CN105073713A - 药学上可接受的匹伐他汀胺盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药学上可接受的匹伐他汀胺盐和生产药学上可接受的匹伐他汀胺盐的方法。本发明还提供这些胺盐或其溶剂化物的药物组合物，和作为HMG-CoA还原酶抑制剂使用它们的方法。

Description

药学上可接受的匹伐他汀胺盐
发明领域
本发明涉及药学上可接受的匹伐他汀胺盐和生产药学上可接受的匹伐他汀胺盐的方法。本发明还提供这些胺盐或其溶剂化物的药物组合物，和作为HMG-CoA还原酶抑制剂使用它们的方法。
发明背景
HMG-CoA还原酶抑制剂(又名他汀类)是广泛使用的指定用来治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
HMG-CoA还原酶抑制剂的生产包括(生物)-化学转化、色谱、结晶萃取、发酵等等。一些HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀)通过使用不同物种的微生物发酵来生产，所述微生物被鉴定为属于Aspergillus、Monascus、Nocardia、Amycolatopsis、Mucor或Penicillium属的物种。一些HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)通过使用化学或酶促合成方法处理发酵产物来获得。另一些(如阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀)是全化学合成的产物。
EP742209中公开了匹伐他汀的短链(1-3)烷基胺盐。WO2007/132482公开了在药学上可接受的匹伐他汀盐的制备中作为中间体的某些胺盐(精氨酸，二环己胺，甲胺、正-、仲-、和叔-丁基胺盐)。同样地，CZ2012-322公开了匹伐他汀的L-赖氨酸、叔-丁基胺和1,1,3,3-四甲基胍盐。此外，WO2007/132482公开了制备所述胺盐的方法，所述方法包括蒸馏，蒸馏带来通过降解途径形成不想要副产物的风险增加的缺点。
关于匹伐他汀非对映异构体的光学分辨率，WO2010/027060公开了匹伐他汀的手性胺盐，其具有(S)-α-氨基苯乙酸甲酯、(R)-β-氨基苯丙醇、(R)-α-乙基苯甲酰胺、(S)-β-氨基苯丙醇和(R)-α-甲基-1-萘甲胺。
以找到匹伐他汀的新的多晶型为目标，WO2012/106584公开了匹伐他汀的多种胺盐，例如二乙醇胺、二异丙基胺、葡甲胺、苯乙基胺、哌嗪、哌啶和正-丙基胺盐。
受以可承受价格获得有用药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂的压力的驱动，工业中持续需要方法和产品的合理化和优化。与目前应用的匹伐他汀的药物产品形式(即，药学上可接受的匹伐他汀钙盐)相关的问题是：其在水性环境中的溶解度低。一般而言，该问题导致在治疗施用中需要提供相对高剂量的活性药物成分，此外，活性成分转移至身体的靶向流体通常缓慢，从而使活性成分易受不想要的降解过程的影响。因此，需要改进的药学上可接受盐，其具有改进的溶解度、具有高纯度且可使用简单和低成本的技术制备。然而，现有技术文件均未提到使用胺盐作为药学上可接受盐而仅仅展示了用于不同目的的一些胺盐。从这个角度看，本发明的一个目的是使用简单且无降解的技术提供替代性的药学上可接受的匹伐他汀胺盐；这些替代性的药学上可接受胺盐可作为HMG-CoA还原酶抑制剂被施用。
发明详述
在第一方面，本发明提供药学上可接受的匹伐他汀胺盐及其溶剂化物(它包括匹伐他汀、药学上可接受的胺和溶剂)。已发现：匹伐他汀容易与选自氨基多元醇和四烷基铵盐的所述胺形成盐，且一旦形成便结晶。已发现：可由包含大量杂质和不期望的匹伐他汀类似物的溶液获得高纯度的匹伐他汀胺盐的晶体。出乎意料地，已发现：这些盐在水性环境中展示出增加的溶解速度，而溶解度显著高于已知匹伐他汀钙盐的溶解度。
适用于本文所提供胺盐或其溶剂化物中的药学上可接受胺是四烷基铵盐(优选肉毒碱和其酯、胆碱、四乙基铵、四甲基铵)和氨基多元醇(优选三(羟甲基)氨基甲烷)。因为三(羟甲基)氨基甲烷(也被称为Tris或氨丁三醇(tromethamine))的低毒性、稳定性和缓冲能力，所以其是分子生物学和细胞培养中最常用的缓冲液之一。三(羟甲基)氨基甲烷在药典中被描述且在药物中被用作反离子。
