JP6250629B2 - 高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用 - Google Patents
高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6250629B2 JP6250629B2 JP2015502081A JP2015502081A JP6250629B2 JP 6250629 B2 JP6250629 B2 JP 6250629B2 JP 2015502081 A JP2015502081 A JP 2015502081A JP 2015502081 A JP2015502081 A JP 2015502081A JP 6250629 B2 JP6250629 B2 JP 6250629B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- crystal
- cyclopeptide
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 330
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims description 63
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 329
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 100
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 60
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 49
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 33
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 19
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 17
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 14
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- OVGDHNCIEZTWJS-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl 4-[5-(4-pentoxyphenyl)-1,2-oxazol-3-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)ON2C3=CC=CC=C3N=N2)=NO1 OVGDHNCIEZTWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004806 micafungin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940048991 mycamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
過去の20年間で、カビ感染の発症率が顕著に増加してきた。
真菌感染の危険性が高い人は、重篤な患者、外科の患者およびHIV感染、血液癌や他の腫瘍の患者を含む。
同様に、臓器移植を受けた患者も、真菌感染の危険性の高い人たちである。
エキノカンジンは、新規な抗真菌薬として、カンジダ菌やアスペルギルス菌による感染の治療に効果が優れたものである。
エキノカンジン系薬物は、1,3-βグリコシド結合の形成を阻害することによって真菌を抑制することで、人体への障害をより減少させ、効率的で且つできるだけ副作用を低下させるため、使用の過程において従来の抗真菌薬よりも安全である。
FK463は、ミカファンギンナトリウムとも呼ばれ、式IIで表される化合物(R=ナトリウムイオン)で、日本藤沢社(Japan Fujisawa Toyama Co.,Ltd,Takaoka Plant)によって開発され、商品名がマイカミン(Mycamine)で、現在は静脈投与の抗真菌薬として多くの国で販売されている。
そのため、本発明者は、式I化合物の中間体の段階で式I化合物の適切な結晶を見つけ、式I化合物を保存・貯蔵の過程でより安定させることを期待している。
式I化合物は、結晶させることが困難で、通常、無定形の状態となっている。
本発明の方法によって得られる数種の安定性が優れた結晶は、より輸送・保存に好適で、且つ製造過程で収率が高い。
本発明のもう一つの目的は、前述新規な結晶の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前述数種の結晶の使用を提供することである。
本発明において、用語「結晶」とは、分子または原子の複合体が特定の配列形式となっている固体である。
本発明は、式Iで表される化合物の結晶の製造方法を提供する。
例えば、異なる溶媒系および乾燥方法を使用し、数種の異なる結晶形の結晶を製造することができる。
発明者は、研究したところ、意外に、式I化合物は水または水と相溶する低級アルコールの混合溶液に溶解し、且つ式I化合物の溶解液が飽和溶解度付近に維持することを見出した。
この時、溶解液のpHを所定の範囲内にすると、式I化合物が良い形態の結晶を形成する。
式I化合物の結晶は、真空乾燥の過程で、結晶水を失い、式I化合物の結晶に結晶転移現象が生じる。
そのため、本発明は、式I化合物の結晶転移前と結晶転移後の数種の結晶形およびこのような結晶形の製造方法を紹介する。
一方、本発明者は、式I化合物が結晶する溶媒系及び結晶水の結晶形に対する結晶水の影響を研究した時、以下のことを見出した。
低級アルコールと水を結晶の溶媒系とする場合、結晶形を大きく3種類に分けることができる。
また、メタノールと水を結晶化溶媒とすると、別の結晶形が得られる。
水を唯一の結晶化溶媒とすると、降温の方法でまた別の結晶形態が得られる。
これらの溶媒系で得られる固体は、いずれも無定形の固体様態で、且つ安定性が低い。
研究者は、上述すべての結晶は、真空乾燥、即ち、結晶が水分を失う過程において、全部結晶転移現象が生じることを見出した。
例えば、結晶Aは、水分含有量が30%〜12%の場合、同一の結晶形を維持する。
真空乾燥によって除湿剤(五酸化二リン)と合わせて結晶Aの水分を除去し、水分含有量が12%〜6%となった場合、結晶Aは結晶Bとなる。
さらに結晶Bの水分を除去し、水分含有量が6%未満となった場合、結晶Bは結晶Cとなる。
真空乾燥によって除湿剤(五酸化二リン)と合わせて結晶Dの水分を除去し、水分含有量が10%未満となった場合、結晶Dは結晶Eとなる。
水を唯一の結晶化溶媒とする場合、水分含有量が10%超となると、結晶Fが得られる。
また、結晶Aを乾燥して結晶転移が生じる過程において、結晶Aと結晶Bが共存する状態となっていることもあるが、式I化合物の混晶と呼ぶ。
同様に、結晶Bと結晶Cも共存する状態があるが、式I化合物の混晶と呼ぶ。
