WO2012010092A1 - 一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途 Download PDF

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compound
formula
organic solvent
preparation
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刘石东
张兆利
卓忠浩
季晓铭
高霄梁
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上海天伟生物制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • This invention relates to crystals of compounds, and more particularly to crystals of a peptide material, methods of making the same, and uses. Background technique
  • cyclic peptides having antifungal activity have been found in fermentation broths of certain fungi.
  • These peptides mainly cyclic hexapeptides, are commonly referred to as echinocandins such as pneumocanin, WF11899, and echinocetin.
  • Chemical modification of these cyclic peptides results in semi-synthetic antibiotics that can be used in clinical treatment.
  • the compound represented by the formula I is a natural product obtained by fermentation and has a cyclic hexapeptide structure and is generally used as a raw material for synthesizing a compound represented by the formula ⁇ .
  • the preparation method of the compound of the formula I can be referred to the preparation methods disclosed in U.S. Patents 5,202,309, 5,194,377 and 6,610,822.
  • the acetate of the compound shown in formula ( (Caspofungin acetate, trade name Coss, CANCIDAS) is currently used as an antifungal drug for intravenous administration.
  • the present invention aims to provide a novel crystal of the compound of formula I.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the novel crystal.
  • a crystal B of a peptide material having a structure as shown in Formula I wherein the crystal B has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern having peaks at the following 2 ⁇ angles: 3.2 ⁇ 0.2° , 5.4 ⁇ 0.2° , 6.2 ⁇ 0.2° , 9.3 ⁇ 0.2° ;
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the crystal B has a maximum peak at 155-165 °C on a differential scanning calorimetry (DSC).
  • the crystal B has an infrared spectrum as shown in Fig. 3.
  • a method for preparing a peptide material crystal B according to the invention as described above comprising the steps of:
  • Peptide B crystals are obtained by cooling and/or adding another low polar solvent ( ⁇ ).
  • the temperature in the step (a) is 10 to 80 ° C ; in the step (a), the total volume of the solution a, which contains the compound of the formula I, 20 to 250 rag / ml ; The total volume of the aqueous solution of the solvent (i) containing 0.1 to 15 v/v% of water ; the organic solvent (i) being selected from one or more of C, -4 alcohol and C 1 -4 ketone
  • the organic solvent (ii) is selected from the group consisting of: a mixture of one or more of C 3 - 7 ester, hexanthene, n-heptanium, n-pentane, and dichloromethane.
  • the organic solvent (i) is selected from the group consisting of one or more of methanol, ethanol, isobutanol, and acetone; the organic solvent ( ⁇ ) is selected from the group consisting of ethyl acetate and ethyl propyl acetate. a mixture of one or more of hexane, n-heptane, n-pentamidine, and methylene chloride.
  • the volume ratio of the organic solvent (i) to the organic solvent (?) is 0.1 to 10:
  • the temperature is lowered to lower the temperature of the solution obtained in the step (a) to 30 to - 50 V, in a third aspect of the invention, there is provided a use of the peptide material of the present invention as described above for the preparation of a compound of formula II;
  • a use of the peptide material crystals provided by the present invention as described above is for the preparation of a medicament for treating fungal infections.
  • a pharmaceutical composition comprising the peptide material crystal of the invention as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a process for the preparation of a pharmaceutical composition of the invention comprising the steps of:
  • the peptide substance crystal provided by the present invention as described above and a pharmaceutically acceptable carrier are mixed to obtain a pharmaceutical composition of the present invention. Accordingly, the present invention provides a process for preparing crystals of the formula I which is simple in operation, fast and has a high crystal yield, and correspondingly obtained crystals.
  • Figure 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystal B of the compound of formula I.
  • FIG. 2 shows a differential scanning calorimetry (DSC) pattern of crystal B of the compound of formula I.
  • FIG. 3 shows the infrared (IR) spectrum of crystal B of the compound of formula I.
  • Figure 4 shows an HPLC chromatogram of crystal B of the compound of formula I.
  • Figure 5 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystal A of the compound of formula I.
  • Figure 6 shows an HPLC chromatogram of an amorphous powder of the compound of formula I.
  • Figure 7 is a photomicrograph of crystal B of the compound of formula I.
  • Figure 8 is a photomicrograph of crystal A of the compound of formula I. One 4 one
  • the inventors have conducted extensive and intensive research and found that the use of certain solvents can dissolve the compound of formula I at a relatively low temperature, thereby obtaining crystals having a small amount of impurities, and the yield of crystals is also high.
  • the present invention dissolves the compound of the formula I in an aqueous solution of an organic solvent (i), such as an aqueous solution of methanol, ethanol, propanol or the like, and then cools the solution or adds an organic solvent (ii) while cooling (e.g., ethyl acetate, acetic acid). Ethyl propyl ester, etc.) helps the precipitation of crystals, and finally crystal B is obtained.
  • an organic solvent i
  • an organic solvent i
  • Ethyl propyl ester, etc. helps the precipitation of crystals, and finally crystal B is obtained.
  • U.S. Patent No. 5,336,756 teaches that methanol, ethanol and other sterols are not suitable for crystallization. The inventors have found through experiments that crystals having a small impurity content and a good crystal form can be obtained by using these solvents, and the yield is also high.
  • crystal means a solid in a specific arrangement of molecules or atomic complexes.
  • the present inventors have found in the study that the compound of the formula I can be precipitated from the solution by dissolving the compound of the formula I in a suitable solvent and then using another solvent and/or a method of lowering the temperature.
  • step (a) wherein the compound of formula I described in step (a) is dissolved at a temperature of from 10 to 80 V, preferably from 30 to 60 °C.
  • the total volume of the solution a in the step (a) contains 20 to 250 mg/ml, preferably 50 to 200 mg/ml, of the compound of the formula I.
  • the solvent (i) described in the step (a) is a mixture of one or more of d alcohol and - 4 ketone, preferably from one or more of methanol, ethanol, isobutanol and acetone. mixture.
  • step (b) Wherein the temperature of the cooling described in the step (b) is from 30 to -50 ° C, preferably from 30 to - 10 ° C, more preferably from 25 to 10. C.
  • the crystal B of the compound of formula I is obtained after step (a) according to the following procedure:
  • the solvent (ii) described in the step (b') is a mixture of one or more of C 3 - 7 ester, hexanyl, n-heptane, n-pentane, dichloromethane, preferably from acetic acid a mixture of one or more of ethyl ester, ethyl propyl acetate, hexane, n-heptane, n-pentane, dichloromethane.
  • the temperature described in the step (b') is from 30 to -50 V, preferably from 30 to -10 V, more preferably from 25 to 10 °C.
  • volume ratio of the organic solvent (i) to the organic solvent (ii) in the step (b') is from 1 to 8, preferably from 2 to 5, more preferably from 3 to 4.
  • the crystal B of the compound of the formula I prepared by the process of the present invention has a high purity, and thus it is more preferable to prepare the compound of the formula II. Identification and properties of crystal B of formula I
  • the present inventors further studied the properties of the compound of the formula I after various uses thereof and instruments.
  • X-ray powder diffraction also known as “X-ray polycrystalline diffraction (XRPD)
  • XRPD X-ray polycrystalline diffraction
  • An X-ray powder diffractometer is used to generate a series of diffraction patterns when X-rays are transmitted through the crystal. The different diffraction lines in the spectrum and their strengths are determined by a certain atomic group structure, thereby determining the crystal structure.
  • the X-ray powder diffractometer of the D8 Advanced model acquires the spectrum with a copper radiation target at a scan speed of 2° per minute.
  • the crystal B of the compound of the formula I of the present invention has a specific crystal morphology which has a specific characteristic peak in the X-ray diffraction pattern.
  • the X-ray diffraction pattern of the crystal of the compound of the present invention has peaks at the following 2 ⁇ angles: 3.20 ⁇ 0.2 °, 5.42 ⁇ 0.2 °, 6.28 ⁇ 0.2 °, 9.28 ⁇ 0.2
  • the X-ray diffraction pattern of the crystal of the compound of formula I of the present invention has substantially the same as that of Figure 1.
  • DSC Differential calorimetric scanning analysis
  • This method is commonly used in the art to detect various parameters such as phase transition temperature, glass transition temperature, and heat of reaction of a substance.
  • the crystal of the compound of the formula I of the present invention has an exact melting point, i.e., it changes from a solid phase to a liquid phase in a narrow temperature range during heating.
  • a DSC scan of the crystal can be obtained by using a DSC Q20 Differential Scanning Calorimeter at a temperature rise rate of 10 °C per minute from 25 °C to 200 °C.
  • the crystal B of the compound of the formula I obtained by the process of the invention has a maximum peak in the vicinity of 155-165 ⁇ as determined by DSC, preferably the crystal B of the compound of the formula I according to the invention has the basic A consistent DSC spectrum, more preferably with a maximum peak at 163.63 ⁇ . .
  • Infrared profiling can also be used to determine the crystal structure, and methods for its determination are known in the art.
  • PE Specrum One B can be used, in KBr: sample two 200: 1 tablet, and in 400 - shed 0cm- 1
  • the crystal B of the compound of the formula I of the present invention has a characteristic peak at the following wave number: 3346. 19 cm" 1 , 2926. 32 era” 1 , 2854. 48 cm” 1 , 2031. 95 cm” 1 , 1630. 12 cm- ', 1517. 22 cm— 1 , 1440. 26 cm” 1 , 1378. 47cm” 1 , 1339. 47cm- 1 , 1316. 48cm" 1 , 1235. 39cm" 1 , 1 196. 46cm" 1 ,
  • crystal B of the compound of the formula I provided by the present invention can also be directly used for the preparation of a medicament for treating a fungal infection.
  • a pharmaceutical composition comprising crystal B of a compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable carrier can be provided.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier for the administration of a therapeutic agent, including various excipients and diluents.
  • the term refers to pharmaceutical carriers which are not themselves essential active ingredients and which are not excessively toxic after administration. Suitable carriers are well known to those of ordinary skill in the art. A full discussion of pharmaceutically acceptable excipients can be found in Remington's Pharmaceutical Scences (Mack Pub. Co., N. J. 1991).
  • the pharmaceutically acceptable carrier in the composition may include liquids such as water, saline, glycerol and ethanol.
  • auxiliary substances such as disintegrants, wetting agents, emulsifiers, pH buffering substances and the like may also be present in these carriers.
  • the present invention obtains a novel crystalline form of a compound of formula I.
  • a process for the preparation of a novel crystalline form of a compound of formula I provided by the present invention which avoids the introduction of impurities and which facilitates downstream synthesis to increase the purity of the hydrazine compound.
  • the unit of weight percent by volume in the present invention is well known to those skilled in the art and, for example, refers to the weight of the solute in a 100 ml solution.
  • Example 1
  • the compound I solid powder 146 g was prepared by the method of U.S. Patent No. 5,202,309, and the content of HPLC was determined to be 96.1%. The liquid phase purity is shown in Fig. 6.
  • Example 2
  • Example 4 At 45 ° C, 3. 5 g of the compound I obtained in Example 1 was dissolved in 38 ml of ethanol, 2 ml of water was added, and stirred for 1-2 hours to completely dissolve the compound I. The solution was cooled to -50 °C, and crystal B of Compound I was precipitated. Then, 60 ml of isopropyl acetate was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at -50 °C for 2 hours. 8% ⁇ The liquid crystal purity of the compound B 3. 35g, liquid phase purity 99. 8%. See Figure 1-3 for its XRPD, DSC, IR, and Figure 4 for liquid purity.
  • Example 4 Example 4
  • Example 5 At 40 ° C, 2. 5 g of the compound I obtained in Example 1 was dissolved in 48 rad of acetone, 2 ml of water was added, and stirred for 1-2 hours to completely dissolve the compound I. The solution was cooled to 20 ° C, and crystal B of Compound I was precipitated. Then, 100 ml of ethyl acetate was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. The liquid crystal purity was 99.8%, which was obtained by filtration. See Figure 1-3 for XRPD, DSC, IR, and Figure 4 for liquid purity.
  • Example 5 Example 5
  • Example 6 8 g of the compound I obtained in Example 1 was dissolved in 38 ml of methanol at 40 ° C, and 2 ml of water was added thereto, and the mixture was stirred for 1-2 hours to completely dissolve the compound I. The solution was cooled to -50 °C, and crystal B of Compound I was precipitated. 8% ⁇ The liquid crystal purity of 99. 8%. Its XRPD, DSC, IR are shown in Figures 1-3, and liquid phase purity is shown in Figure 4. Example 6
  • Example 8 At 40 ° C, 9.6 g of the compound I obtained in Example 1 was dissolved in 44 ml of methanol, and 6 ml of water was added thereto, and stirred for 1-2 hours to completely dissolve the compound I. The solution was cooled to 15 ° C, and crystal B of Compound I was precipitated. Then, 150 rad of isopropyl acetate was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at 15 ° C for 2 hours. The mixture was filtered under suction and dried in vacuo to give crystals of compound s. Its XRPD, DSC, IR are shown in Figures 1-3, and liquid phase purity is shown in Figure 4. Example 8
  • Example 2 2.6 g of the compound I obtained in Example 1 was placed in a 250 ml round bottom flask, and 47.5 ml of a n-propanol round bottom flask was placed, and 2.5 rpm of water was added. The round bottom flask was placed in a 60 ° C water bath and stirred to completely dissolve the compound I. Leave at room temperature (15-2CTC) for 1-2 days. A transparent rod crystal was obtained. After crystallizing the crystal, X-ray powder diffraction was carried out, and the diffraction pattern is shown in Fig. 5. It has characteristic peaks at the following 2 ⁇ reflection angles: 5.58 ⁇ 0.2°, 8.82 ⁇ 0.2. , 9.70 ⁇ 0.2°, 16.22 ⁇ 0 ⁇ 2.
  • the purity and stability of the comparative examples and the samples obtained in Examples 1-4 were compared.
  • the method was as follows: The samples of Comparative Example, Example 1, Example 2, Example 3 and Example 4 were respectively placed in a sealed place for 25 days, and then the content of the sample (liquid phase purity) was analyzed.

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Abstract

本发明公开了一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途。所述晶体B的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ反射角有峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，6.2±0.2°，9.3±0.2°。

Description

一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物晶体， 更具体地涉及一种肽类物质的晶体及其制备方 法和用途。 背景技术
近年来， 在某些真菌的发酵液中发现了具有抗真菌活性的环肽类物质。 这些肽类， 主要是环状的六肽， 通常被称为棘白菌素类物质， 如肺炎菌素， WF11899 , 棘球白素等。 对这些环肽类物质进行化学修饰可以得到可用于临 床治疗的半合成抗生素。
如式 I所示的化合物是一种通过发酵获得的天然产物， 具有环状的六肽 结构， 一般用于作为合成如式 Π 所示的化合物的原料。 如式 I 所示的化合 物其制备方法可参照公开在美国专利 5202309、 5194377 和 6610822 的制备 方法。
如式 Π 所示的化合物的醋酸盐作为一种肽类抗生素用于治疗侵袭性曲 霉菌感染、 食管念珠菌病、 由念珠菌属引起的腹内脓肿病、 胸膜炎、 腹腔感 染， 以及嗜中性粒细胞减少症患者不明致病源引起的发热等。 如式 Π 所示 的化合物的醋酸盐 （醋酸卡泊芬净， 商品名科赛斯， CANCIDAS ) 目前作为静 脉给药的抗真菌药在多
Figure imgf000002_0001
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Figure imgf000003_0001
式 I化合物难于被结晶， 通常情况下为无定形状态。 对于该化合物作为 治疗的最终用途或者作为式 Π 化合物的中间体而言， 希望得到高纯度的晶 体。 美国专利 US5336756描述了使用含水、 丙醇作为结晶溶剂的结晶方法， 由该方法可制得晶体 A，其 X射线衍射图上在下述 2 Θ 角有峰： 2.16±0.2° ， 4.26士 0.2° ， 8.06±0.2° ， 9.06±0.2° ， 13.34±0.2° ， 15.06±0.2° ， 17.70±0.2° ， 20.96±0.2° ， 26.28±0.2° 。 该专利认为除正丙醇以外的 其他溶剂不适合结晶， 但该方法结晶过程时间长 （需要 12-20小时） ， 得率 较低 （最高 85.2%) ， 不适合工业化生产。
因此， 本领域迫切需要提供一种操作简单， 快速且晶体得率高的制备式 I化合物晶体的方法， 以及相应所获得的晶体。 发明内容
本发明旨在提供一种新的式 I化合物晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述新晶体的用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种肽类物质的晶体 B, 其结构如式 I所示， 所述晶体 B的 X-射线粉末衍射 （XRPD) 图上在下述 2 Θ 角有峰： 3.2±0.2° ， 5.4±0.2° ， 6.2±0.2° ， 9.3±0.2° ；
-2- 替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000004_0001
在另一优选例中， 所述晶体 B在差示扫描量热法图 （DSC) 上 155-165°C有 最大峰值。
在另一优选例中， 所述晶体 B有如图 3所示的红外光谱。 在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体 B 的制备方法， 所述的方法包括步骤：
(a) 将如式 I所示化合物溶解在有机溶剂（ i )的水溶液以形成溶液 a;
(b) 通过降温和 /或添加另外一种低极性溶剂 （ ϋ) 得到肽类物质晶体 B。 所述步骤 （a) 中溶解的温度为 10 至 80 °C; 所述步骤 （a) 中以溶液 a 的总体积计， 其中含有如式 I所示化合物 20至 250rag/ml; 以所述有机溶剂（ i ) 的水溶液的总体积计， 其中含有水 0.1至 15v/v%; 所述有机溶剂（ i )选自： C, -4醇、 C1 - 4酮中的一种或多种的混合物； 有机溶剂 （ii) 选自： C3--7酯、 己垸、 正庚垸、 正戊烷、 二氯甲垸中的一种或多种的混合物。
在另一优选例中， 所述有机溶剂 （i) 选自甲醇、 乙醇、 异丁醇、 丙酮中的 一种或多种的混合物； 机溶剂 （ ϋ ) 选自乙酸乙酯、 乙酸乙丙脂、 己烷、 正庚 烷、 正戊垸、 二氯甲垸中的一种或多种的混合物。
在另一优选例中， 所述有机溶剂（ i )和有机溶剂（ ϋ ) 的体积比 0.1至 10: 在上述方法中，所述降温为将步骤（a)所得溶液的温度降低到 30至- 50 V, 在本发明的第三方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体 的用途， 用于制备如式 II所示的化合物；
-3- 替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000005_0001
一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体的用途是用于制备治疗真菌感 染的药物。 在本发明的第四方面， 提供了一种药物组合物， 所述的药物组合物中含有 如上所述的本发明提供的肽类物质晶体和药学上可接受的载体。 在本发明的第五方面， 提供了一种本发明的药物组合物的制备方法， 所述 的方法包括步骤：
将如上所述的本发明提供的肽类物质晶体和药学上可接受的载体混合， 得到本发明的药物组合物。 据此， 本发明提供了一种操作简单， 快速且晶体得率高的制备式 I化合 物晶体的方法， 以及相应所获得的晶体。 附图说明
图 1所示为式 I化合物晶体 B的 X射线粉末衍射图谱。
图 2所示为式 I化合物晶体 B的示差量热扫描分析 （DSC ) 图谱。
图 3所示为式 I化合物晶体 B的红外 （IR ) 图谱。
图 4所示为式 I化合物晶体 B的 HPLC图谱。
图 5所示为式 I化合物晶体 A的 X射线粉末衍射图谱。
图 6所示为式 I化合物无定型粉末的 HPLC图谱。
图 7所示为式 I化合物晶体 B的显微镜照片。
图 8所示为式 I化合物晶体 A的显微镜照片。 一 4一
替换页 （细则第 26条) 具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究， 发现利用某些溶剂可以在不高的温度下 溶解式 I化合物， 从而获得杂质含量少的晶体， 并且晶体的得率也很高。
本发明将式 I化合物溶解在有机溶剂 （i ) 的水溶液中， 如甲醇， 乙醇， 丙醇等的水溶液， 然后对溶液降温或者在降温同时补加有机溶剂 （i i ) (如 乙酸乙酯， 乙酸乙丙酯等） 帮助晶体的析出， 最终获得晶体 B。 美国专利 US5336756 认为甲醇， 乙醇等垸醇不适合结晶。 而发明人通过实验发现， 使 用这些溶剂都可以获得杂质含量少， 结晶形态良好的晶体， 且得率也很高。 式 I化合物晶体 B的制备
在本发明中， 术语 "晶体" 是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固 体。
本发明人在研究中发现， 可釆用适当的溶剂溶解式 I化合物后， 再利用 另一种溶剂和 /或降低温度的方法使得式 I化合物从溶液中析出。
由此提供了式 I所示化合物的晶体的制备方法，所属方法包括以下步骤：
( a) 将如式 I所示化合物溶解在有机溶剂（ i )的水溶液以形成溶液 a;
( b ) 通过降温和 /或添加另外一种低极性溶剂 （ ii ) 得到肽类物质晶体
B。 在本发明的一个实施方式中， 采用以下步骤来获得式 I化合物的晶体：
( a) 将如式 I所示化合物溶解在有机溶剂（ i )的水溶液以形成溶液 a;
(b ) 降低溶液温度得到式 I化合物晶体 B。
其中， 步骤 （a) 中所述式 I 化合物溶解的温度为 10 至 80 V， 优选 30 至 60°C。
其中， 步骤（a) 中所述溶液 a的总体积计， 其中含有如式 I所示化合物 20 至 250mg/ml， 优选 50至 200mg/ml。
其中， 步骤 （a) 中所述的溶剂（ i )为 d 醇、 - 4酮中的一种或多种的 混合物， 优选自甲醇、 乙醇、 异丁醇、 丙酮中的一种或多种的混合物。
其中， 步骤 （a) 中所述有机溶剂（ i )的水溶液的总体积计， 含有水 0. 1至
15v/v% , 优选 1至 12v/v%， 更优选 4至 8 v/v%。 替换页 （细则第 26条） 其中， 步骤 （b) 中所述的降温的温度为 30至 -50 °C， 优选至 30至- 10 °C， 更优选 25至 10 。C。 在本发明的另一个实施方式中， 在步骤 （a) 之后按照下述步骤来获得式 I化合物的晶体 B:
(b' ) 降低溶液温度， 同时加入溶剂 （ ii ) 使得式 I化合物晶体 B完全析 出。
其中， 步骤 （b' ) 中所述的溶剂 （ ii) 为 C3--7酯、 己垸、 正庚烷、 正戊烷、 二氯甲烷中的一种或多种的混合物， 优选自乙酸乙酯、 乙酸乙丙脂、 己烷、 正 庚烷、 正戊烷、 二氯甲烷中的一种或多种的混合物。
其中， 步骤 （b' ) 中所述的温度为 30至- 50 V， 优选至 30至- 10 V， 更 优选 25至 10 °C。
其中， 步骤 （b' ) 中所述有机溶剂（ i )和有机溶剂 （ ii) 的体积比为 1至 8, 优选为 2至 5， 更优选为 3至 4。
本发明提供的方法制备得到的式 I化合物晶体 B纯度高， 因此用于制备 式 II化合物将更好。 式 I化合物晶体 B的鉴定和性质
本发明人在获得式 I化合物晶体后进一步采用多种方式和仪器对其性质 进行了研究。
"X 射线粉末衍射" 又称 "X 射线多晶衍射 （XRPD) " 是目前用于测定 晶体构造 （即晶型） 的常用试验方法。 采用 X射线粉末衍射仪， 在 X射线透 过晶体时产生一系列衍射图谱， 该图谱中不同的衍射线及其强度有一定结构 的原子团所决定， 由此确定晶体结构。
测定晶体的 X射线粉末衍射的方法在本领域是已知的。例如使用 Bruker
D8 Advanced型号的 X射线粉末衍射仪， 以 2° 每分钟的扫描速度， 釆用铜辐 射靶获取图谱。
本发明式 I化合物的晶体 B具有特定的晶体形态， 其在 X射线衍射图谱 中具有特定的特征峰。 具体而言， 本发明的 I化合物的晶体的 X射线衍射图 上在下述 2 Θ 角有峰： 3.20±0.2° ， 5.42±0.2° ， 6.28±0.2° ， 9.28±0.2
° 。 更佳的， 本发明的式 I化合物的晶体的 X射线衍射图具有与图 1基本一
-6- 替换页 （细则第 26条） 致。
"示差扫描量热分析" ， 又称 "示差量热扫描分析" （DSC ) 是在加热 过程中， 测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。 DSC 图谱上的峰的位置、 形状数目与物质性质有关， 故可以定性地用来鉴定 物质。
本领域常用该方法来检测物质的相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热等 多种参数。
当物质为非晶体形式时， 在受热过程中没有确切的熔点。 而本发明的式 I 化合物的晶体具有确切的熔点， 即在受热过程中会在一个狭窄的温度范围 内由固相变为液相。
DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 DSC Q20示差扫描量热 分析仪， 以 10 °C每分钟的升温速率， 从 25 °C升温至 200 °C， 获得晶体的 DSC 扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中， 采用 DSC测得用本发明方法获得的式 I化 合物的晶体 B在 155- 165 Ό附近具有最大峰值， 优选本发明的式 I化合物的 晶体 B具有与图 2基本一致的 DSC图谱， 更优选在 163.63 Ό具有最大峰值。 。
也可以采用红外图谱法 （IR ) 来确定晶体结构， 其测定方法在本领域是 已知的。 例如可采用 PE Specrum One B， 以 KBr : 样品二 200 : 1 压片， 并在 400 -棚 0cm— 1
范围扫描。 本发明的式 I化合物晶体 B在以下波数有特征峰： 3346. 19 cm"1 , 2926. 32 era"1 , 2854. 48 cm"1 , 2031. 95 cm"1, 1630. 12 cm— '， 1517. 22 cm—1, 1440. 26 cm"1, 1378. 47cm"1, 1339. 47cm—1, 1316. 48cm"1, 1235. 39cm"1, 1 196. 46cm"1,
1065. 36cm—1, 968. 65 cm"1, 913. 77 cm"1, 839. 57cm—1， 580. 40cm"1， 551. 40cm— '。 优选具有与图 3 基本一致的红外图谱。 式 I化合物晶体 B的用途及其组合物
在本发明提供式 I化合物 B的用途， 一方面可以用于制备如式 II所示的化 合物；
- 7 - 替换页 （细则第 26条)
Figure imgf000009_0001
合成路线在多个专利如 W09747645 , US5552521等中均有报道。
另一方面， 本发明提供的式 I化合物的晶体 B也可以直接用于制备治疗 真菌感染的药物。 可以提供一种含有式 I化合物的晶体 B， 和药学上可接受 的载体的药物组合物。
如本文所用， 术语 "药学上可接受的载体" 指用于治疗剂给药的载体， 包括各种赋形剂和稀释剂。 该术语指这样一些药剂载体： 它们本身并不是必 要的活性成分， 且施用后没有过分的毒性。 合适的载体是本领域普通技术人 员所熟知的。 在 Remington' s Pharmaceut ical Sc iences (Mack Pub. Co.， N. J. 1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。 在组合物中药 学上可接受的载体可包括液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这些载体 中还可能存在辅助性的物质， 如崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 pH缓冲物质等。
如本文所用， "式 I化合物"和 "如式 I所示的化合物"可以互换使用， 都是指一种化学结构如式 I 的无定形物。 可以使用本领域常规的方法获得， 例如但不限于， 美国专利 US5202309报道了化合物 I 的制备方法； 也可以通 过商业渠道获得， 例如但不限于， 如 Merck公司。 本发明的主要优点在于：
1、 本发明获得了式 I化合物的新晶型。
2、 本发明提供的制备式 I化合物的新晶型的方法， 晶体得率高。
3、 本发明提供的制备式 I 化合物的新晶型的方法， 避免引入杂质， 有 利于下游合成提高式 Π化合物的纯度。
4、 本发明提供的制备式 I 化合物的新晶型的方法可获得比已报道方法
- 8- 替换页 （细则第 26条) 更高纯度的晶体。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实 验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的， 例如 是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所 熟悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应 用于本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
所述的液相纯度通过 HPLC 方法测定， HPLC 方法按照 Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology (2001) , 26, 216-221 中报道的 方法； 正相 HPLC方法采用 4. 6mm*250mm 的硅胶柱， 流动相为乙酸乙酯： 甲 醇： 水 =84 : 9： 7 , 检测波长 278nm。 实施例 1
制备化合物 I
参照美国专利 5202309 的方法制备制得化合物 I 固体粉末 146g， HPLC 测定含量 96. 1%， 液相纯度参见附图 6。 实施例 2
制备式 I化合物晶体 B
40°C下， 将 8g由实施例 1制得的化合物 I ， 溶于 38ml 甲醇， 加水 2ml， 搅拌 1-2小时， 使化合物 I完全溶解。 将溶液冷却至 15°C， 化合物 I的晶体 B析出。 然后慢慢滴加 120ral乙酸异丙酯， 15°C下搅拌 2小时。 抽滤， 真空 干燥， 得到式 I 化合物晶体 B 7. 6g ， 液相纯度 99. 8%。 其 XRPD、 DSC、 IR 参见附图 1-3， 液相纯度参见附图 4。
- 9 - 替换页 （细则第 26条) 实施例 3
制备式 I化合物晶体 B
45°C下，将 3. 5g由实施例 1制得的化合物 I ，溶于 38ml乙醇，加水 2ml， 搅拌 1-2小时， 使化合物 I完全溶解。 将溶液冷却至 -50 °C， 化合物 I 的晶 体 B析出。 然后慢慢滴加 60ml 乙酸异丙酯， -50 °C下搅泮 2小时。 抽滤， 真空干燥， 得到式 I化合物晶体 B 3. 35g ， 液相纯度 99. 8%。 其 XRPD、 DSC、 IR参见附图 1-3， 液相纯度参见附图 4。 实施例 4
制备式 I化合物晶体 B
40°C下，将 2. 5g由实施例 1制得的化合物 I ，溶于 48ral丙酮，加水 2ml， 搅拌 1-2小时， 使化合物 I完全溶解。 将溶液冷却至 20°C, 化合物 I的晶体 B析出。 然后慢慢滴加 100ml 乙酸乙酯， 20°C， 下搅拌 2小时。 抽滤， 真空 干燥， 得到式 I化合物晶体 B 3. 35g ， 液相纯度 99. 8%。 其 XRPD、 DSC、 IR 参见附图 1-3， 液相纯度参见附图 4。 实施例 5
制备式 I化合物晶体 B
40°C下， 将 8g由实施例 1制得的化合物 I ， 溶于 38ml 甲醇， 加水 2ml， 搅拌 1-2小时， 使化合物 I完全溶解。 将溶液冷却至 -50 °C， 化合物 I 的晶 体 B析出。 抽滤， 真空干燥， 得到式 I化合物晶体 B 4. 9g， 液相纯度 99. 8%。 其 XRPD、 DSC, IR参见附图 1-3， 液相纯度参见附图 4。 实施例 6
制备式 I化合物晶体 B
40°C下，将 8. 4g由实施例 1制得的化合物 I ，溶于 99ml 甲醇，加水 lml， 搅拌 1-2小时， 使化合物 I完全溶解。 将溶液冷却至 15°C， 化合物 I的晶体 B析出。 然后慢慢滴加 260ml 乙酸异丙酯， 15°C下搅拌 2小时。 抽滤， 真空 干燥， 得到式 I 化合物晶体 B 8. lg ， 液相纯度 99. 8%。 其 XRPD、 DSC、 IR 参见附图 1-3， 液相纯度参见附图 4。
- 10- 替换页 （细则第 26条) 实施例 7
制备式 I化合物晶体 B
40°C下，将 9.6g由实施例 1制得的化合物 I，溶于 44ml 甲醇，加水 6ml， 搅拌 1-2小时， 使化合物 I完全溶解。 将溶液冷却至 15°C， 化合物 I的晶体 B析出。 然后慢慢滴加 150ral 乙酸异丙酯， 15°C下搅拌 2小时。 抽滤， 真空 干燥， 得到式 I 化合物晶体 B 9.2g ， 液相纯度 99.8%。 其 XRPD、 DSC, IR 参见附图 1-3， 液相纯度参见附图 4。 实施例 8
纯度和稳定性测试
制备式 I化合物晶体 A (美国专利 5336756方案） 作为比较例
将 2.6g由实施例 1制得的化合物 I，加入 250ml圆底烧瓶，加入 47.5ml 正丙醇的圆底烧瓶内， 补加 2.5ral水。 将圆底烧瓶置于 60°C水浴中并搅拌， 使化合物 I完全溶解。 室温 （15-2CTC) 放置 1-2 天。 得到透明棒状晶体。 过滤得晶体后进行 X光粉末衍射， 衍射图谱见图 5。 它在下述 2 Θ反射角有 特征峰： 5.58±0.2°， 8.82±0.2。， 9.70±0.2°， 16.22±0·2。， 19.54±0·2 °, 20.28±0.2°， 22.42±0.2°，和 23.62±0.2°。 测母液浓度为 20.77g/l， 晶体得率 58.4% (纯物质计） 。 在保留时间 25.352和 28.205分钟产生了 2 个杂质， 纯度下降为 97.7%。
将比较例与实施例 1-4所得样品的纯度与稳定性进行比较。 方法如下： 分别取比较例、 实施例 1、 实施例 2、 实施例 3和实施例 4的样品， 密 闭置于 25 保温放置 14天， 然后分析样品的含量 （液相纯度） 。
结果见下表:
Figure imgf000012_0001
-11- 替换页 （细则第 26条) 结果表明， 式 I化合物晶体 B具有更加优异的稳定性。 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技 术内容范围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围 中， 任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的 完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
- 12 - 替换页 （细则第 26条)

Claims

权 利 要 求
1.一种肽类物质的晶体 B， 其结构如式 I所示， 所述晶体 B的 X-射线粉末 衍射 （XRPD) 图上在下述 2 Θ 角有峰： 3.2±0.2° 5.4±0.2° 6.2±0.2° 9.3±0.2°
Figure imgf000014_0001
2.如权利要求 1所述的肽类物质的晶体 B， 其特征在于， 所述晶体 B在差示 扫描量热法图 （DSC) 上 155- 165°C有最大峰值。
3.如权利要求 1所述的肽类物质的晶体 B， 其特征在于， 所述晶体 B有如图 3所示的红外光谱。
4.一种制备如权利要求 1-3任一所述的肽类物质晶体 B的方法， 其特征在 于， 所述的方法包括步骤：
(a) 将如式 I所示化合物溶解在有机溶剂（ i )的水溶液以形成溶液 a;
(b) 通过降温和 /或添加另外一种低极性溶剂 （ii ) 得到肽类物质晶体 B
5.如权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （a) 中溶解的温 度为 10 至 80 °C
