JP6091597B2 - シクロペプチド系化合物の水和物およびその製造方法と使用 - Google Patents
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Description
もっと意外なのは、式I化合物では、高い水分含有量は、式I化合物の分解を加速させて式I化合物の安定性を降下させることなく、逆に有効に式I化合物の安定性を向上させる。以上のように、式I化合物の水分含有量が8%未満の場合、式I化合物の安定性が顕著に劣る。同時に、発明者は、式I化合物の安定性は、その結晶形の種類とはあまり関係がなく、水分含有量は式I化合物の安定性を決める要素であることを見出した。これは、意外な発見で、発明者は、大量の実験研究を経て得た結論である。
さらなる実施形態において、前述水の含有量は質量百分率で9.5%〜28.0%である。
もう一つの実施形態において、前述水和物は、以下の工程で製造される。
(a)式Iで表される化合物を水または水と相溶の有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、式Iで表される化合物を含有する溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は水と相溶の有機溶媒(i)の添加によって上述式Iで表される化合物の水和物を得る。
(c)遠心またはろ過を行って当該水和物を得る。
(d)工程(c)で得られた水和物を真空乾燥し、固体における水の質量百分率換算含有量を調整する。
またさらなる実施形態において、前述低級アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種である。
さらなる実施形態において、前述式I化合物を含む溶液のpHを2.0〜5.0とし、またさらなる実施形態において、前述式I化合物を含む溶液のpHを3.5〜4.5とする。
さらなる実施形態において、前述固体における水の含有量は質量百分率で8%超である。
またさらなる実施形態において、前述固体における水の含有量は質量百分率で8%〜30%である。
またさらなる実施形態において、前述固体における水の含有量は質量百分率で9.5%〜28.0%である。
(a)式Iで表される化合物を水または水と相溶の有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、式Iで表される化合物を含有する溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は水と相溶の有機溶媒(i)の添加によって上述式Iで表される化合物の水和物を得る。
(c)遠心またはろ過を行って当該水和物を得る。
(d)工程(c)で得られた水和物を真空乾燥し、水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
またさらなる実施形態において、前述低級アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種である。
さらなる実施形態において、前述式I化合物を含む溶液のpHを2.0〜5.0とし、またさらなる実施形態において、前述式I化合物を含む溶液のpHを3.5〜4.5とする。
またさらなる実施形態において、前述固体における水の含有量は質量百分率で8%〜30%である。
またさらなる実施形態において、前述固体における水の含有量は質量百分率で9.5%〜28.0%である。
もう一つの方面では、本発明は、上述水和物と薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
もう一つの方面では、本発明は、上述水和物と薬学的に許容される担体を混合し、上述薬物組成物を得ることを含む上述薬物組成物の製造方法を提供する。
もう一つの方面では、本発明は、上述方法で製造された水和物を提供する。
発明者は、大量の実験と研究を行ったところ、式Iで表される化合物を水または水と相溶の有機溶媒の混合溶液に溶解させると、式Iで表される化合物を含む溶液は飽和溶解度付近に維持し、この時、溶液のpHを所定の範囲内にし、式Iで表される化合物の水和物を得ることができることを見出した。より重要なのは、式Iで表される化合物で形成される水和物は水を含有するが、発明者は、大量の研究を行ったところ、式Iで表される化合物の水和物における水含有量は、形成される水和物の安定性に大きな影響があることを見出した。
ここで用いられるように、用語「有効量」とは、治療剤の給与のための担体で、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用時は過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に熟知である。「レミントンの医薬科学」(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co.,N.J. 1991)において、薬学的に允許される賦形剤に関する十分な検討が見つけられる。組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、食塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質等が存在してもよい。
ここで用いられるように、「C1-C4の低級アルコール」とは、炭素原子数が1〜4のアルコール類物質を指す。
発明者は、深く研究したところ、式Iで表される化合物を水または水と相溶の有機溶媒の混合溶液に溶解させると、式Iで表される化合物を含む溶液は飽和溶解度付近に維持し、この時、溶液のpHを所定の範囲内にし、且つ結晶化温度、モル濃度、冷却速度または撹拌条件、結晶化時間などの要素を変更することによって、また真空乾燥によって、安定した式Iで表される化合物の水和物を得ることができることを見出した。
これに基づき、発明者らがこの発明を完成した。
本発明は、水の含有量が、質量百分率で、8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%である、安定した式Iで表される化合物の水和物を提供する。
(a)式Iで表される化合物を水または有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び/又は有機溶媒(i)の添加によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(i)の水性溶液において、有機溶媒(i)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を10〜500mg/ml、好ましくは100〜400mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(i)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜10で、好ましくは1〜5である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
