CN105061273B - 酒石酸沃尼妙林多晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及酒石酸沃尼妙林的新多晶型A和B及其制备方法，该制备方法包括成盐反应步骤和分离与干燥步骤等。本发明产品对光照和湿度均具有良好的稳定性，易于储存、大大简化了产品制剂的工艺；此外，本发明产品减小了粉末的刺激性气味，优化了产品极易飞散的特性，在适口性方面优于现有兽药盐酸沃尼妙林。所述多晶型化合物用于预防与治疗猪地方性肺炎、猪结肠螺旋体病和猪增生性肠病和其它相关病症。

Description

酒石酸沃尼妙林多晶型及其制备方法

【技术领域】

本发明属于兽药技术领域。更具体地，本发明涉及酒石酸沃尼妙林新晶型A和B，还涉及它们的制备方法。

【背景技术】

沃尼妙林(Valnemulin)是20世纪90年代中期正式上市的一种动物专用抗生素，属第二代截短侧耳素类(Pleuromutilin)半合成动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。当前商品化的沃尼妙林以无定形盐酸盐形式存在，即盐酸沃尼妙林，由于其有引湿性，且对光照比较敏感、与饲料等接触易发生分解、气味较大、粉末刺激性强且极易飞散，造成适口性差、影响动物采食、不利于达到高效的治疗效果等不足，导致至今仍未在兽药应用领域推广开来。

涉及合成盐酸沃尼妙林的专利或专利申请例如是US6852756B1、CN102225905A、CN102225906A。涉及其盐酸沃尼妙林制剂的专利或专利申请例如是CN1016907、US06284792B1、CN101812128A，和CN101756899A。这些发明产品存在着所描述的技术缺陷。

涉及制备酒石酸沃尼妙林的专利或专利申请例如是CN 101107224A、CN103755609A。CN 101107224A公开了沃尼妙林有机酸盐的制备方法，CN 103755609A公开了一种沃尼妙林新晶型。

因此，当前兽药生产和兽医临床急需长期贮存稳定的沃尼妙林结晶型化合物以保证制备出精确剂量的药物剂型，此外还要增加动物的适口性，达到确保临床疗效的目的。为此，本发明人提出酒石酸沃尼妙林多晶型的制备方法，并将其物理参数和稳定性与现有产品进行了比较。

由于结晶溶剂的不同，同一种药物分子会形成多种不同的晶型，药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。

为选择适用于兽药临床实际应用的晶型，本发明通过对酒石酸沃尼妙林的晶型改造来提高沃尼妙林的稳定性和溶解度。利用不同种类有机溶剂进行结晶制备出酒石酸沃尼妙林两种新多晶型：A和B，通过X-射线粉末衍射、扫描电子显微镜对其进行了结构表征，利用高效液相色谱对上述两种晶型与其前驱产品盐酸沃尼妙林和市售酒石酸沃尼妙林多晶产品在光照、湿度、温度方面对稳定性影响进行了比较，考察了样品的溶解性，为酒石酸沃尼妙林替代现有产品盐酸沃尼妙林提供了数据支持，对于发展酒石酸沃尼妙林成为新兽药而言具有重要的意义。

【发明内容】

[要解决的技术问题]

本发明的一个目的是提供酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B。

本发明的另一个目的是提供酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B的制备方法。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明涉及一种具有下述化学式(I)的酒石酸沃尼妙林多晶型A，

它具有如附图2所示的X射线粉末衍射图，它的特征X-射线衍射峰如下：5.563、6.361、7.487、8.824、10.013、10.560、11.223、11.891、12.775、13.486、14.143、15.048、15.473、15.987、16.384、17.689、20.595、21.330、22.206、23.233与28.381。

本发明还涉及所述的酒石酸沃尼妙林多晶型A的制备方法。该方法的步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由5.0～9.5体积份酮与5.0～0.5体积份腈、醛或醇组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:30；

然后，让所述的反应混合物在温度40℃～60℃的条件下反应1.0～4.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用由酮与腈、醛或醇按照体积比6～12:1～4组成的混合溶剂进行洗涤，再在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种白色的酒石酸沃尼妙林结晶体，即酒石酸沃尼妙林多晶型A。

根据本发明的一种优选实施方式，在成盐反应步骤中，所述的酮选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈选自乙腈或丙腈；所述的醛选自甲醛、乙醛或丙醛；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。