同様に、結晶Dと結晶E、結晶Fと結晶Gもこのような混晶形態が存在する。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:7.1±0.2、8.0±0.2、14.7±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶A(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶AのX-線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角:9.1±0.2、10.4±0.2、15.6±0.2、24.9±0.2、26.0±0.2、28.8±0.2にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Aは図2で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:7.3±0.2 °、11.9±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、19.6±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶B(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:8.6±0.2°、11.9±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶C(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Cは図4で示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:5.6±0.2、14.4±0.2、19.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.9±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶D(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶DのX-線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角:6.0±0.2、6.4±0.2、6.8±0.2、11.2±0.2、14.9±0.2、15.5±0.2、17.3±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、21.5±0.2にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Dは図7で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:9.7±0.2°、19.8±0.2°、23.0±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶E(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Eは図8で示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:7.0±0.2、7.9±0.2、12.6±0.2、14.1±0.2、18.5±0.2、20.6±0.2、21.6±0.2、35.6±0.2にピークがある、構造が 式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶F(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶FのX-線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角:15.8±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、25.4±0.2にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Fは図11で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折(XRPD)スペトルにおいて、下述の2θ角:7.3±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶G(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Gは図12で示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Gは図13で示される赤外スペクトルを有する。
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶A〜Gの製造方法。
(a)式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶を得る。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
本発明の一つの実施形態において、工程(c)の後、さらに(d)真空乾燥し、水分含有量を調製し、前述結晶を得る工程を含んでもよい。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶Aを得る。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶液の温度を下げ、有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させ、あるいは有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶解液の温度を下げ、有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Aを得る。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶解液の温度を下げ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶液の温度を下げ、有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る。
(c)工程(b)で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶を得る。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(c)の真空乾燥において、前述水分含有量を6%未満に調整すると、式I化合物の結晶Cが得られる。前述水分含有量を6%〜12%に調整すると、式I化合物の結晶Bが得られる。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを、あるいは有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る。
(c)工程(b)で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶を得る。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
ここで、工程(c)の真空乾燥において、前述水分含有量を6%未満に調整すると、式I化合物の結晶Cが得られる。前述水分含有量を6%〜12%に調整すると、式I化合物の結晶Bが得られる。
式I化合物の結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、結晶B又はC、或いはその組成物を得る。
真空乾燥において、水分含有量を6%未満に調整すると、式I化合物の結晶Cが得られる。水分含有量を6%〜12%に調整すると、式I化合物の結晶Bが得られる。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6%〜12%に調整し、結晶Bを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させ、あるいは有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6%〜12%に調整し、結晶Bを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6%未満に調整し、結晶Cを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させ、あるいは有機溶媒(I)の添加によって結晶Aを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6%未満に調整し、結晶Cを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(I)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程(a)及び/又は工程(b)における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
