WO2014034203A1 - 高純度モンテルカストの製造法 - Google Patents

高純度モンテルカストの製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014034203A1
WO2014034203A1 PCT/JP2013/064694 JP2013064694W WO2014034203A1 WO 2014034203 A1 WO2014034203 A1 WO 2014034203A1 JP 2013064694 W JP2013064694 W JP 2013064694W WO 2014034203 A1 WO2014034203 A1 WO 2014034203A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
montelukast
solution
organic phase
aqueous phase
added
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/064694
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
武範 末永
健太 大澤
哲也 大山
Original Assignee
大日本印刷株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大日本印刷株式会社 filed Critical 大日本印刷株式会社
Publication of WO2014034203A1 publication Critical patent/WO2014034203A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing montelukast, and more specifically, to a method for producing montelukast with high purity by efficiently removing impurities inevitably by-produced or mixed in the process of montelukast.
  • Montelukast is the following formula: 2- [1-[(1R) -1- [3-[(E) -2- (7-chloro-2-quinolyl) vinyl] phenyl] -3- [2- (1 -Hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propylthiomethyl] cyclopropyl] acetic acid, and its sodium salt is useful as an active ingredient in bronchial asthma and allergic rhinitis drugs.
  • impurities such as Michael adducts, methyl ketone bodies, methyl styrene bodies, methyl ester acid bodies, cis isomers and the like are by-produced, and these impurities need to be removed.
  • a method for removing the by-products (impurities) as described above is known, and in particular, a method for purifying by recrystallizing montelukarst as various amine salts is known.
  • Patent Document 1 a 10% sodium chloride solution is added to a reaction solution obtained by synthesizing montelukast, followed by liquid separation, removing an aqueous phase, and then adding 0.5M to an organic phase.
  • Patent Document 1 a 10% sodium chloride solution is added to a reaction solution obtained by synthesizing montelukast, followed by liquid separation, removing an aqueous phase, and then adding 0.5M to an organic phase.
  • An aqueous tartaric acid solution is added to extract the free acid of montelukast into an organic phase, which is recrystallized and purified as a dicyclohexylamine salt.
  • JP-T-2010-500324 discloses a method for selectively extracting montelukast or its impurities depending on the pH and temperature range of a strongly alkaline region. Montelukast is dissolved in the aqueous phase, and impurities are extracted into the organic phase and separated. This method is suitable for removing specific impurities.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of efficiently removing impurities inevitably by-produced or mixed in the process of synthesizing montelukast and producing high-purity montelukast.
  • the present inventors have determined that the pH of the aqueous phase of the solution divided into an organic phase in which crude montelukast containing impurities is dissolved and an acidic aqueous phase is neutral or neutral. By adjusting to a weak alkaline region close to the property, it was found that impurities are preferentially extracted into the aqueous phase, and the present invention has been completed.
  • the method for producing montelukast or a salt thereof includes: (1) preparing a solution divided into an organic phase in which crude montelukast containing impurities is dissolved and an acidic aqueous phase; (2) adjusting the pH of the aqueous phase of the solution to 7.0 or more and less than 8.8; (3) A step of separating the organic phase from the aqueous phase, and (4) a step of recovering montelukast or a salt thereof from the organic phase.
  • the impurity is represented by the following formula (I) or (II): It is a Michael adduct represented by
  • the pH of the aqueous phase of the solution in the range of 8.4 to 8.7 in the step (2).
  • the organic phase separated in the step (3) is washed with water at least once.
  • the crude montelukast containing impurities refers to montelukast containing impurities, that is, a compound that may be by-produced or mixed in the synthesis process.
  • a Michael adduct formula (I) or (II )
  • a methyl ketone body A methyl ketone body, a methyl styrene body, a methyl ester acid body, a cis isomer and the like.
  • the acquisition method is not particularly limited, and commercially available products may be used, or they may be synthesized by known methods.
  • a solution separated into an organic phase containing crude montelukast containing impurities obtained by the method as described above and an acidic aqueous phase is prepared [step (1)].