6.如权利要求 4或 5任一所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （a) 中 以溶液 a的总体积计， 其中含有如式 I所示化合物 20至 250mg/ml
7.如权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 以所述有机溶剂（ i )的水 溶液的总体积计， 其中含有水 0.1至 15v/v%
8.如权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂（ i )选自：
C 4醇、 C 4酮中的一种或多种的混合物； 有机溶剂 （ ii) 选自： C3--7酯、 己 烷、 正庚烷、 正戊垸、 二氯甲垸中的一种或多种的混合物。
9.如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂 （i) 选自甲 替换页 （细则第 26条) 醇、 乙醇、 异丁醇、 丙酮中的一种或多种的混合物； 机溶剂 （ ii ) 选自乙酸乙 酯、 乙酸乙丙脂、 己垸、 正庚垸、 正戊烷、 二氯甲垸中的一种或多种的混合物。
10.如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂（ i )和有机 溶剂 ( ii ) 的体积比 0. 1至 10: 1。
11.如权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 所述降温为将步骤 （a) 所得溶液的温度降低到 30至 -50 V。
12.—种如权利要求 1-3任一所述的肽类物质晶体的用途， 其特征在于， 用 于制备如式 II所示的化合 ；
Figure imgf000015_0001
13.—种如权利要求 1一 3任一所述的肽类物质晶体的用途， 其特征在于， 用于制备治疗真菌感染的药物。
14.一种药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物中含有如权利要求 1 一 3任一所述的肽类物质晶体和药学上可接受的载体。
15.—种如权利要求 14所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 所述 的方法包括步骤：
将如权利要求 1一 3 任一所述的肽类物质晶体和药学上可接受的载体混 合， 得到如权利要求 14所述的药物组合物。
- 14- 替换页 （细则第 26条)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3150624A4 (en) * 2014-05-29 2017-12-20 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd Crystal of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof
CN112110991A (zh) * 2014-12-24 2020-12-22 上海天伟生物制药有限公司 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
CN106589073A (zh) * 2017-01-20 2017-04-26 信泰制药（苏州）有限公司 提纯纽莫康定b0的方法
CN106749543A (zh) * 2017-01-20 2017-05-31 信泰制药（苏州）有限公司 一种提纯纽莫康定b0的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008048627A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Purification processes of echinocandin-type compounds
US20090291996A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin Co
CN101659693A (zh) * 2008-08-27 2010-03-03 上海医药工业研究院 制备纽莫康定b0的方法
WO2010064219A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008048627A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Purification processes of echinocandin-type compounds
US20090291996A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin Co
CN101659693A (zh) * 2008-08-27 2010-03-03 上海医药工业研究院 制备纽莫康定b0的方法
WO2010064219A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT E. S. ET AL.: "PNEUMOCANDINS FROM Zalerion arboricola I.", DISCOVERY AND ISOLATION. THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS., vol. 45, no. 12, 25 December 1992 (1992-12-25), pages 1853 - 1866 *

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