結晶が完成したら、ろ過、溶媒の除去、或いは他の方法で、好ましくはろ過で水和物を分離する。さらに、任意に当該水和物を洗浄し、最後に真空の条件で、当該水和物を乾燥して式Iで表される化合物の水和物を得る。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)降温によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を10〜500mg/ml、好ましくは100〜400mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)有機溶媒(i)の添加によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を10〜500mg/ml、好ましくは50〜300mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述の有機溶媒(i)はC1-C4の低級アルコールで、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種の混合物である。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(i)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜10で、好ましくは1〜5である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
(a)式Iで表される化合物を水に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び有機溶媒(i)の添加によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。ここで、工程(a)における前述溶解の温度は、10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述の有機溶媒(i)はC1-C4の低級アルコールで、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種の混合物である。
ここで、工程(b)における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(i)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜10で、好ましくは1〜5である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)降温によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(i)の水性溶液において、有機溶媒(i)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を10〜500mg/ml、好ましくは100〜400mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)における前述の有機溶媒(i)はC1-C4の低級アルコールで、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種の混合物である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)有機溶媒(i)の添加によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(i)の水性溶液において、有機溶媒(i)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を10〜500mg/ml、好ましくは100〜400mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(a)及び工程(b)における前述の有機溶媒(i)はC1-C4の低級アルコールで、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種の混合物である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
(a)式Iで表される化合物を有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、溶解液のpHを調整する。
(b)降温及び有機溶媒(i)の添加によって式I化合物の水和物を得る。
(c)当該水和物の遠心またはろ過を行う。
(d)工程(c)で得られた固体を真空乾燥し、当該水和物における水の質量百分率換算含有量を調整する。
ここで、工程(a)における前述有機溶媒(i)の水性溶液において、有機溶媒(i)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程(a)における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を10〜500mg/ml、好ましくは100〜400mg/ml含有する。
ここで、工程(a)における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程(b)における前述有機溶媒(i)と工程(a)における前述溶解液の体積比は0.1〜10で、好ましくは1〜5である。
ここで、工程(d)において、固体における水の含有量を質量百分率で8.0%超、好ましくは8.0%〜30%、最も好ましくは9.5%〜28%とする。
本発明者は式Iで表される化合物の水和物を得た後、さらに複数の手段でその性質を検討した。
本発明の一つの実施形態において、本分野でよく使用される検出方法で組成物における水の質量百分率を測定する。
例えば、Karl Fischer(KF)を使用して水分含有量を測定する。
クロマトグラフィーカラム:ACE 3 AQ、150×4.6mm、3μm
移動相: A:1000ml水、10mlメタノール、100μlトリフルオロ酢酸 B:600ml水、400mlメタノール、100μlトリフルオロ酢酸(使用された試薬はHPLC級で、TEDIA company, inc.によって提供された)
流速:0.55 ml/min
カラム温度:50℃
勾配:
検出波長:225nm
本発明の式Iで表される化合物の水和物は、安定し、工業化生産が便利で、長期間の保存に有利である。安定性試験により、本発明の方法で製造される式Iで表される化合物の水和物は、優れた安定性があることが、本発明者らにより決定付けられた。25℃で長期間に保存することができ、同時に原料薬の輸送の難題を解決する。
水分の含有量が8.0%未満の場合、製品を0〜8℃の条件で長期間に保存すると、僅かだけ分解するが、製品を25℃の条件で長期間に保存すると、製品の安定性が顕著に低下し、製品が顕著に分解する。
本発明において、式Iで表される化合物の水和物の使用を提供する。一方、式IIで表される化合物の製造に使用することができるが、合成スキームは、例えば、WO9611210、US6291680、WO2004014879などのいくつかの特許で報告されている。
1.本発明は、製造条件の実験を繰り返すことによって、特定の製造条件を見つけ、意外な技術効果が生じ、大規模生産に好適な安定性が非常に優れた式I化合物の水和物を製造する方法を提供した。
