CN105189458A - 匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的不饱和胺盐、生产所述胺盐的方法和所述胺盐在生产HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐中的用途。

Description

匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐
发明领域
本发明涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的不饱和胺盐、生产所述胺盐的方法和所述胺盐在生产HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐中的用途。
发明背景
HMG-CoA还原酶抑制剂(又名他汀)是用来治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的广泛使用的处方药。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀。
HMG-CoA还原酶抑制剂的生产是已知的，其包括(生物)-化学转化、色谱分析、结晶萃取、发酵等等。一些HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀)通过使用不同种的微生物发酵来生产，所述微生物被鉴定为属于Aspergillus、Monascus、Nocardia、Amycolatopsis、Mucor或Penicillium属的种。一些HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)通过使用化学或酶法合成方法处理发酵产物来获得。其它(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗素伐他汀)是全化学合成的产物。
在一些情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂的生产包括：通过盐形成来分离和纯化。例如，在US4,319,039和US4,342,767中，从萃取自发酵培养基的有机相中分离洛伐他汀的铵盐。在相同的文件中，描述了乙二胺、四甲基铵、钾和N-甲葡糖胺盐以及不同氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸和L-鸟氨酸)的盐。EP65,835公开了某些经改性的HMG-CoA还原酶抑制剂的叔-辛胺和L-鸟氨酸盐的制备，其中还提及了具有胺的其它盐，例如氨、氨基酸或有机胺，所述有机胺例如苄胺、环庚胺、环己胺、环戊胺、二苄胺、二环己胺、N,N-二乙基苄胺、N,N-二乙基环庚胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基环己胺、N,N-二甲基环戊胺、N-乙基环庚胺、N-乙基环己胺、2-乙基己基胺、N-乙基-N-甲基苄胺、N-甲基苄胺、2-甲基苄胺、N-甲基环戊胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、吗啉、辛胺、苯乙胺、哌啶、吡咯烷和三苄胺。US5,763,646和US5,763,653公开了洛伐他汀的环丙胺和正丁胺盐的制备以及它们在辛伐他汀的化学半合成方法中的用途。US5,403,860公开了HMG-CoA还原酶抑制剂ML-236A、ML-236B、MB-530A和MB-530B的八氢萘肟衍生物的胺盐。二苄胺、二环己胺、D-葡萄糖胺、吗啉、叔-辛胺和D-苯基甘氨酸烷基酯盐作为最终的胺盐被提及。WO00/17150描述了半合成制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐和HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐。WO00/17150一方面提到了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，另一方面提到了大范围的烷基胺，其优选例子为直链、支化或环状的烷基胺，例如叔-戊胺、正-丁胺、仲-丁胺、叔-丁胺、环己胺、二丁胺、二环己胺、N,N’-异丙基乙二胺和N-甲基环己胺。
罗素伐他汀的胺盐的第一次报道在更近的日期。例如，WO2010/081861描述了罗素伐他汀的胺盐的制备以及它们在制备罗素伐他汀的钙盐中的用途。WO2010/081861所公开的胺包括仲-丁胺、叔-丁胺、环庚胺和环戊胺。WO2012/073256(罗素伐他汀的赖氨酸盐、精氨酸盐、三乙醇胺盐、乙醇胺盐、胆碱盐、吡咯烷乙醇盐、葡甲胺盐和乙二胺盐)，WO2012/063115(罗素伐他汀的硫脲盐、杂环胺盐例如四氢糠基胺盐、唑盐、氨基酸盐、三唑盐和吡啶盐)，WO2012/046193(罗素伐他汀的组氨酸盐和赖氨酸盐)，WO2010/035284(罗素伐他汀的(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷盐和(S)-(-)-α-甲基苄胺盐)，WO2001/60804(罗素伐他汀的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三(羟甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧苄基铵盐)和WO2005/077916(罗素伐他汀的环己基铵盐、二异丙基铵盐、异丙基铵盐、二环己基铵盐和(S)-(+)-α-甲基苄基铵盐)中公开了罗素伐他汀的其它胺盐。
对于匹伐他汀，胺盐的公开数目更为有限。EP742209中公开了匹伐他汀的短链(1-3)烷基胺盐，WO2007/132482中公开了匹伐他汀的精氨酸盐，而WO2012/106584公开了匹伐他汀的二乙醇胺盐和葡甲胺盐。