(a)式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又はメタノールの添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶Dを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶液の温度を下げ、メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させ、あるいはメタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
本発明の一つの実施形態において、工程(b)の後、さらに(c)遠心またはろ過でシクロペプチド系物質の結晶Dを得る工程を含んでもよい。
(a)式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶解液の温度を下げ、メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
(a)式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶解液の温度を下げ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(b)における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
(a)式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程(a)における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)溶液の温度を下げ、メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述の温度は-40〜35 ℃で、好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
(a)式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又はメタノールの添加によって式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を10%未満に調整し、結晶Eを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(b)における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温及びメタノールの添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させ、あるいはメタノールの添加によって結晶Dを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を10%未満に調整し、結晶Eを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(b)における前述メタノールと工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
式I化合物の結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を調整し、結晶E又は結晶DとEの組成物を得る。
真空乾燥において、水分含有量を10%未満に調整すると、式I化合物の結晶Eが得られる。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温によってシクロペプチド系物質である式I化合物の結晶Fを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述降温の温度は-10〜35 ℃で、好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
本発明の一つの実施形態において、工程(b)の後、さらに(c)遠心またはろ過でシクロペプチド系物質の結晶Fを得る工程を含んでもよい。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
(b)降温によって式I化合物の結晶Fを完全に析出させる。
(c)遠心またはろ過を行い、結晶Fを得る。
(d)工程(c)で得られた結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を10%未満に調整し、結晶Gを得る。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Gを得る。
式I化合物の結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を調整し、結晶G又は結晶FとGの組成物を得る。
ここで用いられるように、「化合物I」、「式I化合物」及び「式Iで示される化合物」は、いずれも化学構造が式Iで表される無定形物または本発明に係る式I化合物の結晶A〜G以外の他の結晶形の物質で、以下の構造式を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩を指し、入れ替えて使用することができる。
本発明者は式I化合物の結晶の性質をさらに色々な手段と装置で研究した。
「X線粉末回折」は、「X線多晶回折(XRDまたはXRPD)」とも呼ばれ、現在結晶構造(すなわち結晶形)を測定する場合よく使われる試験方法である。
粉末X線回折装置を用いて、X線が結晶を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶の構造が確定できる。
例えば、Bruker D8 Advanced型の粉末X線回折装置を使用し、2°/分の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
赤外スペクトル法(IR)でも結晶構造を同定することができ、その測定方法は本分野では既知である。
結晶の水分含有量は、本分野でよく使用される検出方法によって測定される。
例えば、Karl Fischer(KF)を使用し、水分含有量を測定する。
本発明において、式I化合物の結晶の使用を提供する。
一方、式IIで表される化合物の製造に用いられる。
もう一方、本発明によって提供される式I化合物の結晶は、そのまま真菌感染を治療する薬物の製造に使用することもできる。
式I化合物の結晶と、薬物的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供することができる。
この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。
適切な担体は、当業者に熟知である。
組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。
さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質等が存在してもよい。
1.本発明は、大幅に式I化合物の結晶の純度を向上させ、極力にその不純物を減少し、非常に高純度の式I化合物の結晶が得られ、結晶形の安定性も良いため、既存技術における解決するべき技術問題を解決した。
2.本発明は、製造条件の実験を繰り返すことによって、特定の製造条件を見つけ、意外な技術効果が生じ、大規模生産に好適で収率が高い高純度の式I化合物の結晶を製造する方法を提供した。
3.本発明は、安定した高純度の式II化合物を製造する方法を提供し、前駆体である式I化合物の結晶を使用して式II化合物を製造し、大幅に式II化合物の精製工程のプロセス圧力を軽減し、簡易な精製プロセスで高純度の最終薬物製品である式II化合物を得ると同時に、収率も大幅に上がり、予想しなかった技術効果が生じた。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。
これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。
以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。
別の説明がない限り、すべての百分率、比率、比例或いは部は、重量で計算される。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。
また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。
ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
