、反応溶液をゆっくりと攪拌し、８０ｍｌのヘキサンを滴下により徐々に加えた。反応溶液を室温で約３時間攪拌し、フィルタを使用してろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４．８ｇの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（純度９８．９％、光学活性純度９９．８％ｅｅ）。

このようにして調製された実施例１０の化合物（式（５）で表わされるアミン塩化合物）のＸ線回折スペクトルを図３に示す。

実施例１１
［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン塩（５）の調製
実施例２で調製した化合物（４．１７ｇ、純度９２．４％）を６０ｍｌのトルエンに溶解し、これに室温で２．０ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（シス：トランス＝１：１混合物）を加えた。反応温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を１時間攪拌した後、室温にまで徐冷した。この時点で反応溶液は結晶化し固化した。固化完了後、反応溶液をゆっくりと攪拌し、８０ｍｌのヘキサンを滴下により徐々に加えた。反応溶液を室温で約３時間攪拌し、フィルタを使用してろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、４．４ｇの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（純度９８．８％、光学活性純度９９．８％ｅｅ）。

このようにして調製された実施例１１の化合物（式（５）で表わされるアミン塩化合物）のＸ線回折スペクトルを図３に示す。

実施例１２
［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン塩（５）の調製
実施例２で調製した化合物（４．１７ｇ、純度９２．４％）を６０ｍｌのトルエンに溶解し、これに室温で２．０ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（シス：トランス＝１：１混合物）を加えた。反応温度を８０℃に上昇させ、反応混合物を１時間攪拌した後、室温にまで徐冷した。この時点で反応溶液は結晶化し固化した。固化完了後、反応溶液をゆっくりと攪拌し、８０ｍｌのヘプタンを滴下により徐々に加えた。反応溶液を室温で約３時間攪拌し、フィルタを使用してろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、４．７ｇの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（純度９８．９％、光学活性純度９９．８％ｅｅ）。

このようにして調製された実施例１２の化合物（式（５）で表わされるアミン塩化合物）のＸ線回折スペクトルを図４に示す。

実施例１３
［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸ナトリウム塩（１）の調製
２０ｍｌのトルエンおよび２０ｍｌの水を実施例９で調整された化合物（４．３ｇ）に滴下により加え、これに酢酸を徐々に加えてｐＨを４〜５に調節し、室温で約２０分間攪拌した。反応混合物を有機層と水層に分離した後、得られた有機層を２０ｍｌの水で洗浄した。このようにして得られた有機層を濃縮し、これに４０ｍｌのトルエンを滴下により加え、室温で１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液を滴下により徐々に加え、その後、３０分間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、これに４０ｍｌのトルエンを加え、この溶液を、別の反応器に入れた８０ｍｌのヘプタンに滴下により徐々に加えた。この時点で反応溶液は結晶化し固化した。固化完了後、反応溶液を室温で１時間ゆっくりと攪拌した。反応溶液をフィルタによりろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、３．３５ｇの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（純度９９．７％、光学活性純度９９．８％ｅｅ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ、２Ｈ）１．５３（ｄ、６Ｈ）、０．５９〜０．３３（ｍ、４Ｈ）。

実施例１４
［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン塩（５）のトランス異性体構造の確認
４０ｍｌの酢酸エチルおよび３０ｍｌの水を実施例９で調製された化合物（１．０ｇ、純度＞９９％）に滴下により加え、これに７．５％の酒石酸を徐々に加えてｐＨを４〜５に調節し、その後、室温で約３０分間攪拌した。反応混合物を有機層と水層に分離した後、得られた水層を減圧下で完全に濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン酒石酸塩の結晶（０．３９ｇ）を得た。４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン酒石酸塩を１５ｍｌの水に完全に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウムを滴下により徐々に加え、得られた固体をろ過し、窒素中で乾燥させて白色固体を得た。

このようにして得られた４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと、前に得られた４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン酒石酸塩の^１３Ｃ−ＮＭＲ分析値を、参考文献［Ｈ．Ｊ．ＳｃｈｎｅｉｄｅｒａｎｄＶ．Ｈｏｐｐｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，３８６６（１９７８）］で報告されているケミカルシフトと比較した。このようにして得られた結果を、下記表２に示す。式（５）で表わされるアミン塩化合物はトランス異性体であると確認することができる。

以上の記載から明らかなように、このモンテルカストナトリウム塩の製造方法は、カップリング反応および加水分解反応を簡素化することができるとともに、精製効率を向上させることができ、従って、大量生産に適しているとともに、高純度のモンテルカストナトリウム塩を高収率で製造することができる。

好ましい実施形態は説明を目的として開示したものであり、当業者であれば添付の特許請求の範囲に開示した本発明の範囲と精神から逸脱することなく、各種の修正、追加および置換が可能であることは理解するであろう。

Claims

下記式（１）：

で表わされるモンテルカストナトリウム塩の製造方法であって、
（ｉ）下記式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物を、ビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩の存在下に、下記式（３）で表わされる化合物とカップリングさせ、得られた生成物に更にアルカリ金属塩基を加え、得られた混合物を加熱して加水分解することにより、下記式（４）で表わされる化合物を調製する工程；

（ｉｉ）前記式（４）で表わされる化合物を４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと反応させた後、精製して下記式（５）：

で表わされるアミン塩を調製する工程；および
（ｉｉｉ）前記式（５）で表わされるアミン塩を、ナトリウム塩に変換する工程
を含む方法。
前記工程（ｉ）のカップリング反応を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびトルエンからなる群より選択される単一溶媒中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉ）のビストリメチルシリルアミドアルカリ金属塩は、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドおよびカリウムビストリメチルシリルアミドからなる群より選択される１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記カップリング反応の後、いかなる処理も行わずに、前記工程（ｉ）の加水分解反応を同じ反応器内で続けて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉ）のアルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択される１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉ）において、前記式（３）で表わされる化合物を、前記式（２）で表わされるメタンスルホニル化合物に対して１．０〜２．０当量で使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉ）のカップリング反応を、−２０℃〜０℃で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉ）の加水分解反応を、４０℃〜６０℃で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉｉ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンは、トランス単一異性体またはシス／トランス異性体混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉｉ）の反応を、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタンからなる群より選択される１種以上の溶媒中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉｉ）の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンを、前記式（４）で表わされる化合物に対して１．０〜３．０当量で使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉｉ）の反応を、０℃〜９０℃で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程（ｉｉｉ）の反応を、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびメチルエチルケトンから選択される１種以上の溶媒中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
下記式（５）：

で表わされるアミン塩化合物。
トランス単一異性体であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。