受有益于应使药物(例如HMG-CoA还原酶抑制剂)处于可承受价格的压力的驱动，工业中持续需要过程合理化和优化。因此，需要能够使用简单和低成本的技术制备的高纯度的起始物质和中间体。从这个角度看，本发明的目的是提供替代性的可用于生产HMG-CoA还原酶抑制剂的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐。
发明详述
在第一方面，本发明提供HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐，其中所述胺是不饱和的。出乎意料地发现：HMG-CoA还原酶抑制剂容易与不饱和胺形成盐且盐一旦形成便结晶。已发现：可由包含大量杂质和不期望的HMG-CoA还原酶抑制剂类似物的溶液获得高纯度的期望的HMG-CoA还原酶抑制剂的不饱和胺盐的晶体。
在第一实施方式中，胺是不饱和的。在这个方面，术语不饱和指的是至少一个两碳原子之间的双键或至少一个两碳原子之间的三键。不饱和胺可以是直链的、支化的或环状的。优选的例子是烯丙胺、3-氨基-3-甲基-1-丙炔、异丙苯胺、2-糠胺、3-糠胺和炔丙基胺(3-氨基-1-丙炔)。
在第二实施方式中，不饱和胺包含氧原子，优选地，所述氧原子为醚键的形式。包含氧原子的不饱和胺可以是直链的、支化的或环状的。优选的例子是2-糠胺和3-糠胺。糠胺作为关键的结构元件存在于呋喃苯胺酸(用于高血压和水肿的利尿剂)中，且其被用在抗衰老的护肤化妆品中。
糠胺及其衍生物具有有利的毒理学特性，参见例如“FurfuralandDerivatives”,H.E.Hoydonkx等人,第285-313页,in:Ullmann’sEncyclopediaofIndustrialChemistry,2012,Wiley-VHCVerlag,Weinheim,德国。
在第三实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂优选地是阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或罗素伐他汀。已发现：可在单个方法步骤中将HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐的形成与去保护序列组合，其中通过全合成制得的HMG-CoA还原酶抑制剂的合成中通常需要所述去保护序列。在生产期间，这些分子的羧基和羟基官能团需要被保护并在合成末期移除保护基团。保护基团的移除通常包括酸处理。已发现：本发明的胺不仅适用于形成稳定、纯净的盐，而且可同时起中和酸性条件的作用，从而避免额外的外来盐(foreignsalts)的形成。
在第二方面，本发明提供利用如本发明的第一方面所述的胺制备HMG-CoA还原酶抑制剂的盐的方法。
在一个实施方式中，可如下实施所述方法。将HMG-CoA还原酶抑制剂的受保护衍生物(例如，匹伐他汀缩丙酮或罗素伐他汀缩丙酮的甲酯)溶解或悬浮在合适的溶剂(例如，乙腈)中。可通过用酸处理随后用碱处理来去除保护基团，或反之亦然。任选地，可通过蒸馏随后加入第二溶剂(例如，乙酸乙酯)来改变有机溶剂。优选地，除去含水相，然后将所选择的胺加入有机相中。优选地，与HMG-CoA还原酶抑制剂相比，所加入胺的量为1.0-2.0摩尔-当量。可任选地浓缩产生的混合物以减少母液损失(若有的话)。期望的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐沉淀或结晶，并可遵循本领域技术人员已知的简单技术(例如，离心、倾析、过滤等等)进行分离。优选地，利用与结晶/沉淀过程所使用的溶剂相同的溶剂洗涤如此获得的盐。任选地，可例如从替代性溶剂(例如，乙腈)重结晶HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐。
已发现，沸点为145℃的糠胺可通过用蒸馏代替萃取而被有利地除去。一般而言，可通过这种方式被除去的高沸点胺并不是很多，因为它们需要更漫长和较不经济的萃取程序。
在第三方面，本发明提供制备HMG-CoA还原酶抑制剂的金属盐的方法。优选地，所述金属盐是药学上可接受的，其例子是钙和镁。US5,403,860教导：使用HMG-CoA还原酶抑制剂的盐作为起始或中间物质时将获得较低产率，与上述教导相反，我们已发现：当使用根据本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐时，所制备的HMG-CoA还原酶抑制剂的产率和纯度等于或高于使用内酯形式的HMG-CoA还原酶抑制剂时的产率和纯度。因此，已发现：在合成构建HMG-CoA还原酶抑制剂的过程中，与公众可获得的文献中所述的仅仅金属盐相比，合成介质中HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐的形成表示通过简单结晶来分离和/或纯化HMG-CoA还原酶抑制剂的有效手段。因此，本发明中所述的容易与HMG-CoA还原酶抑制剂形成盐的胺特别适合用作分离和/或纯化HMG-CoA还原酶抑制剂的辅助材料或加工助剂。因此，本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂的新颖的胺盐本身也极具价值。
实施例
实施例1
制备匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐
将匹伐他汀缩丙酮的甲酯(1a,R2＝R3＝R4＝CH3；5.6mmol)或罗素伐他汀缩丙酮的甲酯(1b,R2＝R3＝R4＝CH3；5.6mmol)加入乙腈(21mL)中。将混合物加热至35℃直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N含水HCl(9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入1N含水NaOH直至pH＝12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离乙酸乙酯相。经30分钟向乙酸乙酯相中加入1当量(5.6mmol)的溶解在乙酸乙酯(10mL)中的胺(参见下表)。加入之后，形成白色沉淀。搅拌产生的浆体1小时，随后过滤HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀或罗素伐他汀的胺盐。用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤胺盐，干燥并从乙腈中重结晶。
实施例2
制备匹伐他汀和罗素伐他汀的钙盐
将在实施例1中获得的HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀或罗素伐他汀的胺盐加入水(20mL)中并用1N含水NaOH将pH调节为12。用乙酸乙酯(20mL)萃取反应混合物。分离有机相并将含水相浓缩至15mL。经1小时向获得的清澈含水溶液中分批加入7mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀并干燥，从而产生白色固体的匹伐他汀或罗素伐他汀的钙盐。
实施例3
从((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1b),R2＝R3＝R4＝CH3)制备罗素伐他汀-Ca((2b),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(3.0g,5.6mmol)加入乙腈(21mL)中。将混合物加热至35℃直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N含水HCl(9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入1N含水NaOH直至pH＝12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离乙酸乙酯相。经30分钟向乙酸乙酯相中加入1当量的溶解在乙酸乙酯(10mL)中的胺。加入之后，形成白色沉淀。搅拌产生的浆体1小时，随后过滤罗素伐他汀-胺盐。用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤盐并干燥。从乙腈中重结晶盐。
将盐加入水(20mL)中并用1N含水NaOH将pH调节为12。用乙酸乙酯(20mL)萃取反应混合物并分离有机相。将含水相浓缩至15mL。经1小时向获得的清澈含水溶液中分批加入7mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀并干燥，从而产生2.1g白色固体的罗素伐他汀的钙盐(产率为72％)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ7.72(dd,2H),7.29(t,2H),6.51(d,1H),5.54(dd,1H),4.21(dd,1H),3.71(m,1H),3.55(s,3H),3.51-3.41(m,4H),2.09(dd,1H),1.92(dd,1H),1.57-1.42(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.22(dd,6H)。
实施例4
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1b),R2＝R3＝R4＝CH3)通过糠胺盐制备罗素伐他汀-Ca((2b),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(3.0g,5.6mmol)加入乙腈(21mL)中。将混合物加热至35℃直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N含水HCl(9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入1N含水NaOH直至pH＝12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离乙酸乙酯相。将乙酸乙酯相加热至50℃。然后在10分钟内加入溶解在乙酸乙酯(10mL)中的糠胺(0.82g,8.4mmol,1.5当量)。加入之后，形成白色沉淀。将反应混合物冷却至20-25℃并搅拌2小时，随后过滤罗素伐他汀的糠胺盐。用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤盐并干燥。将盐加入乙腈(20mL)中并加热至60℃直至完全溶解。将溶液冷却至20-25℃并搅拌产生的浆体2小时。通过过滤分离罗素伐他汀的糠胺盐，用乙腈(2×5mL)洗涤并干燥。
将盐加入水(20mL)中并用1N含水HCl将pH调节至3。用MTBE(20mL)萃取反应混合物。分离有机相并用1N含水NaOH萃取。分离含水相并将其浓缩至15mL。经1小时向获得的清澈含水溶液中分批加入7mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀并干燥，从而产生白色固体的罗素伐他汀的钙盐(2.1g，产率为72％)。可从滤液中回收罗素伐他汀以增加总产率。例如，在酸化至pH＝4并用甲基叔丁基醚萃取之后，这可通过如该实施例中所述胺盐的形成来实现。在另一个实施方式中，可将该滤液与实施例中所述的萃取程序组合，从而得出单个步骤。
实施例5
