CN109053568A - 一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109053568A CN109053568A CN201810996964.4A CN201810996964A CN109053568A CN 109053568 A CN109053568 A CN 109053568A CN 201810996964 A CN201810996964 A CN 201810996964A CN 109053568 A CN109053568 A CN 109053568A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pitavastatin calcium
- calcium
- crystal forms
- novel crystal
- pitavastatin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明提供了一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法。该晶型X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰。本发明使用乙酸钙作为所提供的匹伐他汀钙钙离子源,制备得到的新晶型具有明显区别于现有晶型的X‑射线粉末衍射图特征,其稳定性相比文献报道的晶型A更好,制备过程简便、重现性好,且在结晶过程中未使用有机溶剂。因此本发明提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域和药学领域,具体涉及一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法。
背景技术
HMG-CoA还原酶抑制剂双-[(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-奎琳基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(如结构式I化合物,通用名为Pitavastatin Calcium,匹伐他汀钙)。
匹伐他汀钙是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂,其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”,是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物。他汀类药物的作用机制为3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性。最近的研究也发现,他汀类药物不仅能明显降低血脂,而且还有保护心脑血管功能的作用。因此,匹伐他汀钙因其效果好,副作用小,越来越被临床医生重视和使用。
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式,形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在,是有机小分子化合物固有的特性。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能,分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制,它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线、以及贮存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等,这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
匹伐他汀钙存在多种结晶形式。专利WO2004072040(中国专利CN200480003952.3)公开了匹伐他汀钙的多晶形态A、B、C、D、E、F及非晶形态,同时公开了其制备方法和包括这些形态的药物组合物,其中B、C、D、E、F晶型是通过A晶型在不同温度和溶剂条件下得到;专利US2005209259公开了匹伐他汀钙的无水非晶态,其提供了两种制备方法,一种方法为在四氢呋喃和环己烷中,得到的固体在50℃真空干燥15小时,另一种为在乙醇和异丙醇中,得到的固体在室温真空干燥得到非晶态。
在对匹伐他汀钙晶型的研究过程中,我们根据专利CN200480003952.3中公开的方法制备得到匹伐他汀钙晶型A,其含水量为9.89%,并对其进行稳定性考察,加速稳定性试验的条件为40±2℃,相对湿度75%±5%,长期稳定性试验的条件为25±2℃,相对湿度60%±10%,稳定性实验数据见表1。
表1匹伐他汀钙晶型A稳定性试验
条件 | 总杂质(%) | 水分(%) |
0月 | 0.21 | 9.89 |
加速3个月 | 0.59 | 9.33 |
加速6个月 | 0.93 | 8.17 |
长期6个月 | 0.26 | 9.77 |
长期12个月 | 0.45 | 10.21 |
通过稳定性考察我们发现匹伐他汀钙晶型A稳定性不佳,在加速试验过程中易于失去结晶水,有关物质也明显增加。
本发明要解决的技术问题为提供一种质量稳定、方法简单、高纯度的匹伐他汀钙新晶型的制备方法,所述匹伐他汀钙新晶型的稳定性高,经加速试验和长期稳定试验测试稳定性更好,同时匹伐他汀钙内酯杂质少、有关物质较少,纯度高。
发明内容
因此,本发明所要解决的技术问题在于克服现有匹伐他汀钙晶型容易失去结晶水、质量不稳定的的技术缺陷,从而提出一种质量稳定、方法简单、高纯度的匹伐他汀钙新晶型及其制备方法。
本发明的一个目的是提供一种高纯度匹伐他汀钙新晶型,其X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰,相对强弱依次为强、弱、次强。
具体的,本发明提供一种高纯度匹伐他汀钙新晶型,其具有与附图1实质相同的X射线粉末衍射图样。
其中本发明的匹伐他汀钙的X-射线粉末衍射分析是在环境温度0~40℃、湿度30%~80%的条件下,经D8Advance X-ray Diffractometer测定完成的,使用Cu靶,步长0.02°,扫描速度0.3秒,扫描范围为3~40°。
所述匹伐他汀钙新晶型其含水量为1%~4%。所得产品含水量的测定是用费休氏法进行。
本发明的另一个目的是提供一种高纯度匹伐他汀钙新晶型的制备方法。
可以按照已经在多篇专利申请(EP304063、EP520406、EP1099694)和期刊(Bull.Chem.Soc.Jpn.1995,68:2649-2656、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1999,9:2977-2982)中公开的制备方法来制备匹伐他汀钙粗品,匹伐他汀钙粗品的制备详见参考实施例。
本发明提供的高纯度匹伐他汀钙新晶型的制备方法如下:
向匹伐他汀钙粗品的水溶液中加入氨水,生成匹伐他汀钙铵盐溶液,然后加入乙酸钙水溶液,将析出的固体滤出,干燥得到匹伐他汀钙新晶型。
在一优选的方法中,乙酸钙的投料摩尔数为匹伐他汀钙粗品的摩尔数的1.0~1.8倍,成品的干燥方法为真空干燥,优选的干燥温度为25~55℃。
在一更优选的方法中,乙酸钙的投料摩尔数为匹伐他汀钙粗品的摩尔数的1.2~1.6倍,成品的干燥方法为真空干燥,优选的干燥温度为35~45℃。
在匹伐他汀钙水溶液中加入氨水后,可以选择加入活性炭处理后,过滤,再向滤液中加入乙酸钙水溶液。
本发明使用乙酸钙作为所提供的匹伐他汀钙钙离子源,制备得到的新晶型具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图特征,其稳定性相比文献报道的晶型A更好,制备过程简便、重现性好,且在结晶过程中未使用有机溶剂。因此本发明提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。
附图说明
图1表示匹伐他汀钙新晶型X射线粉末衍射图;
图2表示匹伐他汀钙新晶型经过高湿试验(25℃、90±5%)10天后X射线粉末衍射图;
图3表示匹伐他汀钙新晶型经过高温试验(40℃)10天后X射线粉末衍射图;
图4表示匹伐他汀钙新晶型经过高温试验(60℃)10天后X射线粉末衍射图;
图5表示匹伐他汀钙新晶型经过光照10天后X射线粉末衍射图;
图6表示匹伐他汀钙新晶型经过加速试验1个月后X射线粉末衍射图;
以上图1-图6中,横坐标表示衍射角2θ,纵坐标表示衍射峰强度CPS。
具体实施方式
为了对发明进行进一步的说明,对匹伐他汀钙的新晶型的制备方法通过实施例进行说明,以下实施例对发明的工艺参数的选择不构成限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。
在本发明中,若非特指,所有的份、百分比均为重量或体积单位,所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
参考实施例:制备匹伐他汀钙粗品
在1L反应瓶中加入双-[(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-奎琳基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯47.8g(0.1mol),乙腈300ml,纯化水50ml,加热至35~40℃溶解完全;保持在此温度下,30min内滴加完1mol/L的NaOH溶液125ml,搅拌反应2小时,TLC监测反应完全;40℃下减压浓缩除去乙腈,剩余溶液用0.5mol/L乙酸溶液调pH为8~9,用量约为25ml;用5.0L甲基叔丁基醚洗涤3次,水相减压浓缩除去残留甲基叔丁基醚,得匹伐他汀钠盐溶液。
将上述匹伐他汀钠盐溶液转移至500ml反应瓶中,加入105ml纯化水,控制温度至20~25℃,于30min内滴加1mol/L乙酸钙溶液70ml,滴加完毕,继续搅拌2小时;过滤,滤饼用350ml×4纯化水洗涤,抽干;滤饼40℃下真空干燥12小时,得到匹伐他汀钙粗品。
对比实施例:制备匹伐他汀钙晶型A
在500ml反应瓶中加入双-[(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-奎琳基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯4.15g,甲基叔丁基醚40ml,甲醇12ml搅拌均匀,加入2.17ml4mol/L氢氧化钠水溶液,升温至50℃保温反应2.5小时,将反应混合物冷却至室温,随后加入50ml水并再搅拌一小时,将水相分离,采用20ml甲基叔丁基醚萃取水相一次,在1小时内向此水相溶液中加入0.58g氯化钙在80ml水中的溶液,将获得的悬浮液在室温下搅拌16小时,过滤悬浮液,将获得的固体在40℃50mbar下干燥约16小时,得到匹伐他汀晶型A共3.62g,水分9.89%。
实施例1
将匹伐他汀钙粗品35.2g加入500ml反应瓶中,加入300ml纯化水,开启搅拌,控温至20~25℃,使用氨水溶液(25%~28%氨水与水按照体积比1:1混合)调节pH至7.5~8.0,升温至70℃~75℃,加入1.8g活性炭,保持温度反应1小时,趁热过滤。滤液转移至500ml反应瓶中,搅拌降温至20~25℃,30min内滴加1mol/L乙酸钙溶液48ml(1.2当量),滴加完毕,继续搅拌2小时;过滤,滤饼用100ml纯化水洗涤两次,滤饼40℃下真空干燥12小时,过40目筛,得白色固体匹伐他汀钙28.1g,水分2.32%,收率79.8%。
实施例2
将匹伐他汀钙粗品35.2g加入500ml反应瓶中,加入300ml纯化水,开启搅拌,控温至20~25℃,使用氨水溶液(25%~28%氨水与水按照体积比1:1混合)调节pH至7.5~8.0,升温至70℃~75℃,加入1.8g活性炭,保持温度反应1h,趁热过滤。滤液转移至500ml反应瓶中,搅拌降温至20~25℃,30min内滴加1mol/L乙酸钙溶液56ml(1.4当量),滴加完毕,继续搅拌2小时;过滤,滤饼用100ml纯化水洗涤两次,滤饼35℃下真空干燥12小时,过40目筛,得白色固体匹伐他汀钙28.6g,水分2.21%,收率81.7%。
实施例3
将匹伐他汀钙粗品35.2g加入500ml反应瓶中,加入300ml纯化水,开启搅拌,控温至20~25℃,使用氨水溶液(25%~28%氨水与水按照体积比1:1混合)调节pH至7.5~8.0,升温至70℃~75℃,加入1.8g活性炭,保持温度反应1h,趁热过滤。滤液转移至500ml反应瓶中,搅拌降温至20~25℃,30min内滴加1mol/L乙酸钙溶液64ml(1.6当量),滴加完毕,继续搅拌2小时;过滤,滤饼用100ml纯化水洗涤两次,滤饼25℃下真空干燥12小时,过40目筛,得白色固体匹伐他汀钙28.5g,水分2.34%,收率81.0%。
实施例4
将匹伐他汀钙粗品35.2g加入500ml反应瓶中,加入300ml纯化水,开启搅拌,控温至20~25℃,使用氨水溶液(25%~28%氨水与水按照体积比1:1混合)调节pH至7.5~8.0,升温至70℃~75℃,加入1.8g活性炭,保持温度反应1小时,趁热过滤。滤液转移至500ml反应瓶中,搅拌降温至20~25℃,30min内滴加1mol/L乙酸钙溶液40ml(1.0当量),滴加完毕,继续搅拌2小时;过滤,滤饼用100ml纯化水洗涤两次,滤饼55℃下真空干燥12小时,过40目筛,得白色固体匹伐他汀钙27.1g,水分2.05%,收率77.0%。
实验例1匹伐他汀钙有关物质杂质对比研究结果
将匹伐他汀钙粗品35.2g加入500ml反应瓶中,加入300ml纯化水,开启搅拌,控温至20~25℃,使用氨水溶液(25%~28%氨水与水按照体积比1:1混合)调节pH至7.5~8.0,升温至70℃~75℃,加入1.8g活性炭,保持温度反应1小时,趁热过滤。滤液转移至500ml反应瓶中,搅拌降温至20~25℃,30min内滴加1mol/L乙酸钙溶液72ml(1.8当量),滴加完毕,继续搅拌2小时;过滤,滤饼用100ml纯化水洗涤两次,滤饼45℃下真空干燥12小时,过40目筛,得白色固体匹伐他汀钙25.1g,水分2.44%,收率71.3%。
我们使用高效液相色谱法对参考实施例、对比实施例及本发明实施例1-5样品中总杂质、匹伐他汀钙内酯含量进行检测。参考实施例所得匹伐他汀钙粗品、对比实施例所得匹伐他汀钙晶型A均含有较高含量的杂质匹伐他汀钙内酯。具体数据见表2。
表2总杂质及匹伐他汀内酯测定数据
匹伐他汀钙 | 总杂质(%) | 匹伐他汀钙内酯(%) |
参考实施例所得匹伐他汀钙粗品 | 0.45 | 0.32 |
对比实施例所得匹伐他汀钙晶型A | 0.22 | 0.18 |
实施例1所得匹伐他汀钙 | 0.17 | 未检出 |
实施例2所得匹伐他汀钙 | 0.10 | 未检出 |
实施例3所得匹伐他汀钙 | 0.09 | 未检出 |
实施例4所得匹伐他汀钙 | 0.14 | 未检出 |
实施例5所得匹伐他汀钙 | 0.16 | 未检出 |
由上表2可知,参考实施例所得匹伐他汀钙粗品、对比实施例所得匹伐他汀钙晶型A均含有较高含量的匹伐他汀钙内酯杂质,本发明方法制备的匹伐他汀钙中不存在匹伐他汀钙内酯杂质,且有关物质相对参考实施例及对比实施例均有明显减少,说明本发明所述制备方法能够有效去除匹伐他汀钙内酯杂质,且降低有关物质。
实验例2匹伐他汀钙稳定性研究结果
通过影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验对实施例1所得匹伐他汀钙新晶型进行稳定性研究,影响因素分别考察了高温、高湿对杂质、水分、晶型的影响,具体数据见表3-6。
表3匹伐他汀钙新晶型高温(60℃)影响因素试验数据
条件 | 总杂质(%) | 水分(%) | 晶型 |
0天 | 0.17 | 2.21 | - |
5天 | 0.16 | 2.24 | - |
10天 | 0.22 | 2.03 | - |
30天 | 0.25 | 1.88 | 与0天一致 |
表4匹伐他汀钙新晶型高湿(25℃相对湿度90%±5%)影响因素试验数据
条件 | 总杂质(%) | 水分(%) | 晶型 |
0天 | 0.17 | 2.21 | - |
5天 | 0.19 | 2.83 | - |
10天 | 0.16 | 4.83 | - |
30天 | 0.21 | 8.61 | 与0天一致 |
表5匹伐他汀钙新晶型加速(40±2℃,相对湿度75%±5%)试验数据
条件 | 总杂质(%) | 水分(%) |
0月 | 0.17 | 2.21 |
加速3月 | 0.18 | 2.08 |
加速6月 | 0.26 | 1.92 |
表6匹伐他汀钙新晶型长期(25±2℃,相对湿度60%±10%)试验数据
条件 | 总杂质(%) | 水分(%) |
0月 | 0.17 | 2.21 |
长期6月 | 0.20 | 2.45 |
长期12月 | 0.24 | 2.38 |
从以上稳定性数据可知,该匹伐他汀钙新晶型水分基本没有变化,有关物质基本没有变化,经加速试验、高温试验、高湿试验后,X-射线粉末衍射图无变化,说明本发明方法制备的匹伐他汀钙新晶型质量稳定可控。
由此可见,本发明使用乙酸钙作为所提供的匹伐他汀钙钙离子源,制备得到的新晶型具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图特征,其稳定性相比文献报道的晶型A更好,制备过程简便、重现性好,且在结晶过程中未使用有机溶剂。因此本发明提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种高纯度匹伐他汀钙新晶型,其特征在于其X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰。
2.一种高纯度匹伐他汀钙新晶型,其特征在于,具有与附图1实质相同的X射线粉末衍射图样。
3.如权利要求1或2所述的高纯度匹伐他汀钙新晶型,其特征在于X射线粉末衍射图谱2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰,相对强弱依次为强、弱、次强。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的高纯度匹伐他汀钙新晶型的制备方法:向匹伐他汀钙粗品的水溶液中加入氨水,生成匹伐他汀钙铵盐溶液,然后加入乙酸钙水溶液,将析出的固体滤出,干燥得到匹伐他汀钙新晶型。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于乙酸钙的投料摩尔数为匹伐他汀钙粗品摩尔数的1.0~1.8倍,真空干燥温度为25~55℃。
6.如权利要求4所述的匹伐他汀钙新晶型的制备方法,其特征在于乙酸钙的投料摩尔数为匹伐他汀钙粗品摩尔数的1.2~1.6倍,真空干燥温度为35~45℃。
7.如权利要求4-6中任意一项权利要求中所述的匹伐他汀钙新晶型的制备方法,其特征在于,加入氨水后,使用活性炭进行处理,过滤后,再加入乙酸钙水溶液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810996964.4A CN109053568A (zh) | 2018-08-29 | 2018-08-29 | 一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810996964.4A CN109053568A (zh) | 2018-08-29 | 2018-08-29 | 一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109053568A true CN109053568A (zh) | 2018-12-21 |
Family
ID=64757784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810996964.4A Pending CN109053568A (zh) | 2018-08-29 | 2018-08-29 | 一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109053568A (zh) |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1747934A (zh) * | 2003-02-12 | 2006-03-15 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 匹伐他汀钙的晶形 |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
CN101195603A (zh) * | 2007-11-21 | 2008-06-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法 |
WO2012063254A1 (en) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of pitavastatin calcium |
WO2013098773A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
KR20140094074A (ko) * | 2013-01-21 | 2014-07-30 | 미래파인켐 주식회사 | 피타바스타틴 중간체 결정형, 그의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 |
CN105073713A (zh) * | 2013-03-29 | 2015-11-18 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 药学上可接受的匹伐他汀胺盐 |
WO2016056658A1 (ja) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | スタチン系化合物の精製方法 |
CN108976168A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种匹伐他汀半钙盐新晶型及其制备方法 |
-
2018
- 2018-08-29 CN CN201810996964.4A patent/CN109053568A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1747934A (zh) * | 2003-02-12 | 2006-03-15 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 匹伐他汀钙的晶形 |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
CN101195603A (zh) * | 2007-11-21 | 2008-06-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法 |
WO2012063254A1 (en) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of pitavastatin calcium |
WO2013098773A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
KR20140094074A (ko) * | 2013-01-21 | 2014-07-30 | 미래파인켐 주식회사 | 피타바스타틴 중간체 결정형, 그의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 |
CN105073713A (zh) * | 2013-03-29 | 2015-11-18 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 药学上可接受的匹伐他汀胺盐 |
WO2016056658A1 (ja) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | スタチン系化合物の精製方法 |
CN108976168A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种匹伐他汀半钙盐新晶型及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104356122B (zh) | 坎格列净的晶型及其制备方法 | |
CN107428727A (zh) | 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法 | |
CN102869650A (zh) | 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 | |
CN101195603A (zh) | 一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法 | |
EP3201190A1 (en) | Crystalline form of afatinib dimaleate | |
CN107033094A (zh) | 一种药物共晶的晶型及其制备方法和组合物 | |
CN109053568A (zh) | 一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法 | |
US10259790B2 (en) | Polymorphic forms of pitavastatin sodium | |
CN108290882A (zh) | 用于治疗呼吸道合胞病毒(rsv)感染的n-[(3-氨基-3-氧杂环丁基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,1-二氧代-1,4-苯并噻氮*-4(5h)-基)-6-甲基-4-喹唑啉胺的晶形 | |
CN108440626B (zh) | 阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
CN107778224B (zh) | 一种贝曲西班中间体的制备方法 | |
CN101600688A (zh) | 阿托伐他汀锶盐以及包含该物质的药物组合物 | |
CN103497195B (zh) | 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法 | |
CN104163771A (zh) | 阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 | |
WO2012025939A1 (en) | Pitavastatin calcium and process for its preparation | |
CN111909048A (zh) | 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法 | |
CN108976168B (zh) | 一种匹伐他汀半钙盐晶型及其制备方法 | |
CN106928218A (zh) | 吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途 | |
CN105330580B (zh) | 一种维格列汀化合物及其制备方法 | |
JP2017530107A (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬のl−プロリン化合物、およびl−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
CN100506811C (zh) | (2s,3s)-3-[[(1s)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸盐 | |
US20050113309A1 (en) | Crystalline forms(2s)-n-5[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2r)-2[(carboxymethyl) amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nh2o | |
CN114057643B (zh) | 一种罗沙司他共晶及其制备方法 | |
CN105061273B (zh) | 酒石酸沃尼妙林多晶型及其制备方法 | |
EP3471734A2 (en) | Solid state forms of ixazomib citrate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181221 |