另一优选的胺是胆碱。胆碱(N,N,N-三甲基乙醇铵阳离子)是水溶性必需营养物。胆碱是神经递质乙酰胆碱的前体分子，乙酰胆碱参与许多功能包括记忆和肌肉控制。为了维持身体健康，必须通过饮食摄入胆碱。胆碱用于合成身体的细胞膜中的结构组分。
在另一实施方式中，溶剂化物中的溶剂是醇，其例子是1-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇和1-丙醇。
已发现，本发明的匹伐他汀胺盐具有出乎意料的特征：其在医药应用中提供意想不到的机会。与已知的匹伐他汀钙盐相比，本发明的匹伐他汀胺盐在水性环境中展示出增加的溶解速度，而本发明的匹伐他汀胺盐(在水性环境中的)溶解度显著高于匹伐他汀钙盐的。优选地，在相同pH值下，本发明的匹伐他汀胺盐的溶解度高达匹伐他汀钙盐的溶解度的20倍、更优选地30倍、最优选地40-250倍。较高溶解度的优点是：可使用较低剂量的所讨论的化合物来实现相似的医疗效果。显然，就潜在的副作用、成本和治疗流程而言，这是有利的。
在另一实施方式中，胺盐或其溶剂化物中匹伐他汀相对于胺的摩尔比为从约0.5至约10、从0.5至约5、从约0.5至约3、从约0.5至约2、或从约0.8至约1.2、或约1。在某些实施方式中，本文所提供的胺盐的溶剂化物中匹伐他汀相对于溶剂的摩尔比为从约0.1至约2、从约0.2至约1、或从约0.3至约0.5、或约0.1、或约0.2、或约0.3、或约0.4、或约0.5、或约0.6、或约0.7、或约0.8、或约0.9、或约1。
在第二方面，本发明提供制备匹伐他汀胺盐及其溶剂化物的方法。所述方法包括：在第一温度下使匹伐他汀与胺在溶剂中反应，随后在第二温度下使胺盐沉淀。优选地，所述第二温度比所述第一温度低至少5℃，更优选地比所述第一温度低5℃-100℃，更优选地比所述第一温度低10℃-50℃.
适用于第二方面的方法中的药学上可接受胺是多样的且不限于本发明的第一方面中所述的那些。因此，适合本发明方法的胺是氨、氨基酸(优选组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸)、四烷基铵盐(优选肉毒碱和其酯、胆碱、四乙基铵、四甲基铵)、氨基多元醇(优选氨丁三醇)、嘌呤、鸟嘌呤、维生素(优选维生素B1、B3、B6和B11)、氨基糖(优选六碳氨糖(daunosamine)、半乳糖胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺)和乙胺衍生物(优选苄星青霉素(benzathine)、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、哌嗪、三乙醇胺、三乙胺)。对另外的胺的综述，参见Stah和Wermuth的“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse”,Wiley-VCH,2002。一个优选的胺是赖氨酸，其是天然存在的氨基酸。L-赖氨酸是身体内所有蛋白质的必需结构单元。L-赖氨酸例如在钙吸收中起着重要作用。
在一个实施方式中，药学上可接受的胺是二胺。药学上可接受的二胺具有第一和第二氨基，其各自独立地为伯氨基、仲氨基、或叔氨基或季铵基。适用于二胺盐中的二胺包括苄星青霉素、乙二胺和哌嗪。对于1摩尔当量的二胺，匹伐他汀的二胺盐包含从约1至约3、从约1.5至约2.5、从约1.75至约2.25、或约2摩尔当量的匹伐他汀。
显然，另一些优选的胺是第一方面中所述的那些，例如四烷基铵盐(优选胆碱)和多元醇(优选氨丁三醇)。
用于制备匹伐他汀的胺盐的合适溶剂包括醇(例如1-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、异丙醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇和1-丙醇)、酰胺(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺)、碳酸酯(例如，碳酸乙二酯和碳酸丙二酯)、硫化碳、羧酸(例如，乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸)、酯(例如，乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯)、醚(例如苯甲醚、双(2-甲氧乙基)醚、二乙醚、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、二苯醚和甲基叔丁基醚)、卤代烃(例如，四氯化碳