化合物Iの製造
米国特許5376634の実施例1の方法を参照し、化合物Iの無定形固体粉末を製造し、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
式I化合物の結晶Aの製造
50℃で、3.5gの実施例1で製造された化合物Iの固体粉末を5mlの水と3mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを2.0とし、溶液を30℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、30℃で5時間撹拌を続け、化合物Iの結晶を生長させた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
式I化合物の結晶Aの製造
10℃で、1.5gの実施例1で製造された化合物Iの固体粉末を20mlの水と10mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを5.0とした。
その後、ゆっくり40mlのn-プロパノールを滴下し、さらに溶液を-5℃に冷却し、-5℃で2時間撹拌した。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
式I化合物の結晶Aの製造
30℃で、1.6gの実施例1で製造された化合物Iを9mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを2.8とし、溶液を11℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、さらにゆっくり61mlのエタノールを滴下し、11℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
式I化合物の結晶Aの製造
28℃で、1.8gの実施例1で製造された化合物Iを5mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.6とし、28℃でゆっくり30mlのn-プロパノールを滴下し、化合物Iの結晶が析出した。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
式I化合物の結晶Aの製造
30℃で、2.8gの実施例1で製造された化合物Iの固体粉末を7mlの0.02mol/L、pH4.0の酢酸ナトリウム緩衝液を含有する水溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.0とし、ゆっくり14mlのn-プロパノールを滴下し、化合物Iの結晶が析出した。
30℃で10時間撹拌を続け、化合物Iの結晶を生長させた。
ブフナー漏斗でろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
式I化合物の結晶Bの製造
30℃で、2.5gの実施例1で製造された化合物Iを9mlの水と7mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.0とし、溶液を10℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出した。
その後、ゆっくり16mlのn-プロパノールを滴下し、10℃で2時間撹拌した。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が6.2%となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
式I化合物の結晶Bの製造
45℃で、1.6gの実施例1で製造された化合物Iを3mlの水と2mlのエタノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.2とし、溶液を30℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、ゆっくり温度を10℃に降温した。
その後、ゆっくり25mlのエタノールを滴下し、10℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が9.0%となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
式I化合物の結晶Bの製造
28℃で、1.8gの実施例1で製造された化合物Iを5mlの水と5mlのイソプロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.6とし、溶液を17℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、17℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が10.1%となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
式I化合物の結晶Bの製造
実施例2で得られた結晶形Aを真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が11.9%となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例7で得られた結晶形Bをさらに真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が5.1%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例8で得られた結晶形Bをさらに真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が5.9%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例9で得られた結晶形Bをさらに真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が4.1%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
式I化合物の結晶Cの製造
30℃で、2.8gの実施例1で製造された化合物Iの固体粉末を7mlの0.02mol/L、pH4.0の酢酸ナトリウム緩衝液を含有する水溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.0とし、ゆっくり14mlのn-プロパノールを滴下し、化合物Iの結晶が析出した。
30℃で10時間撹拌を続け、化合物Iの結晶を生長させた。
その後、溶液を10℃に冷却し、3時間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し、得られた式I化合物の結晶を真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が4.5%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
式I化合物の結晶Dの製造
25℃で、2.0gの実施例1で製造された化合物Iを5mlの水と15mlのメタノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.5とし、溶液を10℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、さらにゆっくり-40℃に降温し、-40℃で撹拌を2時間続けた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Dを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図6〜7を参照する。
式I化合物の結晶Eの製造
40℃で、2.1gの実施例1で製造された化合物Iを5mlの水と16mlのメタノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.5とし、溶液を12℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、さらにゆっくり60mlのメタノールを滴下し、12℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が9.5%となった時点で、式I化合物の結晶Eを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図8〜9を参照する。