  • the organic phase solvent is not particularly limited, but is a water-insoluble organic solvent such as toluene or ethyl acetate, and preferably toluene.
  • the acidic aqueous phase is not particularly limited, but can be adjusted using an organic acid such as acetic acid, tartaric acid and citric acid, particularly preferably tartaric acid. Preferably it is 6.0 or less.
  • step (2) pH adjustment of the aqueous phase is not particularly limited, for example, sodium hydroxide, inorganic bases such as potassium hydroxide, preferably may be carried out using sodium hydroxide.
  • the pH range of the aqueous phase to be adjusted is preferably 8.0 or more and less than 8.8, and particularly preferably 8.4 to 8.7.
  • the organic phase is separated from the aqueous phase [Step (3)], and then Montelukast or a salt thereof is recovered from the organic phase [Step (4)].
  • montelukast or a salt thereof can be recovered by concentrating the organic phase and salt formation or recrystallization.
  • the montelukast dipropylamine salt can be obtained by concentrating the organic phase, adding toluene, crystallizing by adding dipropylamine and filtering.
  • montelukast can be obtained by concentrating the organic phase, adding toluene, dissolving by heating, crystallizing by cooling, and filtering.
  • the whole process can be carried out in a temperature range of 1 ° C. ⁇ 40 ° C., typically at room temperature, be carried out preferably at 10 ° C. ⁇ 30 ° C., further the temperature range of preferably from 15 ° C. ⁇ 25 ° C. Can do.
  • Example 1 Under a nitrogen gas atmosphere, toluene (23.5 mL) was added to a 28% sodium methoxide methanol solution (3.78 g) at room temperature and stirred. Thereto was added a solution of 1- (mercaptomethyl) cyclopropaneacetic acid (1.43 g) in toluene (10 mL) and allowed to react at room temperature. A solution of polyethylene glycol 600 (5.41 g) in toluene (10.7 mL) was added to the reaction solution, and the resulting solution of 1- (mercaptomethyl) cyclopropaneacetic acid disodium dianion was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixture was stirred to stop the reaction, and separated into an organic phase I and an aqueous phase, and the separated organic phase I was determined to have 83.4% montelukast and 2.5% Michael adduct as measured by HPLC. % Was confirmed.
  • the organic phase III was concentrated under reduced pressure, and 19 mL of toluene was added. Further, 1.53 mL of dipropylamine and seed crystals were added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. Then, it stirred at 0 degreeC for 20 hours, and obtained the montelukast sodium dipropylamine salt by filtering. The obtained montelukast sodium dipropylamine salt was measured by HPLC, and it was confirmed that 99.2% of montelukast was contained and the Michael adduct was not detected.
  • the organic phase III was concentrated under reduced pressure, 2.0 mL of toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, and then 3.8 mL of toluene was added. Furthermore, 0.31 mL of dipropylamine and seed crystals were added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Then, it stirred at 0 degreeC for 16 hours, and obtained the montelukast sodium dipropylamine salt by filtering. By measuring the obtained montelukast sodium dipropylamine salt by HPLC, it was confirmed that 97.4% montelukast and 2.2% Michael adduct were contained.
  • pH adjusted solution III by measuring with HPLC, and confirm that the 0.9% montelukast, 11.8% of the Michael adduct is eluted into the aqueous phase.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the pH adjusting solution IV to adjust the pH to 8.7.
  • the pH adjusted solution V by measuring with HPLC, and confirm that the 7.0% montelukast, 83.9% of the Michael adduct is eluted into the aqueous phase.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the pH adjusting solution V to adjust the pH to 8.8, thereby preparing pH adjusting solution VI.
  • the pH adjusted solution VI by measuring with HPLC, and confirmed that 78.5% of montelukast 87.2% of the Michael adduct is eluted into the aqueous phase.
  • FIG. 1 is a graph showing these results.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　モンテルカストの合成過程において不可避的に副生ないし混入した不純物を効率的に除去し、高純度のモンテルカストを製造することができる方法を提供する。本発明によるモンテルカストまたはその塩類の製造方法は、（１）不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機相と、酸性の水相とに分かれた溶液を準備する工程、（２）前記溶液の水相のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する工程、（３）有機相を水相から分離する工程、および （４）有機相からモンテルカストまたはその塩類を回収する工程を含む。