、氯苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯和三氟甲苯)、杂环化合物(例如，二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、吡啶和四氢呋喃)、烃(例如，苯、异丙基苯、环己烷、环戊烷、庚烷、己烷、异辛烷、甲基环己烷、辛烷、戊烷、石油醚、萘满、甲苯和二甲苯)、酮(例如，丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基甲基异丁基酮和异丙基酮)、腈(例如，乙腈)、硝基化合物(例如，硝基苯和硝基甲烷)、磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺)、砜(例如，环丁砜)、亚砜(例如，二甲基亚砜)、水和其混合物。
在一种实施方式中，胺盐形成反应在从约-10℃至约110℃、从约10℃至约80℃或从约20℃至约60℃的第一温度下进行。在许多情况下，优选的第一温度被发现处于接近周围环境的值，即从15℃至45℃。考虑到靶化合物的脆弱属性，这是相当有利的，因为不想要副产物(例如降解产物)的形成减少。
在另一实施方式中，胺盐形成反应在过量胺存在下进行以使反应的产率最大化。胺中的氨基相对于匹伐他汀的摩尔比不低于约1.01、不低于约1.05、不低于约1.1、不低于约1.2、从约1.05至约10、从约1.1至约5、或从约1.2至约2.5。在一种实施方式中，盐形成反应在溶液中进行，即，匹伐他汀和胺二者均溶解在溶剂中。在某些实施方式中，盐形成反应以溶剂中的浆体混合物的形式进行，在这种情况下，匹伐他汀未充分溶解而胺完全溶解。
在另一实施方式中，发现可在单个工艺步骤中将匹伐他汀胺盐的形成与匹伐他汀的合成中通常需要去保护程序组合。在生产期间，匹伐他汀的羧基和羟基官能团需要被保护并在合成最终阶段移除保护基团。保护基团的移除通常包括酸处理。例如，可如下实施所述方法。将匹伐他汀的经保护衍生物(例如，匹伐他汀缩丙酮(pitavastatinacetonide)的甲酯)溶解或悬浮在合适的溶剂(例如，乙腈)中。可通过用酸处理随后用碱处理来去除保护基团，或反之亦然。任选地，可通过蒸馏随后加入第二溶剂(例如，乙酸乙酯)来改变有机溶剂。优选地，除去含水相，然后将所选择的胺加入有机相中。优选地，与匹伐他汀相比，所加入胺的量为1.0-2.0摩尔-当量。可任选地浓缩产生的混合物以减少母液损失(若有的话)。期望的匹伐他汀的胺盐沉淀或结晶，并可遵循本领域技术人员已知的简单技术(例如，离心、倾析、过滤等等)进行分离。优选地，利用与结晶/沉淀过程所使用的溶剂相同的溶剂洗涤如此获得的盐。任选地，可例如从替代性溶剂(例如，乙腈)重结晶HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐。已发现：本发明的胺不仅适用于形成稳定且纯净的盐，而且可同时起中和酸性条件的作用，从而避免额外的无关盐的形成。
在另一实施方式中，可采用常规方法(包括冷却、冷冻、溶剂蒸发、加入抗-溶剂或反加入抗-溶剂)从反应溶液或浆体混合物中沉淀析出在胺形成反应步骤中形成的胺盐。合适的抗-溶剂可选自上文所示的相同列表，但前提条件是：胺在抗-溶剂中的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度。任选地，溶剂/抗-溶剂对中的溶剂和抗-溶剂至少部分互溶。沉淀步骤可在从约-50℃至约100℃、从约-30℃至约50℃、或从约-10℃至约30℃的温度下进行。为了加速沉淀(结晶)步骤，所述方法还可包括在启动沉淀步骤之前或期间向反应溶液或混合物中加入晶种的步骤。所加入晶种的量超过在所使用溶剂中的饱和量以使反应溶液中存在未溶解的晶种。所述方法还可包括分离步骤，其中可通过常规方法(例如，过滤和离心)分离沉淀物，随后用溶剂洗涤，然后干燥。可通过将反应溶液冷却至室温或低于室温，或通过溶剂蒸发来沉淀胺盐。
其它盐形成方法也可适用于本发明。例如，可如下制备匹伐他汀的胺盐：使用阳离子交换柱通过阳离子交换将酸的盐(例如钠盐或钾盐)转化为胺盐。还可通过在不存在溶剂时，一起物理研磨固体匹伐他汀和胺来生产匹伐他汀的胺盐。
除了沉淀和结晶之外，还可利用本领域技术人员已知的常规方法(包括喷雾干燥、滚筒干燥、冷冻干燥和熔融结晶)来制备本文所提供的固体胺盐。