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1b),R2＝R3＝R4＝CH3)通过炔丙基胺盐制备罗素伐他汀-Ca((2b),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(3.0g,5.6mmol)加入乙腈(21mL)中。将混合物加热至35℃直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N含水HCl(9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入1N含水NaOH直至pH＝12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离乙酸乙酯相。将乙酸乙酯相加热至50℃。然后在10分钟内加入溶解在乙酸乙酯(10mL)中的炔丙基胺(0.46g,8.4mmol,1.5当量)。加入之后，形成白色沉淀。将反应混合物冷却至20℃并搅拌3小时，随后过滤盐。用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤盐并干燥。将盐加入乙腈(20mL)中并加热至40℃直至完全溶解。将溶液冷却至20℃并搅拌产生的浆体2小时。通过过滤分离罗素伐他汀的炔丙基胺盐，用乙腈(2×5mL)洗涤并干燥。
将盐加入水(25mL)中并用1N含水NaOH将pH调节为12。将溶液浓缩至15mL，随后在1小时内加入7mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。2小时后，过滤沉淀并干燥，从而产生白色固体的罗素伐他汀的钙盐(2.2g，产率为74％)。
实施例6
从2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯
将2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(35.0g,87mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(23.9g,82mmol)加入78mLN-甲基-2-吡咯烷酮和280mL2-甲基四氢呋喃中。加热混合物直至50℃并过滤。将溶液冷却至-62℃，随后在2.5小时内加入54mL在四氢呋喃中的2MNaO-tBu(108mmol)同时保持温度在-55℃和-60℃之间。允许温度升高至-20℃并利用200mL水淬火。使用30mL2-甲基四氢呋喃将混合物转移至另一个反应器中并将反应混合物加热至50℃。用29mL4N含水NaOH将pH调节为12。分离各层。用200mL5w/w％含水NaCl溶液洗涤有机相2次，其中使用4N含水NaOH将pH调节为12，随后用100mL5w/w％含水NaCl溶液洗涤有机相1次，其中使用4N含水NaOH将pH调节为12。最后，用100mL5w/w％含水NaHCO3洗涤有机相。蒸发有机层，从而产生稠油。从200mL异丙醇中重结晶固体，从而产生白色固体的2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(32.1g，产率为77.6％)，其HPLC纯度为99.7％。
该化合物的1HNMR数据与文献数据一致，参见HiyamaT.；MinamiT.；YanagawaY.；OharaY.WO95/11898,1995toNissanChemicalIndustries,该专利的实施例4)。
实施例7
从2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯
在22℃下将2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(30.0g,75mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(20.3g,70mmol)加入35mLN-甲基-2-吡咯烷酮和200mL2-甲基四氢呋喃中。将反应混合物冷却至-60℃。然后在2.5小时内加入42mL在四氢呋喃中的2MNaO-tBu(84mmol)同时保持温度在-55℃和-60℃之间。允许温度升高至-50℃并利用100mL水淬火。使用30mL2-甲基四氢呋喃将混合物转移至另一个反应器中，然后加热至50℃并用31mL4N含水NaOH将pH调节为12.6。分离各层。用100mL5w/w％含水NaCl溶液洗涤有机相2次，其中每次使用4N含水NaOH将pH调节为12。接下来，用100mL5w/w％含水NaHCO3洗涤有机相。蒸发有机层，从而产生稠油。从200mL异丙醇中重结晶固体，从而产生白色固体的2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(29.0g，产率为81.3％)，其HPLC纯度为99.5％。
实施例8
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1a),R2＝R3＝R4＝CH3)制备匹伐他汀-Ca((2a),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(10.0g,21.0mmol)加入乙腈(50mL)中。将混合物加热至45℃，随后加入4N含水HCl(5.3mL,21mmol)。搅拌反应混合物1.5小时并冷却至22℃。然后加入总计12mL的4N含水NaOH直至pH＝12.7。搅拌30分钟后，通过加入乙酸使pH降低至9。通过真空蒸馏除去乙腈，随后加入30mL水。经30分钟向清澈溶液中加入47.3mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀，然后用水(2×15mL)洗涤并干燥，从而产生9.0g固体形式的匹伐他汀的钙盐。HPLC纯度为98.8％，KF2.1％水。
实施例9
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1a),R2＝R3＝R4＝CH3)通过糠胺盐制备匹伐他汀-Ca((2a),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(10.0g,21.0mmol)加入乙腈(50mL)中。将混合物加热至45℃并加入4N含水HCl(5mL,20mmol)。搅拌混合物2.5小时。冷却至22℃后，经1.5小时加入4M含水NaOH。通过加入1N含水HCl使pH降低至6.5，然后在真空下浓缩以除去乙腈。接着加入甲基叔丁基醚(20mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离有机层并在真空下浓缩。向残余物中加入乙腈(68mL)和水(3.9mL)。将反应混合物冷却至10℃。然后在1.5小时内加入溶解在乙腈(13.5mL)中的糠胺(2.04g,21.0mmol)。加入之后，形成白色沉淀。搅拌反应混合物30分钟，随后过滤匹伐他汀-糠胺盐。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤盐并干燥，从而产生8.3g白色固体。
将盐加入水(100mL)中并使用3.4mL含水的4NNaOH将pH调节为12.3。加热反应混合物并通过真空蒸馏除去3×40mL水。每次蒸馏之后，蒸馏出的水的体积通过加入相同体积的新鲜水来替代。冷却至22℃之后，加入1g活性炭。搅拌混合物1小时并通过过滤除去炭。通过加入乙酸将溶液的pH降低至9.7并加入20mL水。然后经45分钟加入33mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。搅拌30分钟后，过滤沉淀并干燥，从而产生白色固体的匹伐他汀的钙盐(7.5g,KF2.8％)。可从滤液中回收匹伐他汀以增加总产率。例如，在酸化至pH＝4并用甲基叔丁基醚萃取之后，这可通过如该实施例中所述胺盐的形成来实现。在另一个实施方式中，可将所述滤液与实施例中所述的萃取程序组合，从而导致单个步骤。
对比实施例
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1b),R2＝R3＝R4＝CH3)通过叔丁胺盐制备罗素伐他汀-Ca((2b),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(3.9g,7.2mmol)加入乙腈(23mL)中。向混合物中加入0.02N含水HCl(7.7mL)并在20℃下搅拌18小时。然后在15分钟内加入1N含水NaOH直至pH＝12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离乙酸乙酯相。将乙酸乙酯相加热至60℃并加入溶解在乙酸乙酯(10mL)中的叔丁胺(0.8g,11.0mmol,1.5当量)。当沉淀出现时，将反应混合物冷却至40℃。将浆体进一步冷却至20℃并在该温度下搅拌2小时。通过过滤分离固体，然后用乙酸乙酯(2×3mL)洗涤并干燥。将盐加入乙腈(19mL)和水(1mL)中并加热至回流。将反应混合物冷却至20℃并搅拌1.5小时。通过过滤分离罗素伐他汀的叔丁胺盐，用乙腈(2×5mL)洗涤并干燥。
将盐加入水(30mL)中并用1N含水NaOH将pH调节为12。将溶液浓缩至20mL。用乙酸将pH调节至8.5-9。随后在1小时内加入8mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。搅拌反应混合物3小时，然后通过过滤分离固体并用水(2×5mL)洗涤。干燥固体，从而产生白色固体的罗素伐他汀的钙盐(2.9g，产率为80％)。

Claims (6)

1.HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐，其特征在于：所述胺包含至少一个不饱和碳-碳双键。
2.根据权利要求1的胺盐，其中所述胺包含选自如下组的化合物，所述组由2-糠胺、3-糠胺和炔丙基胺组成。
3.根据权利要求1或2的胺盐，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由匹伐他汀和罗素伐他汀组成的组。
4.根据权利要求3的胺盐，其是罗素伐他汀的2-糠胺盐。
5.制备根据权利要求1-4中任一项的胺盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使HMG-CoA还原酶抑制剂的受保护衍生物与酸接触随后与碱接触，或者与碱接触随后与酸接触；
b)用胺处理在步骤a)中获得的混合物；
c)分离在步骤b)中获得的胺盐，
其特征在于：所述胺包含至少一个不饱和碳-碳双键。
6.根据权利要求1-4中任一项的胺盐用于制备非晶状或晶状匹伐他汀钙盐或者非晶状或晶状罗素伐他汀钙盐的用途。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2978744A1 (en) 2013-03-29 2016-02-03 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Amine salts of pitavastatin and rosuvastatin
FR3083119A1 (fr) * 2018-06-27 2020-01-03 L'oreal Procede de coloration des fibres keratiniques a partir de poudre et/ou extrait de plantes indigoferes et de composes de type furfurylamine

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520406A1 (en) * 1991-06-24 1992-12-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
WO2006136407A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
WO2008038132A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Aurobindo Pharma Limited Crystalline diamine salts of rosuvastatin
WO2010027060A1 (ja) * 2008-09-05 2010-03-11 日産化学工業株式会社 ３，５－ジヒドロキシ－６－ヘプテン酸アミン塩類の製造方法
WO2010035284A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium
EP2383260A2 (en) * 2010-04-30 2011-11-02 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of statins
CA2813388A1 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Laboratorios Senosiain S.A. De C.V. New salt of a pyrimidin derivative
WO2012063115A2 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Jubilant Life Sciences Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate
WO2012106584A2 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pitavastatin salts
WO2012176218A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt
WO2013037838A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Farma Grs, D.O.O. Polymorphic form of pitavastatin calcium

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520406A1 (en) * 1991-06-24 1992-12-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
WO2006136407A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
WO2008038132A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Aurobindo Pharma Limited Crystalline diamine salts of rosuvastatin
WO2010027060A1 (ja) * 2008-09-05 2010-03-11 日産化学工業株式会社 ３，５－ジヒドロキシ－６－ヘプテン酸アミン塩類の製造方法
WO2010035284A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium
EP2383260A2 (en) * 2010-04-30 2011-11-02 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of statins
CA2813388A1 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Laboratorios Senosiain S.A. De C.V. New salt of a pyrimidin derivative
WO2012063115A2 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Jubilant Life Sciences Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate
WO2012106584A2 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pitavastatin salts
WO2012176218A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt
WO2013037838A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Farma Grs, D.O.O. Polymorphic form of pitavastatin calcium

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《化学化工大辞典》编委会，化学工业出版社辞书编辑部: "《化学化工大辞典》", 31 January 2003, 化学工业出版社 *
美国化学会: "RN号：1207428-75-8", 《STN ON THE WEB，REGISTRY》 *
美国化学会: "RN号：1401920-54-4", 《STN ON THE WEB，REGISTRY》 *
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