Description

高純度モンテルカストの製造法
　本発明は、モンテルカストの製造方法に関し、より具体的には、モンテルカストの合成過程で不可避的に副生ないし混入した不純物を効率的に除去し、高純度のモンテルカストを製造する方法に関する。
　モンテルカストとは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される化学名：２－［１－［（１Ｒ）－１－［３－［（Ｅ）－２－（７－クロロ－２－キノリル）ビニル］フェニル］－３－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）フェニル］プロピルチオメチル］シクロプロピル］酢酸であり、そのナトリウム塩は、気管支喘息治療薬およびアレルギー性鼻炎治療薬の有効成分として有用である。
　モンテルカストの合成過程においては、マイケル付加体、メチルケトン体、メチルスチレン体、メチルエステル酸体、シス異性体等の不純物が副生されることから、これら不純物を除去する必要がある。
　上記のような副生成物（不純物）を除去する方法が知られており、とりわけ、モンテルカルストを各種アミン塩として、それを再結晶することにより精製する方法が知られている。例えば、特表平９－５０７２３５号公報（特許文献１）には、モンテルカストを合成した反応液に１０％塩化ナトリウム溶液を加えて分液し、水相を除去した後、有機相に０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、モンテルカストのフリー酸を有機相に抽出し、それをジシクロヘキシルアミン塩として再結晶し精製する方法が開示されている。
　しかし、上記の方法では、所望の純度までモンテルカルストを精製するのに造塩または再結晶を繰り返し行う必要があるため、有機溶媒の使用量が膨大となって、廃液処理コストがかかる上、収率も良くない。
　一方、特表２０１０－５００３２４号公報（特許文献２）には、強アルカリ性領域のｐＨおよび温度範囲によりモンテルカストまたはその不純物を選択的に抽出する方法が開示されており、この方法は、塩形態のモンテルカストを水相に溶解させ、不純物を有機相に抽出して分離するものである。この方法は特定の不純物の除去に適している。
特表平９－５０７２３５号公報 特表２０１０－５００３２４号公報
　本発明の目的は、モンテルカストの合成過程において不可避的に副生ないし混入した不純物を効率的に除去し、高純度のモンテルカストを製造することができる方法を提供するものである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機相と酸性の水相とに分かれた溶液の水相のｐＨを、中性または中性に近い弱アルカリ性領域に調整することにより、不純物が優先的に水相に抽出されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明によるモンテルカストまたはその塩類の製造方法は、
（１）不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機相と、酸性の水相とに分かれた溶液を準備する工程、
（２）前記溶液の水相のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する工程、
（３）有機相を水相から分離する工程、および
（４）有機相からモンテルカストまたはその塩類を回収する工程
を含むものである。
　また、本発明の実施態様においては、不純物が下記式（Ｉ）または（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表されるマイケル付加体である。
　また、本発明の実施態様においては、前記工程（２）において、溶液の水相のｐＨを８.４～８.７の範囲に調整することが好ましい。
　また、本発明の実施態様においては、前記工程（３）で分離された有機相を少なくとも１回水で洗浄することが好ましい。
　本発明の方法によれば、モンテルカストの合成過程で副生した不純物を効率的に除去することができ、不純物の含量が低減された高純度のモンテルカストを製造することができる。
　特に、本発明の方法によれば、従来法では選択的に除去することが困難であった下記式（Ｉ）または（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表されるマイケル付加体が不純物として含まれていても、これを効率的に除去することができる。また本発明の方法によれば、このマイケル付加体を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による検出限界以下にまで低減することも可能である。
モンテルカスト（ＭＴＫ）およびマイケル付加体（上記式（Ｉ）または（II））の水相溶出率を示すグラフである。
　本発明において、不純物を含む粗モンテルカストとは、不純物、すなわち、合成過程で副生ないし混入する可能性のある化合物を含んだモンテルカストをいい、例えば、マイケル付加体（上記式（Ｉ）または（II）の化合物）、メチルケトン体、メチルスチレン体、メチルエステル酸体、シス異性体等を含んだモンテルカストをいう。その入手方法は特に限定されず、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により合成してもよい。
　例えば、特表平９－５０７２３５号公報に記載の方法により、下記式（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される１－（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、下記式（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される２－（２－（３（Ｓ）－（３－（２－（７－クロロ－２－キノリニル）エテニル）フェニル）－３－（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）－２－プロパノールと反応させることにより、上記したような不純物を含む粗モンテルカストを入手することができる。
　本発明の方法においては、上記のような方法により得られた不純物を含む粗モンテルカストを含む有機相と、酸性の水相とに分かれた溶液を準備する［工程（１）］。
　上記工程（１）において、有機相の溶媒は、特に限定されるものではないが、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒であり、好ましくは、トルエンである。
　上記工程（１）において、酸性の水相は、特に限定されるものではないが、酢酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、特に好ましくは酒石酸を用いて調整することができ、そのｐＨは、好ましくは６.０以下である。
　次に、水相のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する［工程（２）］。工程（２）において、水相のｐＨ調整は、特に限定されるものではなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて行うことができる。調整する水相のｐＨの範囲は、好ましくは８.０以上８.８未満、特に好ましくは８.４～８.７の範囲である。
　次に、有機相を水相から分離し［工程（３）］、続いて、その有機相からモンテルカストまたはその塩類を回収する［工程（４）］。ここで、工程（３）で分離された有機相を少なくとも１回水で洗浄するのが望ましい。
　上記工程（４）において、モンテルカストまたはその塩類は、有機相を濃縮し、造塩ないし再結晶等により回収することができる。例えば、有機相を濃縮し、トルエンを加えた後、ジプロピルアミンを加えて結晶化させ濾過することにより、モンテルカストジプロピルアミン塩を得ることができる。あるいは、有機相を濃縮し、トルエンを加えた後、加熱溶解し、冷却することで結晶化させ濾過することにより、モンテルカストを得ることができる。
　本発明の方法は、上記全工程を１℃～４０℃の温度範囲で行うことができ、通常は室温、好ましくは１０℃～３０℃、さらに好ましくは１５℃～２５℃の温度範囲で行うことができる。
実施例１
