JP5553096B2 - 高純度モンテルカストの製造法 - Google Patents
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Description
1.(1)不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機層と、酸性の水層とに分かれた溶液を準備する工程、
(2)水層のpHを7.0以上8.8未満に調整する工程、
(3)有機層を水層から分離する工程、
(4)有機層からモンテルカストまたはその塩類を回収する工程
を含むことを特徴とする、モンテルカストまたはその塩類の製造方法。
2.不純物が下式IまたはII:
3.工程(2)において、溶液の水層のpHを8.4〜8.7の範囲に調整する、上記1.または2.に記載の製造方法。
4.工程(3)で分離された有機層を少なくとも1回水で洗浄する、上記1.〜3.のいずれかに記載の製造方法。
工程(2)において、水層は、特に限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて調整することができ、そのpHは、7.0以上8.8未満、好ましくは8.0以上8.8未満、特に好ましくは8.4〜8.7の範囲である。
窒素ガス雰囲気下、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(3.78g)にトルエン(23.5mL)を室温で加え攪拌した。そこへ、1−(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸(1.43g)のトルエン(10mL)溶液を添加し、室温で反応させた。その反応液にポリエチレングリコール600(5.41g)のトルエン(10.7mL)溶液を添加し、得られた1−(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの溶液を室温で1時間攪拌した。得られたジナトリウムジアニオンの溶液に、室温で、2−(2−(3(S)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(メタンスルホニルオキシプロピル)フェニル)−2−プロパノール(5.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、滴下後、室温で、2時間攪拌して反応を終了した。得られた反応混合物に10%塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機層Iと水層に分離した。分離した有機層Iには、HPLCで測定することにより、モンテルカストが83.4%、マイケル付加体が2.5%含まれていることを確認した。
分離した有機層IIIには、HPLCで測定することにより、モンテルカストが87.6%含まれており、マイケル付加体が未検出であることを確認した。
2−(2−(3(S)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(メタンスルホニルオキシプロピル)フェニル)−2−プロパノール(1.0g)を用いて、実施例1と同様の操作で得られた反応混合物に10%塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機層Iと水層に分離した。
モンテルカスト(MTK)およびマイケル付加体(式Iおよび式II)の水層溶出率を以下のとおり測定した。
2−(2−(3(S)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(メタンスルホニルオキシプロピル)フェニル)−2−プロパノール(10.0g)を用いて、実施例1と同様の操作で得られた反応混合物に10%塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機層Iと水層Iに分離した。分離した有機層Iには、HPLCで測定することにより、モンテルカストが86.6%、マイケル付加体が2.8%含まれていることを確認した。
図1は、これらの結果をグラフに示したものである。
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