在第三方面，本发明提供药物组合物，其包含作为活性药物成分的匹伐他汀的胺盐、或其药学上可接受的水化物或溶剂化物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合。赋形剂的选择在很大程度上取决于以下因素，例如具体的施用模式、赋形剂对活性成分的溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。
本发明的药物组合物可以以单位-剂量形式或多-剂量形式被提供。单位-剂量形式指的是本领域已知的适合施用于人和动物对象并单独包装的物理分离单元。每一单位-剂量含有足以产生期望治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位-剂量形式的例子包括安瓿、注射剂以及单独包装的片剂和胶囊。单位-剂量形式可以以其部分或多个被施用。多-剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位-剂量形式，以分离的单位-剂量形式被施用。多-剂量形式的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
匹伐他汀的胺盐可被单独施用，或者与一种或多种其它化合物、一种或多种其它活性成分组合施用。本文所提供的包含胺盐的药物组合物可被配制成多种用于经口、肠胃外和局部施用的剂型。药物组合物还可被配制成改良释放剂型，包括药物组合物也可以配制成为改良释放剂型，包括延迟(delayed)释放、延缓(extended)释放、延长(prolonged)释放、持续(sustained)释放、脉冲(pulsatile)释放、控释、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,上述；Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,Rathbone等人编,DrugsandthePharmaceuticalScience,MarcelDekker,Inc.:NewYork,N.Y.,2002；第126期)。本文提供的药物组合物可被施用一次，或以一定时间间隔施用多次。应该理解，确切剂量和治疗持续时间可以随被治疗患者的年龄、体重和状况而变化，并且可以利用已知的测试流程或者通过从体内或体外试验或诊断数据推断来经验地确定。还应理解，对于任何特定的个体，具体剂量方案应当根据个体的需要和施用或监督制剂施用的人员的专业判断随时间调整。
实施例
实施例1
制备匹伐他汀的胺盐
将匹伐他汀缩丙酮的甲酯(5.6mmol)加入乙腈(21mL)中。将混合物加热至35℃直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N含水HCl(9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入1N含水NaOH直至pH＝12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离乙酸乙酯相。经30分钟向乙酸乙酯相中加入1当量(5.6mmol)的溶解在乙酸乙酯(10mL)中的胺。加入之后，形成白色沉淀。搅拌产生的浆体1小时，随后过滤匹伐他汀的胺盐。用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤胺盐，干燥并从乙腈中重结晶。
实施例2
从2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯
将2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(35.0g,87mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(23.9g,82mmol)加入78mLN-甲基-2-吡咯烷酮和280mL2-甲基四氢呋喃中。加热混合物直至50℃并过滤。将溶液冷却至-62℃，随后在2.5小时内加入54mL在四氢呋喃中的2MNaO-tBu(108mmol)同时保持温度在-55℃和-60℃之间。允许温度升高至-20℃并利用200mL水淬灭。使用30mL2-甲基四氢呋喃将混合物转移至另一个反应器中并将反应混合物加热至50℃。用29mL4N含水NaOH将pH调节为12。分离各层。用200mL5w/w％含水NaCl溶液洗涤有机相2次，其中使用4N含水NaOH将pH调节为12，随后用100mL5w/w％含水NaCl溶液洗涤1次，其中使用4N含水NaOH将pH调节为12。最后，用100mL5w/w％含水NaHCO3洗涤有机相。蒸发有机层，从而产生稠油。从200mL异丙醇中重结晶固体，从而产生白色固体形式的2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(32.1g，产率为77.6％)，其HPLC纯度为99.7％。该化合物的1HNMR数据与文献数据(WO95/11898，实施例4)一致。