　窒素ガス雰囲気下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３.７８ｇ）にトルエン（２３.５ｍＬ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１－（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（１.４３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を添加し、室温で反応させた。その反応液にポリエチレングリコール６００（５.４１ｇ）のトルエン（１０.７ｍＬ）溶液を添加し、得られた１－（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの溶液を室温で１時間攪拌した。得られたジナトリウムジアニオンの溶液に、室温で、２－（２－（３（Ｓ）－（３－（２－（７－クロロ－２－キノリニル）エテニル）フェニル）－３－（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）－２－プロパノール（５.０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下後、室温で、２時間攪拌して反応を終了した。得られた反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機相Ｉと水相とに分離した。分離した有機相Ｉには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８３.４％、マイケル付加体が２.５％含まれていることを確認した。
　この有機相Ｉに水（４４.５ｍＬ）を加えてから、０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、ｐＨ５.０に調整した。さらに、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.７に調整した後、有機相IIと水相とを分離した。分離した有機相IIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８５.０％、マイケル付加体が０.２％含まれていることを確認した。
　この有機相IIに水（３５.６ｍＬ）を加え、攪拌洗浄し、有機相IIIと水相とを分離した。分離した有機相IIIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８７.６％含まれており、マイケル付加体が未検出であることを確認した。
　この有機相IIIを減圧濃縮し、トルエン１９ｍＬを加えた。さらに、室温で、ジプロピルアミン１.５３ｍＬと種晶を加え、３時間撹拌した。その後、０℃で２０時間撹拌し、濾過することにより、モンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩を得た。得られたモンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩を、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが９９.２％含まれており、マイケル付加体が未検出であることを確認した。
比較例１
　２－（２－（３（Ｓ）－（３－（２－（７－クロロ－２－キノリニル）エテニル）フェニル）－３－（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）－２－プロパノール（１.０ｇ）を用いて、実施例１と同様の操作で得られた反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機相Ｉと水相とに分離した。
　この有機相Ｉに水（９.０ｍＬ）を加えてから、０.５Ｍ酒石酸水溶液と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ４.５に調整した後、有機相IIと水相とを分離した。この有機相IIに水（９.０ｍＬ）を加え、攪拌洗浄し、有機相IIIと水相とを分離した。分離した有機相IIIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８２.８％、マイケル付加体が６.１％含まれていることを確認した。
　この有機相IIIを減圧濃縮し、トルエン２.０ｍＬを加えてまた減圧濃縮した後、トルエン３.８ｍＬを加えた。さらに、室温で、ジプロピルアミン０.３１ｍＬと種晶を加え、２時間撹拌した。その後、０℃で１６時間撹拌し、濾過することにより、モンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩を得た。得られたモンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩をＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが９７.４％、マイケル付加体が２.２％含まれていることを確認した。
モンテルカストおよびマイケル付加体の水相溶出試験
　モンテルカスト（ＭＴＫ）およびマイケル付加体（式（Ｉ）および式（II）の化合物）の水相溶出率を以下のとおり測定した。
　２－（２－（３（Ｓ）－（３－（２－（７－クロロ－２－キノリニル）エテニル）フェニル）－３－（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）－２－プロパノール（１０.０ｇ）を用いて、実施例１と同様の操作で得られた反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機相Ｉと水相Ｉとに分離した。分離した有機相Ｉには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８６.６％、マイケル付加体が２.８％含まれていることを確認した。
　この有機相Ｉの１０.０ｇを抜き取り、残りの９０.５ｇに水（８１ｍＬ）を加えた後、０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、ｐＨ６.０に調整し、ｐＨ調整液Ｉとした。ｐＨ調整液Ｉには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの１.０％、マイケル付加体の１.９％が水相に溶出していることを確認した。
　このｐＨ調整液Ｉに０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、ｐＨ４.４に調整し、ｐＨ調整液IIとした。ｐＨ調整液IIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの０.１％が水相に溶出し、マイケル付加体は水相に溶出していないことを確認した。
　このｐＨ調整液IIに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ６.３に調整し、ｐＨ調整液IIIとした。ｐＨ調整液IIIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの０.９％、マイケル付加体の１１.８％が水相に溶出していることを確認した。
　このｐＨ調整液IIIに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.４に調整し、ｐＨ調整液IVとした。ｐＨ調整液IVには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの０.７％、マイケル付加体の４４.１％が水相に溶出していることを確認した。
　このｐＨ調整液IVに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.７に調整し、ｐＨ調整液Ｖとした。ｐＨ調整液Ｖには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの７.０％、マイケル付加体の８３.９％が水相に溶出していることを確認した。
　このｐＨ調整液Ｖに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.８に調整し、ｐＨ調整液VIとした。ｐＨ調整液VIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの７８.５％、マイケル付加体の８７.２％が水相に溶出していることを確認した。
　このｐＨ調整液VIに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９.０に調整し、ｐＨ調整液VIIとした。ｐＨ調整液VIIはエマルジョンとなり、抽出不能となった。図１は、これらの結果をグラフに示したものである。