根据本发明的另一种优选实施方式，在成盐反应步骤中，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:16～1:24；所述的反应混合物在温度45℃～55℃的条件下反应1.8～3.2小时。

根据本发明的另一种优选实施方式，在洗涤与干燥步骤中，所述的酮选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈选自乙腈或丙腈；所述的醛选自甲醛、乙醛或丙醛；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。

本发明还涉及一种具有权利要求1所述化学式(I)的酒石酸沃尼妙林多晶型B。它具有如附图3所示的X射线粉末衍射图，它的特征X-射线衍射峰如下：6.506、7.072、8.647、9.271、9.531、9.660、11.576、13.235、14.244、15.977、17.686、18.200、19.735、20.676、21.625、22.696、23.311、24.144与26.112。

本发明还涉及所述的酒石酸沃尼妙林多晶型B的制备方法。该方法的步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由5.0～9.5体积份酮与5.0～0.5体积份酰胺、烷烃或酯组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:20；

然后，让所述的反应混合物在温度40℃～60℃的条件下反应1.0～2.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用酮溶剂进行洗涤，再在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种白色的酒石酸沃尼妙林结晶体，即酒石酸沃尼妙林多晶型B。

根据本发明的一种优选实施方式，在成盐反应步骤中，所述的酮选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的酰胺选自N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二乙基甲酰胺或N’N-二甲基乙酰胺；所述的烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、庚烷、环己烷或四氯化碳；所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或己酸乙酯。

根据本发明的另一种优选实施方式，在所述的成盐反应步骤中，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:14～1:16；所述的反应混合物在温度45℃～55℃的条件下反应1.4～1.6小时。

根据本发明的另一种优选实施方式，在洗涤与干燥步骤中，所述的酮选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。

本发明的酒石酸沃尼妙林多晶型A、B的制备方法能够简便制备出高纯度的酒石酸沃尼妙林，具有良好的结晶形态。

本发明使用的沃尼妙林是一种目前市场上广泛销售的产品，例如湖北大仝生物化工科技有限公司生产的产品。

在所述的成盐反应步骤中，本发明使用的酒石酸也是一种目前市场上广泛销售的化工产品。

在本发明中，所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。优选地，所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。

所述的腈溶剂是乙腈或丙腈。优选地，所述的腈溶剂是乙腈。

所述的醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。

所述的醛溶剂是甲醛、乙醛或丙醛。

所述的酰胺溶剂是N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二乙基甲酰胺或N’N-二甲基乙酰胺。优选地，所述的酰胺溶剂是N’N-二甲基甲酰胺或N’N-二甲基乙酰胺。更优选地，所述的酰胺溶剂是N’N-二甲基乙酰胺。

所述的烷烃溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、庚烷、环己烷或四氯化碳。

所述的酯溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或己酸乙酯。

本发明所使用的酮溶剂、醇溶剂、腈溶剂、醛溶剂、烷烃溶剂、酯溶剂与酰胺溶剂都是目前市场上销售的产品。

在本发明的成盐反应中，如果使用的酮溶剂为5.0～9.5体积份，而腈、醛、醇、烷烃、酯或酰胺溶剂低于0.5体积份时，则会使参加反应的酒石酸溶解不完全；若腈、醛、醇、烷烃、酯或酰胺溶剂大于5.0体积份时，则又会增大目标化合物的溶解度，使结晶难以析出。因此，本发明使用的酮溶剂为5.0～9.5体积份时，腈、醛、醇、烷烃、酯或酰胺溶剂为5.0～0.5体积份是合适的。

优选地，所述的混合溶剂是由6～8体积份酮溶剂与1～3体积份腈、醛、醇、烷烃、酯或酰胺溶剂组成的。

在本发明酒石酸沃尼妙林多晶型A的制备方法中，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:30比较合适，如果酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比低于其比例范围，则会使溶液过饱和，难以形成结晶；如果酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比高于其比例范围，则会使溶液浓度过低，不能有效析出晶体。因此，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:30是合适的。

优选地，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比是1:16～1:24。

在这个步骤中，所述反应混合物进行反应的温度与反应时间是至关重要的。如果反应温度低于40℃，则其反应物不能有效地溶解；如果反应温度高于60℃，则其反应副产物增多。因此，选取反应温度40℃～60℃是恰当的。