实施例3
从2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯
在22℃下将2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(30.0g,75mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(20.3g,70mmol)加入35mLN-甲基-2-吡咯烷酮和200mL2-甲基四氢呋喃中。将反应混合物冷却至-60℃。然后在2.5小时内加入42mL在四氢呋喃中的2MNaO-tBu(84mmol)同时保持温度在-55℃和-60℃之间。允许温度升高至-50℃并利用100mL水淬灭。使用30mL2-甲基四氢呋喃将混合物转移至另一个反应器中，加热至50℃并用31mL4N含水NaOH将pH调节为12.6。分离层。用100mL5w/w％含水NaCl溶液洗涤有机相2次，其中每次使用4N含水NaOH将pH调节为12。接下来，用100mL5w/w％含水NaHCO3洗涤有机相。蒸发有机层，从而产生稠油。从200mL异丙醇中重结晶固体，从而产生白色固体形式的2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(29.0g，产率为81.3％)，其HPLC纯度为99.5％。
实施例4
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1a),R2＝R3＝R4＝CH3)制备匹伐他汀-Ca((2b),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(10.0g,21.0mmol)加入乙腈(50mL)中。将混合物加热至45℃，随后加入4N含水HCl(5.3mL,21mmol)。搅拌反应混合物1.5小时并冷却至22℃。然后加入总计12mL的4N含水NaOH直至pH＝12.7。搅拌30分钟后，通过加入乙酸使pH降低至9。通过真空蒸馏除去乙腈，随后加入30mL水。经30分钟向清澈溶液中加入47.3mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀，用水(2×15mL)洗涤并干燥，从而产生9.0g固体形式的匹伐他汀的钙盐。HPLC纯度为98.8％，KF2.1％水。
实施例5
从2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯((1a),R2＝R3＝R4＝CH3)通过糠胺盐制备匹伐他汀-Ca((2a),R4＝Ca2+)
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯(10.0g,21.0mmol)加入乙腈(50mL)中。将混合物加热至45℃并加入4N含水HCl(5mL,20mmol)。搅拌混合物2.5小时。冷却至22℃后，经1.5小时加入4M含水NaOH。通过加入1N含水HCl使pH降低至6.5，然后在真空下浓缩以除去乙腈。然后加入甲基叔丁基醚(20mL)，随后加入1N含水HCl直至pH＝4。分离有机层并在真空下浓缩。向残余物中加入乙腈(68mL)和水(3.9mL)。将反应混合物冷却至10℃，然后在1.5小时内加入溶解在乙腈(13.5mL)中的糠胺(2.04g,21.0mmol)。加入之后，形成白色沉淀。搅拌反应混合物30分钟，随后过滤匹伐他汀-糠胺盐。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤盐并干燥，从而产生8.3g白色固体。将盐加入水(100mL)中并使用3.4mL含水的4NNaOH将pH调节为12.3。加热反应混合物并通过真空蒸馏除去3×40mL水。每次蒸馏之后，蒸馏的水的体积通过加入相同体积的新鲜水来替代。冷却至22℃之后，加入1g活性碳。搅拌混合物1小时并通过过滤除去碳。通过加入乙酸将溶液的pH降低至9.7并加入20mL水。然后经45分钟加入33mL在水中的4.5w/w％Ca(OAc)2·H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。搅拌30分钟后，过滤固体并干燥，从而产生白色固体形式的匹伐他汀的钙盐(7.5g,KF2.8％)。可从滤液中回收匹伐他汀以增加总产率。例如，这可在酸化至pH＝4并用甲基叔丁基醚萃取之后通过如该实施例中所述胺盐的形成来实现。在另一个实施方式中，可将所述滤液与实施例中所述的萃取程序组合，从而导致单个步骤。