式I化合物の結晶Fの製造
40℃で、2.5gの実施例1で製造された化合物Iを5mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.9とし、溶液を35℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、35℃で10時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Fを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図10〜11を参照する。
式I化合物の結晶Gの製造
20℃で、0.23gの実施例1で製造された化合物Iを5mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.9とし、溶液を5℃に冷却し、化合物Iの結晶が析出し、5℃で10時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が9.8%となった時点で、式I化合物の結晶Gを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図12〜13を参照する。
式I化合物の結晶Aを使用した式II化合物の製造
WO2004014879におけるミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物の合成を行った。
本出願の実施例2で得られた式I化合物の結晶A(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後直接60mlの酢酸エチルを反応液に入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
当該塩をアセトン30mlと酢酸エチル30mlに溶解させ、洗浄し、ろ過した。
ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残った有機溶媒を除去し、HPLCによるミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度が99.15%で、収率が91.6%であった。
それぞれ式I化合物の結晶B、C、D、E、F、Gを使用した式II化合物の製造
WO2004014879におけるミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物の合成を行った。
本出願の実施例7、実施例14、実施例15、実施例16、実施例17、実施例18で得られた式I化合物の結晶B、C、D、E、F、G(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後各反応液に60mlの酢酸エチルを入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残りの有利溶媒を除去し、HPLCでミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度を分析した。
その結果と合成収率の結果を表1に示す。
式I化合物の無定形固体を使用した式II化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
本出願の実施例1で得られた式I化合物の無定形固体粉末(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後直接60mlの酢酸エチルを反応液に入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残った有機溶媒を除去し、HPLCによるミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度が95.75%で、収率が75.2%であった。
上述比較例から、優れた結晶形を有する式I化合物を無定形固体の式I化合物と比較し、式II化合物を製造した時、式II化合物のHPLC純度と合成収率は共に顕著に向上した。
式I化合物の結晶の製造に対するpHの影響
30℃で、1.2 gの実施例1で製造された化合物Iを6mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。
氷酢酸でpHを1.8とし、ゆっくり20mlのエタノールを入れ、化合物Iの固体が析出した。
撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の固体を1.0g得た。
顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体で、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
式I化合物の結晶の製造に対するpHの影響
30℃で、1.2 gの実施例1で製造された化合物Iを6mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。
氷酢酸でpHを5.4とし、ゆっくり20mlのエタノールを入れ、化合物Iの固体が析出した。
撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の固体を0.90g得た。
顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体で、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
式I化合物の結晶の製造に対するpHの影響
30℃で、1.2 gの実施例1で製造された化合物Iを6mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。
氷酢酸でpHを6.5とし、ゆっくり20mlのエタノールを入れ、化合物Iの固体が析出した。
撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の固体を0.86g得た。
顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体で、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
式I化合物の結晶の製造に対する異なる溶媒の影響
20℃で、2.4gの実施例1で製造された化合物Iを7mlの水に溶解させ、氷酢酸でpHを4.0とし、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
ゆっくりアセトニトリルを15ml入れて2時間撹拌し、固体が析出し、顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体であった。
吸引ろ過し、化合物Iを得た。
そのXRPDスペトルは、図14を参照する。
式I化合物の結晶の製造に対する異なる溶媒の影響
8℃で、2.1gの実施例1で製造された化合物Iを7mlの水に溶解させ、氷酢酸でpHを3.8とし、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
ゆっくりアセトンを20ml入れて2時間撹拌し、固体が析出し、顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体であった。
吸引ろ過し、得られた化合物Iを真空乾燥した。
そのXRPDスペトルは、図14を参照する。
式I化合物の結晶の製造に対する異なる濃度の溶解液の影響
10℃で、1.0gの実施例1で製造された化合物Iの固体粉末を25mlの水溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.5とした。
その後、ゆっくり150mlのn-プロパノールを滴下し、さらに溶液を-5℃に冷却し、-5℃で2時間撹拌した。
吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の結晶Aを0.41g得た。
主な原因は、溶解液の濃度が低すぎるため、式I化合物は結晶化の過程で収率が低すぎ、即ち、さらに150mlのn-プロパノールを入れ、-5℃で2時間撹拌した。