Claims (4)

  1. （１）不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機相と、酸性の水相とに分かれた溶液を準備する工程、
    （２）前記溶液の水相のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する工程、
    （３）有機相を水相から分離する工程、および
    （４）有機相からモンテルカストまたはその塩類を回収する工程
    を含んでなる、モンテルカストまたはその塩類の製造方法。
  2. 　前記不純物が下記式（Ｉ）または（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表されるマイケル付加体である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記工程（２）において、溶液の水相のｐＨを８.４～８.７の範囲に調整する、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　前記工程（３）で分離された有機相を少なくとも１回水で洗浄する、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
PCT/JP2013/064694 2012-08-29 2013-05-28 高純度モンテルカストの製造法 WO2014034203A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-188341 2012-08-29
JP2012188341A JP5553096B2 (ja) 2012-08-29 2012-08-29 高純度モンテルカストの製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014034203A1 true WO2014034203A1 (ja) 2014-03-06

Family

ID=50183028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/064694 WO2014034203A1 (ja) 2012-08-29 2013-05-28 高純度モンテルカストの製造法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP5553096B2 (ja)
WO (1) WO2014034203A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009111998A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Zentiva, K.S. Specific impurities of montelukast
JP2010500324A (ja) * 2006-08-09 2010-01-07 エステヴェ キミカ， エス．エー． モンテルカストの精製方法
WO2010064109A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Mayuka Labs Private Limited An improved process for the preparation of montelukast sodium and its intermediates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010500324A (ja) * 2006-08-09 2010-01-07 エステヴェ キミカ， エス．エー． モンテルカストの精製方法
WO2009111998A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Zentiva, K.S. Specific impurities of montelukast
WO2010064109A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Mayuka Labs Private Limited An improved process for the preparation of montelukast sodium and its intermediates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUMAR, I. V. SUNIL ET AL.: "Identification, synthesis and characterization of impurities of Montelukast sodium", ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 23, no. 10, 2011, pages 4536 - 4546 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014047135A (ja) 2014-03-17
JP5553096B2 (ja) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5188501B2 (ja) モンテルカストおよびそのアミン塩類の精製方法
EP2066638B1 (en) Process for the purification of montelukast
EP2850064B1 (en) Process for preparation of montelukast sodium
JP5553096B2 (ja) 高純度モンテルカストの製造法
US20190300484A1 (en) An improved process for the preparation of regorafenib
JP5065020B2 (ja) レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法
WO2014051077A1 (ja) 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法
KR100920314B1 (ko) 몬테루카스트 신규한 염 및 그의 제조방법
WO2010001379A1 (en) A process for preparing atovaquone and associate intermediates
JP2015007000A (ja) モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法
JP6059157B2 (ja) モンテルカスト中間体のカンファースルホン酸塩
JP6275596B2 (ja) テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法
JP2015055479A (ja) モンテルカストナトリウム中間体の分析方法
US10259770B2 (en) Process for the preparation of ethacrynic acid
WO2009098271A1 (en) Process for the purification of montelukast by the preparation of acid addition salts and tert-amylamine salt
JP6433809B2 (ja) １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法
KR20090051855A (ko) 몬테루카스트 사이클로헥실아민 염의 신규한 결정다형 및그의 제조방법
JP6227963B2 (ja) モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶を製造する方法
KR20150095970A (ko) 오셀타미비어의 개선된 제조방법
EP0579096A2 (en) A process for the preparation of 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl.
WO2008107777A2 (en) Improved method for the preparation of desloratadine with reduced levels of organic solvents

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13833436

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13833436

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1