实施例6
从匹伐他汀-Ca制备匹伐他汀-酸
将匹伐他汀-Ca(4.1g)悬浮在水(30mL)中并加入乙酸乙酯(30mL)。使用0.5N含水HCl将pH调节至4。分离有机层并在真空下浓缩，从而产生起泡沫的(foamy)固体(3.7g)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.05-1.27(m,6H),1.40-1.53(m,1H),2.16-2.32(m,2H),3.32-3.34(bs,2-OH,2H),3.72-3.82(m,1H),4.12-4.18(m,1H),5.61-5.68(dd,J＝5.7Hz,J＝16.1Hz,1H),6.49-6.54(dd,J＝1.1Hz,J＝16.1Hz,1H),7.26-7.42(m,6H),7.62-7.68(m,1H),7.85-7.88(d,J＝8.4Hz,1H),12.03(bs,1H)。
将起泡沫的固体溶解在乙腈(60mL)中，分成20mL的3份并照此用在接下来的实施例7-9中。
实施例7
从匹伐他汀酸制备匹伐他汀-三(羟甲基)氨基甲烷盐
向20mL溶解在乙腈中的匹伐他汀酸(如实施例6中所述得到的溶液)中加入三(羟甲基)氨基甲烷(0.41g,3.4mmol)。将反应混合物加热至50℃以导致完全溶解。然后在1小时内冷却至20℃。在40℃时，盐沉淀。在20℃下搅拌浆体持续3小时，随后过滤匹伐他汀-tris盐。用乙腈(2×5mL)洗涤盐并干燥，从而产生1.21g白色固体形式的匹伐他汀-tris。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.03-1.24(m,6H),1.35-1.48(m,1H),1.95-2.02(dd,J＝8.4Hz,J＝15.3Hz,1H),2.09-2.16(dd,J＝4.3Hz,J＝15.3Hz,1H),3.36(s,6H),3.51-4.25(非常宽,8H),3.59-3.67(m,1H),4.11-4.17(m,1H),5.61-5.68(dd,J＝5.7Hz,J＝16.1Hz,1H),6.47-6.52(dd,J＝1.1Hz,J＝16.1Hz,1H),7.25-7.41(m,6H),7.61-7.67(m,1H),7.85-7.88(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例8
从匹伐他汀酸制备匹伐他汀-赖氨酸盐
向20mL溶解在乙腈中的匹伐他汀酸(如实施例6中所述得到的溶液)中加入溶解在2mL水中的L-赖氨酸(0.50g,3.4mmol)。接着，加入甲醇(5mL)。将反应混合物加热至40℃并在30分钟内冷却至20℃以产生非常稠的浆体。再次加热浆体至40℃并在1小时内冷却至20℃。在20℃下搅拌浆体持续4小时，随后过滤匹伐他汀-赖氨酸盐。用乙腈(2×2.5mL)洗涤盐并干燥，从而产生1.39g浅黄色固体形式的匹伐他汀-赖氨酸盐。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.02-1.23(m,6H),1.35-1.48(m,1H),1.37-.1.54(m,4H),1.60-1.72(m,2H),1.91-1.99(m,1H),2.09-2.16(m,1H),2.70-2.74(m,2H),3.18-3.22(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.81-4.50(非常宽,7H),4.11-4.17(m,1H),5.58-5.67(dd,J＝5.7Hz,J＝16.1Hz,1H),6.47-6.52(dd,J＝1.1Hz,J＝16.1Hz,1H),7.25-7.42(m,6H),7.61-7.67(m,1H),7.84-7.87(d,J＝8.1Hz,1H),DMSO-d6中未见到COOH。
实施例9
从匹伐他汀酸制备匹伐他汀-胆碱盐
向20mL溶解在乙腈中的匹伐他汀酸(如实施例6中所述得到的溶液)中加入胆碱(0.41g,3.9mmol)。胆碱((2-羟乙基)三甲基铵)以45重量/重量％的在甲醇中的溶液的形式被加入作为OH盐。通过蒸馏除去乙腈并加入新鲜乙腈(25mL)，之后观察到沉淀。在20℃下搅拌浆体持续3小时，随后过滤匹伐他汀-胆碱盐。用乙腈(2×2.5mL)洗涤盐并干燥，从而产生0.95g白色固体形式的匹伐他汀-胆碱盐。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.02-1.23(m,4H),1.19-1.24(m,2H),1.32-1.42(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.92-1.99(m,1H),3.11-3.17(s,9H),3.36-3.45(m,6H),3.83-3.88(m,2H),4.11-4.17(m,1H),5.57-5.64(dd,J＝5.7Hz,J＝16.1Hz,1H),6.46-6.53(dd,J＝1.1Hz,J＝16.1Hz,1H),7.26-7.42(m,6H),7.61-7.66(m,1H),7.85-7.88(d,J＝8.1Hz,1H)。
实施例10
药学上可接受的匹伐他汀盐的溶解度
使以上获得的药学上可接受的匹伐他汀盐接受溶解度测量。此外，还包括匹伐他汀的钙盐和匹伐他汀的1-糠胺盐(基本毒理学评估已表明：1-糠胺也可被归类为非常安全)。因此，使各种盐分别与pH＝1.2和pH＝4.8的缓冲液接触。增加所加入盐的量，只要产生的溶液保持清澈即可，下表中报告了所得的pH值和所加入盐的总量。
进行以下观察。匹伐他汀钙盐的溶解度非常低，化合物最初浮在缓冲液上。相比之下，胺盐的溶解度要高得多；在许多情况下，溶液在加入多于160mg.g-1溶液后仍然清澈。对于胺盐，递增加入盐之后，pH值增加至如表中所报告的值(表明由于高的盐溶解度而耗尽了缓冲能力)。在匹伐他汀L-赖氨酸盐的情况下，从pH1.2的缓冲液开始获得了pH6.1的条目(entry)，而从pH4.8的缓冲液开始获得了pH4.5的条目，其中溶解度非常低；这似乎提示：胺的存在增加了匹伐他汀的溶解度。定性地看，胺盐的溶解速度比钙盐的溶解速度快得多。匹伐他汀胺盐不吸湿(定性测定)。

Claims (13)

1.药学上可接受的匹伐他汀胺盐，其特征在于：所述胺选自氨基多元醇和四烷基铵盐。
2.权利要求1的药学上可接受的匹伐他汀胺盐，其中所述氨基多元醇是氨丁三醇。
3.权利要求1的药学上可接受的匹伐他汀胺盐，其中所述四烷基铵盐是胆碱。
4.制备匹伐他汀胺盐的方法，所述方法包括：使匹伐他汀酸或匹伐他汀钙盐与胺在溶剂中反应，随后使所述匹伐他汀胺盐沉淀，其特征在于：所述反应在第一温度下进行且所述沉淀在比所述第一温度低至少5℃的第二温度下进行。
5.根据权利要求4的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使匹伐他汀的经保护衍生物与酸接触随后与碱接触，或者与碱接触随后与酸接触；
b)用胺处理在步骤a)中获得的混合物；
分离在步骤b)中获得的胺盐。
6.根据权利要求4至5中任一项的方法，其中所述胺选自氨基酸、氨基多元醇、氨基糖、氨、乙胺衍生物、鸟嘌呤、嘌呤、四烷基铵盐和维生素。
7.根据权利要求6的方法，其中所述胺是选自组氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
8.根据权利要求6的方法，其中所述胺是氨丁三醇。
9.根据权利要求6的方法，其中所述胺是选自六碳氨糖、半乳糖胺、葡萄糖胺和N-甲基葡糖胺的氨基糖。
10.根据权利要求6的方法，其中所述胺是选自苄星青霉素、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、哌嗪、三乙醇胺和三乙胺的乙胺衍生物。
11.根据权利要求6的方法，其中所述胺是选自肉毒碱和其酯、胆碱、四乙基铵和四甲基铵的四烷基铵盐。
12.根据权利要求6的方法，其中所述胺是选自维生素B1、维生素B3、维生素B6和维生素B11的维生素。
13.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的胺盐或者其药学上可接受的水化物或溶剂化物以及一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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