そのため、化合物Iの溶解液が50mg/ml未満の結晶製造プロセスは、工業化生産に適しない。
上述比較試験から、結晶化の過程におけるpHの選択は、式I化合物にとって非常に重要であることがわかった。
pHを2.0〜5.0以外とすると、式I化合物の優れた結晶が得にくい。
顕微鏡による観察では無定形固体で、XRPDスペトルにも結晶の特徴ピークがない。
溶媒の選択は、式I化合物の獲得にとって非常に重要である。
上述実施例で記述された溶媒以外、他の溶媒では、式I化合物の優れた結晶が得にくい。
顕微鏡による観察では無定形固体で、XRPDスペトルにも結晶の特徴ピークがない。
純度と安定性のテスト
本実施例において、比較例と実施例で得られたサンプルの純度と安定性を比較した。
方法は以下の通りである。
それぞれ比較例2、比較例3、比較例4、比較例5、比較例6、比較例7、実施例1、実施例2、実施例3、実施例4及び実施例5、実施例6、実施例7、実施例8、実施例9、実施例10、実施例11、実施例12、実施例13、実施例14、実施例15、実施例16、実施例17、実施例18のサンプルを取り、密封して0〜8℃で保温して7日置いた後、サンプルの不純物の含有量を分析した。
薬物組成物の製造
20℃以下に冷却した後、乳糖溶液に実施例7の方法で得た式I化合物の結晶Bを2.5g溶解させ、泡が立たないようにゆっくり撹拌した。
2%クエン酸水溶液(0.95ml)を入れた後、pHが5.5となるように溶液に0.4%水酸化ナトリウム水溶液(約24ml)を入れ、さらに純水で希釈し、所定の体積(250ml)とした。
得られた溶液を100個の体積10mlのバイアルに2.5mlずつ分けて入れた。
通常の方法で、冷凍乾燥装置で各バイアルにおける溶液を冷凍乾燥し、それぞれ25mgの化合物Iの結晶を含有する冷凍乾燥組成物を得た。
Claims (20)
- 図1に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶A。
- 図3に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶B(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
- 図4に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶C(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
- 図6に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶D(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
- 図8に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶E(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
- 図10に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶F(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
- 図12に示されるX-線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の粉末結晶G(ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す)。
- (a)式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Aを得る工程、
を含み、
ここで、前述有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上であって、工程(a)の溶解液のpHを2.0〜5.0とし、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有し、および粉末結晶Aの水分含有量が30−12%で制御されることを特徴とする請求項1に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Aの製造方法。 - (a)式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Aを得る工程、
(c)工程(b)で得られた粉末結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、請求項2又は3に記載の粉末結晶を得る工程、
を含み、
ここで、前述有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上であって、工程(a)の溶解液のpHを2.0〜5.0とし、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有し、および前述水分含有量を6%未満に調整すると、請求項3に記載の粉末結晶Cが得られ、水分含有量を6%〜12%に調整すると、請求項2に記載の粉末結晶Bが得られることを特徴とする請求項2又は3に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶の製造方法。 - (a)式Iで表される化合物を水またはメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温及び/又はメタノールの添加によって請求項4に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Dを得る工程、
を含み、工程(a)の溶解液のpHを2.0〜5.0とし、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有し、および粉末結晶Dの水分含有量が少なくとも10%で調整されることを特徴とする請求項4に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Dの製造方法。 - (a)式Iで表される化合物を水またはメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温及び/又はメタノールの添加によって請求項4に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Dを得る工程、
(c)工程(b)で得られた粉末結晶Dを真空乾燥し、10%未満の水分含有量で調整し、粉末結晶Eを得る工程、
ここで、工程(a)の溶解液のpHを2.0〜5.0とし、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有する、
を含む、ことを特徴とする請求項5に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Eの製造方法。 - (a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温によって請求項6に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Fを得る工程、
ここで、工程(a)の溶解液のpHを2.0〜5.0とし、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有し、および粉末結晶Fの水分含有量が少なくとも10%で調整される、
を含む、ことを特徴とする請求項6に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Fの製造方法。 - (a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温によって請求項6に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Fを得る工程、
(c)工程(b)で得られた粉末結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を10%未満に調整し、粉末結晶Gを得る工程、
ここで、工程(a)の溶解液のpHを2.0〜5.0とし、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有する、