2.本発明の式Iで表される化合物の水和物の安定性が良く、水の質量百分率換算含有量が8.0%未満の式Iで表される化合物および既存技術で製造される式Iで表される化合物よりも顕著に優れている。
3.本発明のプロセスの操作が簡単で、得られる安定性が高い水和物は輸送と保存に便利で、生産コストを減少し、意外な技術効果が生じる。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
化合物Iの製造
米国特許5376634の実施例1の方法を参照し、式Iで表される化合物の固体粉末を153g得た。Karl Fischer方法で測定された式Iの化合物の水分含有量は3.4%であった。上述で得られた2.0gのサンプルを取って安定性の研究を行った。研究は、密封して0〜8℃で保温して6ヶ月、また密封して25℃で保温して6ヶ月置いた後、サンプルの不純物含有量を分析した。式Iの初期不純物含有量は2.4%で、0〜8℃で6ヶ月のサンプルの不純物含有量は3.0%で、25℃で6ヶ月のサンプルの不純物含有量は4.9%であった。
式Iで表される化合物を含有する水和物A、B、C、D、Eの製造
50℃で、7.0gの実施例1で製造された式Iで表される化合物の固体粉末を10mlの水と8mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、30分間撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを3.5とし、溶液を25℃に冷却し、式Iで表される化合物の水和物が析出し、25℃で撹拌を5時間続け、式Iで表される化合物の水和物を生長させた。
式Iで表される化合物を含有する水和物F、G、H、I、Jの製造
30℃で、16gの実施例1で製造された式Iで表される化合物を90mlの水溶液に溶解させ、2時間撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを2.0とし、さらにゆっくり610mlのエタノールを滴下し、式Iで表される化合物の水和物が析出し、溶液を11℃に冷却し、11℃で撹拌を2時間続けた。ろ過し、式Iで表される化合物の水和物を得た。
式Iで表される化合物を含有する水和物K、L、M、N、Oの製造
28℃で、18 gの実施例1で製造された式Iで表される化合物を50mlの水と50mlのイソプロパノールの混合溶液に溶解させ、1時間撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを3.6とし、溶液を17℃に冷却し、式Iで表される化合物の水和物が析出し、さらに-10℃に降温し、2時間以上撹拌した。ろ過し、式Iで表される化合物の水和物を得た。20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。
式Iで表される化合物を含有する水和物P、Q、R、S、Tの製造
25℃で、10.0gの実施例1で製造された式Iで表される化合物を40 mlの水と64 mlのメタノールの混合溶液に溶解させ、2時間撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを3.5とし、ゆっくりメタノールを300ml入れ、式Iで表される化合物の水和物が析出した。ろ過し、式Iで表される化合物の水和物を得た。20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥し、2時間撹拌した。
式Iで表される化合物を含有する水和物U、V、W、X、Yの製造
40℃で、15gの実施例1で製造された式Iで表される化合物を50mlの水に溶解させ、撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを4.0とし、溶液を22℃に冷却し、式Iで表される化合物の水和物が析出し、さらにゆっくり5℃に降温し、5℃で10時間撹拌した。ろ過し、式Iで表される化合物の水和物を得た。20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。
式Iで表される化合物を含有する水和物a、b、cの製造
40℃で、15gの実施例1で製造された式Iで表される化合物を50mlの水に溶解させ、撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを5.0とし、溶液を22℃に冷却し、式Iで表される化合物の水和物が析出し、ゆっくりエタノールを150ml入れ、2時間撹拌した。ろ過し、式Iで表される化合物の水和物を得た。
20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。
式Iで表される化合物を含有する水和物d、e、fの製造
20℃で、12gの実施例1で製造された式Iで表される化合物を40mlの水に溶解させ、撹拌し、式Iで表される化合物を完全に溶解させた。氷酢酸でpHを4.5とし、ゆっくりn-プロパノールを180ml入れ、2時間撹拌し、式Iで表される化合物の水和物が析出し、撹拌を2時間以上続けた。ろ過し、式Iで表される化合物の水和物を得た。20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。1時間乾燥し、1.0gの水和物を取り、式Iで表される化合物の水和物dとし、測定されたdにおける水の含有量は質量百分率で31.0%であった。
式I化合物の水和物の水分含有量が30%超または8.0%未満の場合、式I化合物の水和物の安定性が顕著に低下した。
式Iで表される化合物を含有する水和物g、h、iの製造(pHの影響)
30℃で、12gの実施例1で製造された化合物Iを60mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。氷酢酸でpHを1.8とし、ゆっくりエタノールを200ml入れ、化合物Iの固体が析出した。撹拌を1時間続け、ろ過した。20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。1時間乾燥し、1.0gの水和物を取り、式Iで表される化合物の水和物gとし、測定されたgにおける水の含有量は質量百分率で36.0%であった。
式Iで表される化合物を含有する水和物j、k、lの製造(pHの影響)
30℃で、12gの実施例1で製造された化合物Iを60mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。氷酢酸でpHを5.4とし、ゆっくりエタノールを200ml入れ、化合物Iの固体が析出した。撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。
式Iで表される化合物を含有する水和物m、n、oの製造(溶媒の影響)
20℃で、4.8gの実施例1で製造された化合物Iを14mlの水に溶解させ、氷酢酸でpHを4.0とし、1時間撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。ゆっくりアセトニトリルを35ml入れ、2時間撹拌し、固体が析出し、撹拌を2時間続けた。吸引ろ過し、20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。
式Iで表される化合物を含有する水和物p、q、rの製造(溶媒の影響)
18℃で、4.2gの実施例1で製造された化合物Iを14mlの水に溶解させ、氷酢酸でpHを4.0とし、1時間撹拌し、化合物Iを完全に溶解させた。ゆっくりアセトンを40ml入れ、2時間撹拌し、固体が析出し、撹拌を2時間続けた。吸引ろ過し、20℃〜25℃で、式Iで表される化合物の水和物を真空乾燥した。
しかし、それでも、式I化合物の水和物は、水分含有量が8.0%〜30%の場合、安定性が水分含有量が30%超または8.0%未満の水和物よりも顕著に優れた。
式IIで表される化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
本出願の実施例2で得られた式I化合物の水和物A(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後直接60mlの酢酸エチルを反応液に入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。当該塩をアセトン30mlと酢酸エチル30mlに溶解させ、洗浄し、ろ過した。ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残った有機溶媒を除去し、HPLCによるミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度が99.35%で、収率が91.9%であった。
式Iで表される化合物の水和物B、C、D、H、N、Sを使用した式IIで表される化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
それぞれ本出願の実施例2、実施例3、実施例4、実施例5で得られた式I化合物の水和物B、C、D、H、N、S(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、それぞれジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後各反応液にそれぞれ60mlの酢酸エチルを入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
式Iで表される化合物の水分含有量が8%未満の水和物を使用した式IIで表される化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
それぞれ実施例2、実施例3、実施例4、実施例6、実施例7、実施例8で得られた式I化合物の水和物E、J、O、Y、c、f(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、それぞれジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後各反応液にそれぞれ60mlの酢酸エチルを入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
式Iで表される化合物の水分含有量が30%超の水和物を使用した式IIで表される化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
それぞれ実施例3、実施例5、実施例6、実施例7、実施例8、実施例9で得られた式I化合物の水和物F、P、U、a、d、g(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、それぞれジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後各反応液にそれぞれ60mlの酢酸エチルを入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。それぞれ上述で得られた塩をアセトン30mlと酢酸エチル30mlに溶解させ、洗浄し、ろ過した。
実施例1における式Iで表される化合物の水和物を使用した式IIで表される化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
実施例1で得られた式I化合物の水和物(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後直接60mlの酢酸エチルを反応液に入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
上述比較例から、実施例1における式I化合物の水和物から式II化合物を製造した時、式II化合物のHPLC純度と合成収率は共にある程度低下したことがわかる。
式Iで表される化合物の水和物を使用した式IIで表される化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
それぞれ実施例9、実施例10、実施例12で得られた式I化合物の水和物h、i、j、k、q、r(1.07mmol、1.00g)をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、それぞれジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8(1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール)(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後各反応液にそれぞれ60mlの酢酸エチルを入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
薬物組成物の製造
Claims (8)
- 水の含有量が質量百分率で8〜30%であることを特徴とする、式Iで表される化合物の水和物。
- 水の含有量が質量百分率で9.5%〜28.0%であることを特徴とする、請求項1に記載の水和物。
- (a)式Iで表される化合物を水または水と相溶の有機溶媒(i)の水性溶液に溶解させ、式Iで表される化合物を含有する溶解液のpHを調整する工程、
(b)降温及び/又は水と相溶の有機溶媒(i)の添加によって上述式Iで表される化合物の水和物を得る工程、
(c)遠心またはろ過を行って当該水和物を得る工程、
(d)工程(c)で得られた水和物を真空乾燥し、水和物における水の質量百分率換算含有量を8〜30%に調整する工程、
ここで、有機溶媒(i)がC1-C4の低級アルコールから選ばれることを特徴とする、
を含む、請求項1に記載の式Iで表される化合物の水和物の製造方法
- 低級アルコールがメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 式IIで表される化合物の製造における請求項1または2のいずれか一項に記載の水和物の使用。
- 真菌感染を治療する薬物の製造における請求項1または2に記載の水和物の使用。
- 請求項1または2に記載の水和物と薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、薬物組成物。
- 請求項1または2に記載の水和物と薬学的に許容される担体を混合し、請求項7に記載の薬物組成物を得ることを含むことを特徴とする、請求項7に記載の薬物組成物の製造方法。
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