如果在温度40℃～60℃的条件下反应时间低于1.0小时，则沃尼妙林与酒石酸不能结合完全；如果反应时间长于4.0小时，则其反应会生成过多的杂质。因此，选取反应时间1.0～4.0小时是恰当的。

优选地，所述的反应混合物在温度45℃～55℃的条件下反应1.8～3.2小时。

让得到的澄清溶液在搅拌条件下慢慢冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用由酮与腈、醛或醇按照体积比6～12:1～4组成的混合溶剂进行洗涤，再在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种白色的酒石酸沃尼妙林结晶体，即酒石酸沃尼妙林多晶型A。

在酒石酸沃尼妙林晶体结晶的过程中，一些反应副产物与其它杂质也会附着在其晶体上，因此，需要用溶剂进行洗涤，除去这些副产物与杂质。洗涤剂用量通常是被洗涤晶体重量的3～5倍，洗涤次数一般是3～4次。这样有利于提高洗涤效率，得到更纯的酒石酸沃尼妙林晶体。然后，在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的酒石酸沃尼妙林白色结晶体。

在本发明的方法中，真空干燥时所使用的设备一般是目前市场上可以购买到的真空干燥箱，例如上海苏达实验仪器有限公司生产的真空干燥箱。

优选地，将洗涤的结晶体在温度60℃与真空度0.02～0.08MPa的条件下干燥过夜。

所述洗涤用的混合溶剂是由酮与腈、醛或醇按照体积比6～12:1～4组成的。所述的酮是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。所述的腈选自乙腈或丙腈；所述的醛选自甲醛、乙醛或丙醛；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。

在本发明酒石酸沃尼妙林多晶型B的制备方法中，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:20比较合适，如果酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比低于其比例范围，则会使溶液过饱和，难以形成结晶；如果酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比高于其比例范围，则会使溶液浓度过低，不能有效析出晶体。因此，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:20是合适的。

优选地，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比是1:14～1:16。

在这个步骤中，所述反应混合物进行反应的温度与反应时间是至关重要的。如果反应温度低于40℃，则其反应物不能有效地溶解；如果反应温度高于60℃，则其反应副产物增多。因此，选取反应温度40℃～60℃是恰当的。

如果在温度40℃～60℃的条件下反应时间低于1.0小时，则沃尼妙林与酒石酸不能结合完全；如果反应时间长于2.0小时，则其反应会生成过多的杂质。因此，选取反应时间1.0～2.0小时是恰当的。

优选地，所述的反应混合物在温度45℃～55℃的条件下反应1.4～1.6小时。

让得到的澄清溶液在搅拌条件下慢慢冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用酮溶剂进行洗涤，再在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种白色的酒石酸沃尼妙林结晶体，即酒石酸沃尼妙林多晶型B。

在制备酒石酸沃尼妙林多晶型B时，洗涤与干燥步骤一些反应副产物与其它杂质也会附着在其晶体上，因此，需要用溶剂进行洗涤，除去这些副产物与杂质。洗涤剂用量通常是被洗涤晶体重量的3～5倍，洗涤次数一般是3～4次。这样有利于提高洗涤效率，得到更纯的酒石酸沃尼妙林晶体。然后，在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的酒石酸沃尼妙林白色结晶体。

在制备酒石酸沃尼妙林多晶型B时，所述洗涤溶剂是酮溶剂，它选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。

真空干燥使用的设备和条件与制备酒石酸沃尼妙林多晶型A的相同，在此不再赘述。

采用本发明方法所得到的酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B进行了X-射线粉末衍射和扫描电镜分析，并且还利用高效液相色谱进行含量测定，温度、湿度、光照等稳定性考察试验。

(一)X射线衍射分析

使用由布鲁克公司销售的以商品名Bruker-AXS D8Advance销售的X射线衍射仪在40kV/30mA、CuK-α₁X射线(波长＝1.5406埃)的条件下进行了X射线衍射分析。在2θ为5°-40°的范围内使用设定为0.2秒钟计数/0.018°步长以连续模式运行的测角计进行分析，使用Bruker-AXS公司的评估软件人工地选择峰。测定了盐酸沃尼妙林和不同晶型酒石酸沃尼妙林的X-射线衍射谱。采用本发明方法所得到的酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B的X-衍射谱分析结果分别列于附图2与图3中，盐酸沃尼妙林与市售酒石酸沃尼妙林多晶的X-射线粉末衍射结果分别列在图1与图4中。

(二)扫描电镜分析

使用日立公司以商品名日立X650销售的扫描电镜(SEM)观察采用本发明方法得到的酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B的晶体，操作电压15kV，样品放在黏着双面胶的金属片上，在观察前需在氩气保护下间歇喷金。采用本发明方法所得到酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B的扫描电镜结果列于附图5与图6中。

(三)对盐酸沃尼妙林、酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B进行强光照射、高温与吸湿性试验

⑴强光照射试验

取样品适量，平铺于表面皿中，厚度不超过5mm，在照度为4500±500LUX的条件下放置10天，于第10天取样测试不同沃尼妙林盐的含量，测定方法参考欧洲药典《盐酸沃尼妙林的测定》，测定结果列于表1中。

强光试验表明，盐酸沃尼妙林、酒石酸沃尼妙林多晶型A、酒石酸沃尼妙林多晶型B的含量下降分别为6.0％、0.6％、0.8％，相对于盐酸沃尼妙林而言，酒石酸沃尼妙林多晶型大大降低了对光照的敏感性。

⑵高温试验：

取样品适量，置于称量瓶中，厚度不超过5mm，在温度60℃的恒温箱中放置10天，于第10天取样测试其沃尼妙林盐含量，这些测定结果列表1中。

高温试验表明，盐酸沃尼妙林、酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B的含量分别下降2.8％、1.4％、1.6％，这些结果说明酒石酸沃尼妙林多晶型含量下降稍低于沃尼妙林盐酸盐。

⑶引湿性试验

取样品适量，平铺于称量瓶中，厚度不超过5mm，在温度30℃与湿度78％、60％的条件下放置48h，取样测试主成份沃尼妙林的含量，这些测定结果列于表1中。

引湿性试验结果表明，盐酸沃尼妙林样品有极强的吸湿性，在湿度78％的条件下吸水高达9.7％，在湿度60％的条件下吸水也有4.5％，远远超出规定的限量指标，而本发明酒石酸沃尼妙林多晶型A在上述条件下的吸水量分别为1.4％、1.3％，酒石酸沃尼妙林多晶型B的吸水量分别为1.2％、1.0％，说明酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B对湿度变化不敏感，贮存条件不苛刻，应用范围更广泛。

表1：酒石酸沃尼妙林多晶型A和酒石酸沃尼妙林多晶型B与盐酸沃尼妙林的影响因素试验结果

⑷溶解性试验

分别称取相同重量的沃尼妙林盐供试品粉末，置于装有一定体积纯水溶剂的小瓶中，在温度25±2℃的条件下振摇，试验结果列于图7中。由图7可见：盐酸沃尼妙林和酒石酸沃尼妙林多晶型A无目视可见的溶质颗粒，完全溶解，而酒石酸沃尼妙林多晶型B与市售酒石酸沃尼妙林多晶型均为乳白的悬浮溶液，同一种药物的不同晶型在溶解度方面的差异，可能影响到药物的生物利用度、疗效和安全性。相对于其他多晶态物质而言，酒石酸沃尼妙林多晶型A的溶解性较好，预计其有高的生物利用度，但是具体情况需要通过动物实验进行验证。本发明方法所得到酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B、盐酸沃尼妙林与市售酒石酸沃尼妙林多晶的溶解性试验照片列于图7中。

(四)体外抑菌试验

为了比较酒石酸沃尼妙林多晶型A、酒石酸沃尼妙林多晶型B与盐酸沃尼妙林的抑菌效果，选择表2列出的4株胸膜肺炎放线杆菌、3株副猪嗜血杆菌、4株多杀性巴氏杆菌，按照标准MH肉汤倍比稀释法进行体外抑菌试验，试验结果列于表2。

表2：盐酸沃尼妙林与酒石酸沃尼妙林多晶型A、酒石酸沃尼妙林多晶型B的体外抑菌试验

表中：CVCC为国家兽医微生物菌种保藏中心的英文缩写；ATCC为美国标准生物品收藏中心的英文缩写。

从表2可以看出，酒石酸沃尼妙林多晶型A和酒石酸沃尼妙林多晶型B与无定形盐酸沃尼妙林对细菌的敏感浓度基本一致：对胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度均为4μg/ml，对副猪嗜血杆菌的最小抑菌浓度为1～4μg/ml，对多杀巴氏菌的最小抑菌浓度为16～32μg/ml。

酒石酸沃尼妙林多晶型A、酒石酸沃尼妙林多晶型B与盐酸沃尼妙林药效的体外抑菌试验等效性，以及其对光照、热、湿度的优越性和适口性表明：多晶态酒石酸沃尼妙林具备足够的优势来取代现有商品化产品无定型的盐酸沃尼妙林。

[有益效果]

本发明的有益效果是：

本发明提出了酒石酸沃尼妙林多晶型A和酒石酸沃尼妙林多晶型B的制备方法，证明了所制备的酒石酸沃尼妙林多晶在飞散性、气味的刺激性，以及其对动物的适口性方面均优于现有的无定型的盐酸沃尼妙林兽药产品。酒石酸沃尼妙林多晶型A和酒石酸沃尼妙林多晶型B对光照、湿度的影响均优于盐酸沃尼妙林；对细菌的体外抑菌性等同于现有兽药盐酸沃尼妙林；酒石酸沃尼妙林多晶型A具有良好的溶解性。酒石酸沃尼妙林多晶型具备替代现有产品盐酸沃尼妙林的潜力。

【附图说明】

图1是无定形态的盐酸沃尼妙林样品的X-粉末衍射谱图；

图2是酒石酸沃尼妙林多晶型A的X-粉末衍射谱图；

图3是酒石酸沃尼妙林多晶型B的X-粉末衍射谱图；

图4是市售的酒石酸沃尼妙林多晶的X-粉末衍射谱图；

图5是酒石酸沃尼妙林多晶型A的扫描电子显微镜照片；

图6是酒石酸沃尼妙林多晶型B的扫描电子显微镜照片；

图7是沃尼妙林不同盐类样品的溶解性试验照片；

从左到右依次为:a、盐酸沃尼妙林；

b、酒石酸沃尼妙林多晶型A；

c、酒石酸沃尼妙林多晶型B；

d、市售酒石酸沃尼妙林多晶型；

图8是酒石酸沃尼妙林多晶型A溶液的HPLC图；

图9是酒石酸沃尼妙林多晶型B溶液的HPLC图；

图10是50％乙腈/空白水溶液的HPLC图。

【具体实施方式】

通过下述实施例将能够更好地理解本发明。

实施例1：制备酒石酸沃尼妙林多晶型A

该实施例的实施步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由5.0体积份甲基乙基酮溶剂与2.0体积份乙醇溶剂组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10；

然后，让所述的反应混合物在温度60℃的条件下反应时间2.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用由12.0体积份甲基乙基酮与1.0体积份乙醇组成的混合溶剂进行洗涤，再在温度55℃与真空度0.01MPa的条件下干燥过夜，得到酒石酸沃尼妙林结晶体A。

该实施例制备产物的X-射线衍射图如附图2，其高效液相色谱有关物质分析和空白溶剂结果分别如附图8和附图10所示。按照欧洲药典《盐酸沃尼妙林》的测定方法，对该实施例制备的酒石酸沃尼妙林与有关物质进行了测定，由这些测定结果计算出本实施例制备酒石酸沃尼妙林多晶型A的收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表3中。

实施例2：制备酒石酸沃尼妙林多晶型A

该实施例的实施步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由9.5体积份丙酮与5.0体积份乙腈溶剂组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:20；

然后，所述的反应混合物在温度40℃的条件下反应时间1.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用由6.0体积份丙酮与2.0体积份乙腈组成的混合溶剂进行洗涤，再在温度60℃与真空度0.05MPa的条件下干燥过夜，得到酒石酸沃尼妙林结晶体A。

该实施例制备产物的X-射线衍射图如附图2，按照实施例1描述的方法得到该实施例制备产品的收率及产品含量和杂质含量结果列于表3中。

实施例3：制备酒石酸沃尼妙林多晶型A

该实施例的实施步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由7.0体积份甲基乙基酮溶剂与0.5体积份丙醛溶剂组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:30；

然后，让所述的反应混合物在温度45℃的条件下反应时间4.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用由8.0体积份甲基乙基酮与4.0体积份丙醛组成的混合溶剂进行洗涤，再在温度65℃与真空度0.10MPa的条件下干燥过夜，得到酒石酸沃尼妙林结晶体A。

该实施例制备产物的X-射线衍射图如附图2，按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品的收率及产品含量和杂质含量测定结果列于表3中。

实施例4：制备酒石酸沃尼妙林多晶型B

该实施例的实施步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由5.0体积份甲基乙基酮溶剂与2.0体积份二氯甲烷溶剂组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10；

然后，让所述的反应混合物在温度40℃的条件下反应时间1.5小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用甲基乙基酮溶剂洗涤，再在温度60℃与真空度0.05MPa的条件下干燥过夜，得到酒石酸沃尼妙林多晶型B。

该实施例制备产物的X-射线衍射图如附图3，按照欧洲药典《盐酸沃尼妙林》的测定方法对该实施例产物中的酒石酸沃尼妙林与其它物质进行了测定，根据这些测定结果计算出本实施例制备酒石酸沃尼妙林多晶型B产品的收率及产品含量和杂质含量，其测定结果列于表3中。

实施例5：制备酒石酸沃尼妙林多晶型B

该实施例的实施步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由9.5体积份丙酮与5.0体积份乙酸丁酯溶剂组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:20；

然后，让所述的反应混合物在温度50℃的条件下反应时间1.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用丙酮进行洗涤，再在温度65℃与真空度0.10MPa的条件下干燥过夜，得到酒石酸沃尼妙林多晶型B。

该实施例制备产物的X-射线衍射图如附图3，按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品的收率及产品含量和杂质含量结果列于表3中。

实施例6：制备酒石酸沃尼妙林多晶型B

该实施例的实施步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由7.0体积份甲基乙基酮溶剂与0.5体积份N’N-二甲基乙酰胺溶剂组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:15；

然后，让所述的反应混合物在温度60℃的条件下反应时间2.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用甲基异丙基酮溶剂洗涤，其后在温度55℃与真空度0.01MPa的条件下干燥过夜，得到酒石酸沃尼妙林多晶型B。

该实施例制备产物的X-射线衍射图如附图3，按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品的收率及产品含量和杂质含量结果列于表3中。

表3：酒石酸沃尼妙林不同多晶型收率及其含量测定结果(按干燥品计)

附图8和图9分别为实施例1和实施例4制备的酒石酸沃尼妙林多晶型A与酒石酸沃尼妙林多晶型B样品的高效液相色谱图，图10为50％乙腈/空白水溶液的高效液相色谱图作为对照。

由附图8和附图9可以看到无明显的杂质峰，经计算沃尼妙林的含量分别为99.4％和99.5％，总杂质含量均为0.4％，指标符合欧洲药典的规定。因此，本发明制备出的产品具备产率高、产物纯，适用于规模化医药工业生产的特点。

Claims (4)

1.一种具有下述化学式(I)的酒石酸沃尼妙林多晶型A，

其特征在于它具有如附图2所示的X射线粉末衍射图，它的特征X-射线衍射峰如下：5.563、6.361、7.487、8.824、10.013、10.560、11.223、11.891、12.775、13.486、14.143、15.048、15.473、15.987、16.384、17.689、20.595、21.330、22.206、23.233与28.381。

2.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林多晶型A的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下：

A)成盐反应

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种由5.0～9.5体积份酮与5.0～0.5体积份腈、醛或醇组成的混合溶剂中，然后按照酒石酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0把酒石酸加到沃尼妙林溶液中，于是得到一种反应混合物；酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:10～1:30；所述的酮选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈选自乙腈或丙腈；所述的醛选自甲醛、乙醛或丙醛；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；

然后，让所述的反应混合物在温度40℃～60℃的条件下反应1.0～4.0小时，接着搅拌直至该反应液澄清；

B)分离与干燥

在搅拌的条件下，让步骤A得到的澄清反应液冷却至室温，缓慢结晶，过滤得到白色结晶体，所述的白色结晶体接着用由酮与腈、醛或醇按照体积比6～12:1～4组成的混合溶剂进行洗涤，再在温度55-65℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种白色的酒石酸沃尼妙林结晶体，即酒石酸沃尼妙林多晶型A。。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在成盐反应步骤中，酒石酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:16～1:24；所述的反应混合物在温度45℃～55℃的条件下反应1.8～3.2小时。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在洗涤与干燥步骤中，所述的酮选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈选自乙腈或丙腈；所述的醛选自甲醛、乙醛或丙醛；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。