を含む、ことを特徴とする請求項7に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Gの製造方法。 - 式IIで表される化合物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶の使用。
- 真菌感染を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶の使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶と薬学的に許容される担体とを含む、ことを特徴とする薬物組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶と薬学的に許容される担体とを混合し、請求項16に記載の薬物組成物を得る工程を含む、ことを特徴とする請求項16に記載の薬物組成物の製造方法。
- 請求項1に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶A、請求項2に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶B及び請求項3に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Cのうちの一種又は複数種の混合物を含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
- 請求項4に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶D及び請求項5に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Eを含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
- 請求項6に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶F及び請求項7に記載のシクロペプチド系物質の粉末結晶Gを含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210090352.1 | 2012-03-30 | ||
CN201210090352.1A CN102659930B (zh) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | 一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途 |
PCT/CN2013/073512 WO2013143499A1 (zh) | 2012-03-30 | 2013-03-29 | 一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015516947A JP2015516947A (ja) | 2015-06-18 |
JP6250629B2 true JP6250629B2 (ja) | 2017-12-20 |
Family
ID=46769536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015502081A Active JP6250629B2 (ja) | 2012-03-30 | 2013-03-29 | 高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9580470B2 (ja) |
EP (1) | EP2832743B1 (ja) |
JP (1) | JP6250629B2 (ja) |
KR (1) | KR20140139123A (ja) |
CN (1) | CN102659930B (ja) |
AU (2) | AU2013242653A1 (ja) |
CA (1) | CA2869011A1 (ja) |
RU (1) | RU2607083C2 (ja) |
WO (1) | WO2013143499A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102627689B (zh) * | 2012-03-30 | 2014-08-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途 |
JP6491325B2 (ja) * | 2014-05-29 | 2019-03-27 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドShanghai Techwell Biopharmaceutical Co.,Ltd | シクロペプチド系化合物の溶媒和物およびその製造方法と使用 |
CN104788545B (zh) * | 2014-05-29 | 2019-03-01 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环肽类化合物的结晶粉末及其制备方法和用途 |
JP7109189B2 (ja) * | 2014-05-29 | 2022-07-29 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | シクロペプチド系化合物の組成物およびその製造方法と使用 |
EP3150624A4 (en) * | 2014-05-29 | 2017-12-20 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd | Crystal of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof |
CN105669840B (zh) * | 2014-12-05 | 2019-06-04 | 重庆乾泰生物医药有限公司 | 一种高纯度棘白菌素b母核盐酸盐的晶体及其制备方法 |
CN107759670B (zh) * | 2016-08-19 | 2020-12-04 | 湖北瑞昊安科医药科技发展有限公司 | 硫酸多粘菌素b1、b2或其混合物的结晶及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901379A (fr) | 1943-09-10 | 1945-07-25 | Télégraphie par variations de fréquence | |
GB8925593D0 (en) * | 1989-11-13 | 1990-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901379 substance and preparation thereof |
IL98506A (en) * | 1990-06-18 | 1996-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptides, of antibiotics, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
EP0486011A3 (en) * | 1990-11-16 | 1992-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii |
US5336756A (en) * | 1991-05-01 | 1994-08-09 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline cyclic lipopeptides |
ATE229541T1 (de) * | 1994-10-07 | 2002-12-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Zyklische hexapeptide mit antibiotischer aktivität |
CN1161462A (zh) | 1995-03-31 | 1997-10-08 | 大宇电子株式会社 | 带有温度补偿层的薄膜致动的反射镜阵列 |
CA2248348C (en) * | 1996-03-08 | 2008-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the deacylation of cyclic lipopeptides |
US6291680B1 (en) | 1997-06-18 | 2001-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Production process |
JP4063497B2 (ja) * | 1999-03-03 | 2008-03-19 | イーライ リリー アンド カンパニー | エキノカンジンアンモニウム塩結晶の形成およびアニオン交換 |
US20040082757A1 (en) * | 2001-02-26 | 2004-04-29 | Katsuhiko Ito | Echinocandin derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use thereof as drugs |
JP2005053782A (ja) * | 2001-08-31 | 2005-03-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 環状リポペプチド化合物の新規結晶 |
FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
JP4784093B2 (ja) * | 2002-08-08 | 2011-09-28 | アステラス製薬株式会社 | イソオキサゾリル安息香酸の製造法 |
WO2012047762A2 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Amplyx Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal agents |
CN102952178B (zh) * | 2011-08-24 | 2016-04-27 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种高纯度棘白霉素类化合物的制备方法 |
-
2012
- 2012-03-30 CN CN201210090352.1A patent/CN102659930B/zh active Active
-
2013
- 2013-03-29 CA CA2869011A patent/CA2869011A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-29 JP JP2015502081A patent/JP6250629B2/ja active Active
- 2013-03-29 EP EP13767887.6A patent/EP2832743B1/en active Active
- 2013-03-29 RU RU2014143717A patent/RU2607083C2/ru active
- 2013-03-29 AU AU2013242653A patent/AU2013242653A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-29 WO PCT/CN2013/073512 patent/WO2013143499A1/zh active Application Filing
- 2013-03-29 US US14/389,352 patent/US9580470B2/en active Active
- 2013-03-29 KR KR1020147030667A patent/KR20140139123A/ko not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-01-27 AU AU2016200474A patent/AU2016200474B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20140139123A (ko) | 2014-12-04 |
RU2014143717A (ru) | 2016-05-27 |
EP2832743A1 (en) | 2015-02-04 |
EP2832743A4 (en) | 2015-09-23 |
JP2015516947A (ja) | 2015-06-18 |
CN102659930B (zh) | 2014-04-23 |
US9580470B2 (en) | 2017-02-28 |
US20150105331A1 (en) | 2015-04-16 |
AU2016200474B2 (en) | 2017-10-12 |
WO2013143499A1 (zh) | 2013-10-03 |
EP2832743B1 (en) | 2018-07-18 |
CN102659930A (zh) | 2012-09-12 |
RU2607083C2 (ru) | 2017-01-10 |
AU2016200474A1 (en) | 2016-02-18 |
CA2869011A1 (en) | 2013-10-03 |
AU2013242653A1 (en) | 2014-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6250629B2 (ja) | 高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用 | |
TWI472515B (zh) | 苯達莫斯汀鹽酸鹽(bendamustine hydrochloride)之新穎固體型式 | |
WO2013143497A1 (zh) | 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途 | |
AU2015330554B2 (en) | Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor | |
WO2011099039A1 (en) | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate | |
JP6491325B2 (ja) | シクロペプチド系化合物の溶媒和物およびその製造方法と使用 | |
US20200262839A1 (en) | Co-crystals of ribociclib and co-crystals of ribociclib monosuccinate, preparation method therefor, compositions thereof, and uses thereof | |
JP6491217B2 (ja) | シクロペプチド系化合物の結晶およびその製造方法と使用 | |
JP6091597B2 (ja) | シクロペプチド系化合物の水和物およびその製造方法と使用 | |
EP4039684A1 (en) | Novel salts and polymorphs of scy-078 | |
KR101596554B1 (ko) | 펩타이드계 물질의 결정체 및 그의 제조방법과 용도 | |
US8765684B2 (en) | Solid materials of {[(2S,5R,8S,11S)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them | |
US20220009929A1 (en) | Polymorphic forms of ibrutinib | |
JP2017519042A (ja) | シクロペプチド系化合物の組成物およびその製造方法と使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161228 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170728 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20171002 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171102 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6250629 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |