JP4784093B2

JP4784093B2 - イソオキサゾリル安息香酸の製造法

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Publication number: JP4784093B2
Application number: JP2004527334A
Authority: JP
Inventors: 弘行坪井; 篤大東; 芳敬下条
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2023-08-04
Also published as: US20050227914A1; WO2004014879A1; JP2005535701A; US7199248B2

Description

本発明は、優れた抗真菌剤を製造するための出発化合物として有用な化合物を製造するための方法および前記出発化合物から優れた抗真菌剤を製造するための方法に関する。

国際特許公開ＷＯ９６／１１２１０は、リポペプチド抗真菌剤の出発化合物として４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸を得るための方法（製造例３１）および前記出発化合物から優れた抗真菌剤を製造するための方法を開示している。

上記の国際特許公開に記載されている製造法にしたがって、製造例３１に記載されているように出発化合物４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸を得た。しかしながら、出発化合物４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチルを製造するための最初の工程（製造例４６）において、副産物として、５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールが製造された。その副産物から４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸を分離することが困難であった。このため、この方法は、特に高い純度を有することが必要とされる医薬品の出発化合物を製造するための方法としては好ましくなかった、
したがって、本発明の発明者は、鋭意研究の後、上記の加水分解方法において、副産物５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを分離することができる方法を見いだし、これによって、上記の慣用の加水分解方法において生じた問題を解決した。

本発明の製造法は、下記の反応式で表すことができる。
工程１

（式中、Ｒ^１は保護されたカルボキシ基、
Ｒ^２は低級アルコキシ基または高級アルコキシ基、
Ｒ^３はカルボキシ基のカリウム塩、
Ａ^１は芳香族二価基、複素環二価基またはシクロ（低級）アルカン二価基、
Ａ^２は芳香族二価基、複素環二価基またはシクロ（低級）アルカン二価基、
をそれぞれ意味する。）
工程２

（式中、Ｒ^２は低級アルコキシ基または高級アルコキシ基、
Ｒ^３はカルボキシ基のカリウム塩、
Ｒ^４はカルボキシ基、
Ａ^１は芳香族二価基、複素環二価基またはシクロ（低級）アルカン二価基、
Ａ^２は芳香族二価基、複素環二価基またはシクロ（低級）アルカン二価基、
をそれぞれ意味する。）
工程３

（式中、Ｒ^２は低級アルコキシ基または高級アルコキシ基、
Ｒ^４はカルボキシ基、
Ａ^１は芳香族二価基、複素環二価基またはシクロ（低級）アルカン二価基、
Ａ^２は芳香族二価基、複素環二価基またはシクロ（低級）アルカン二価基、
をそれぞれ意味する。）
この製造法は、化合物（Ｉ）を出発化合物（ＩＩ）から製造する工程を採用することによって副産物を分離することを特徴とする。この化合物（Ｉ）は新規である。

本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。

「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。

「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数７ないし２０を意味する。

好適な「（低級）アルコキシ基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを挙げることができる。

好適な「高級アルコキシ基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチルオキシ、オクチルオキシ、５−ジメチルオクチルオキシ、３，７−ジメチルオクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシなどを挙げることができる。

好適な「芳香族二価基」としては、低級アルキルを有していてもよいベンゼン（たとえばベンゼン、トルエン、メシチレンなど）、ナフタレン、アントラセンなどから誘導された二価基を挙げることができ、より好ましいものとしては、フェニレンを挙げることができる。

好適な「複素環二価基」としては、
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど；
窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジアゾリルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオモルホリニルなど；
硫黄原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロジチオフェニル、など；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチオフェニルなど；
硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチオフェニル、ベンゾジチオフェニルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチオフェニルなど；など
から誘導された二価基を挙げることができる。

好適な「シクロ（低級）アルカン二価基」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された二価基を挙げることができる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、慣用のもの、たとえばエステル化されたカルボキシ基を挙げることができ、エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、たとえば低級アルキルエステル［たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど］、１個の適当な置換基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル［たとえば２−メシルエチルエステルなど］またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル［たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；
高級アルキルエステル［たとえばヘプチルエステル、オクチルエステル、３，５−ジメチルオクチルエステル、３，７−ジメチルオクチルエステル、ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステル、トリデシルエステル、テトラデシルエステル、ペンタデシルエステル、ヘキサデシルエステル、ヘプタデシルエステル、オクタデシルエステル、ノナデシルエステル、アダマンチルエステルなど］；
低級アルケニルエステル［たとえば（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリールエステルなど）］；
低級アルキニルエステル［たとえば（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）］；
１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル［たとえば１ないし４個の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル、フェニルまたはハロ（低級）アルキルを有していてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル、４−トリフルオロメチルベンジルエステルなど）］；
１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル［たとえば１ないし４個の低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）］；
低級アルキルを有していてもよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばシクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）［シクロペンチルオキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ］エチルエステルなど）など］；
（５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、１−（または２−）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１−（または２−）（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１−（または２−）（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；などを挙げることができる。

なかでも好ましいものとしては、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエステル、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、アル（低級）アルキルエステル、低級アルキルを有していてもよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、高級アルキルエステルおよび（５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステルを挙げることができ、より好ましいものとしては、低級アルキルエステルを挙げることができ、最も好ましいものとしてはメチルエステルを挙げることができる。

本発明の好ましい実施例は、化合物（ＩＩ）（Ｒ^１が低級アルコキシカルボニル基、Ｒ^２が低級アルコキシ基、Ａ^１が芳香族二価基、Ａ^２が芳香族二価基であって、最も好ましくは、Ｒ^１がメトキシカルボニル基、Ｒ^２がペンチルオキシ基、Ａ^１がフェニレン基、Ａ^２がフェニレン基である）を出発化合物として用いる製造法である。

本発明の製造法を次に詳細に説明する。
工程１
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を水酸化カリウム水溶液で加水分解することによって製造することができる。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。温度は、好ましくは２０ないし８０℃であり、より好ましくは５０ないし６０℃である。

工程２
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ）を塩酸と反応させることによって製造することができる。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなど、またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。温度は、好ましくは２０ないし６０℃であり、より好ましくは２５ないし５５℃である。

工程３
化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＶ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この化合物（ＩＩＩ）は、慣用の方法にしたがってカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩に変換することができる。

化合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。

反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒またはそれらの混合物中で行われる。

この反応において、化合物（ＩＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；亜燐酸トリフェニル；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。

この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、ピリジン、ジ（低級）アルキルアミノピリジン（たとえば４−ジメチルアミノピリジンなど）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機または無機の塩基の存在下でも実施可能である。

反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。

本発明の製造法によって得られた化合物（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法によって分離・精製できる。

本発明の製造法によって得られた化合物（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上含むことがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

既知の製造法（国際特許公開ＷＯ９６／１１２１０）では、４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸から副産物５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを分離することが困難であった。しかしながら、本発明の製造法では、副産物と化合物（Ｉ）との間の溶媒中の溶解度の差があるので、副産物を化合物（Ｉ）から分離することができる。このため、高純度を有する化合物（ＩＩＩ）を高収率で得ることができる。したがって、この製造法は、特に高い純度を有することが必要とされる医薬品を製造するための工業的製造法として有用である。

以下の実施例は、本発明を具体的に説明するために示したものである。

実施例１
４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸メチル（１６．４ｋｇ）、テトラヒドロフラン（１６４Ｌ）、メタノール（２５Ｌ）と１９％水酸化カリウム水溶液（２５Ｌ）を１５００Ｌのガラスライニングを施した反応室に入れ、５０ないし６０℃に加熱し、２時間攪拌した。この反応混合物にテトラヒドロフラン（３２８Ｌ）を３０分ないし１時間かけて加えた。次に、混合物を３５ないし４０℃まで冷却し、さらに１時間攪拌した。生成物を遠心分離機で分離し、テトラヒドロフラン（１６４Ｌ）で洗浄して、粗製４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸カリウム（これを次の工程において湿潤状態で用いた）を得た。

実施例２
実施例１で得られた湿潤状態の粗製４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸カリウムとテトラヒドロフラン（３２８Ｌ）を１５００Ｌのガラスライニングを施した反応室に入れ、５０ないし６０℃に加熱し、２０ないし３０分間攪拌した。この反応混合物を３５ないし４０まで冷却し、さらに１時間攪拌した。生成物を遠心分離機で分離し、テトラヒドロフラン（１６４Ｌ）で洗浄して、純粋の４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸カリウムを得た。
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.3-1.5 (4H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.3Hz), 7.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz)

実施例３
実施例２で得られた純粋の４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸カリウム、テトラヒドロフラン（１３１Ｌ）と水（１３１Ｌ）を１０００Ｌのガラスライニングを施した反応室に入れ、４５ないし５５℃に加熱し、この反応混合物に１Ｎ塩酸（８２Ｌ）を２０分以上かけて加えた。さらに反応混合物に水（６０７Ｌ）を同温で３０分以上かけて加えた。この反応混合物を２５ないし３５℃まで冷却し、そのｐＨを６Ｎ塩酸で３以下に調整した。生成物を遠心分離機で分離し、水（１６４Ｌ）とアセトン（８２Ｌ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、純粋の４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸（１４．９ｋｇ）を得た。
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.3-1.5 (4H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 7.98 (2H, d, J=8.6Hz), 8.11 (2H, d, J=8.6 Hz)
純粋の４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸中の副産物５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールの割合は、本発明の製造法では、０．０５％未満であったが、これと比較して慣用の製造法では０．８０％であった。したがって、この割合は著しく減少した。

実施例４
実施例３で得られた４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸（１４．７ｋｇ）、テトラヒドロフラン（１４７Ｌ）、ジメチルホルムアミド（１１８Ｌ）と１ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．９ｋｇ）を１５００Ｌのガラスライニングを施した容器に２０ないし２５℃で加えた。次いで、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．６ｋｇ）を加え、この温度で３時間攪拌した。反応混合物を１０℃以下まで冷却し、酢酸エチル（４８０Ｌ）と水（１２０Ｌ）を２５℃以下で滴下した。２ないし７℃に冷却した後、スラリーをこの温度で１時間攪拌した。生成物をステンレス製遠心分離機で採取し、アセトニトリル（７４Ｌ）で洗浄した。湿った固形物をステンレス製真空乾燥機で真空乾燥して、１−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ベンゾイルオキシ］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１８．６ｋｇ）を得た。

実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６７Ｌ）と下記の出発化合物（５）（１５．００ｋｇ）を５００Ｌ容器内で混合した。混合物を−５ないし２０℃で攪拌し、完全に溶解した。溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１９ｋｇ）を同温で加えた。混合物を−８ないし１０℃まで冷却し、１−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ベンゾイルオキシ］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（８．１８ｋｇ）を加えた。反応混合物を−３ないし１０℃で２．０ないし４．０時間攪拌して、下記の粗製目的化合物（５）（これを次の工程において湿潤状態で用いた）を得た。

実施例６
酢酸エチル（１０８０Ｌ）を実施例５で得られた粗製目的化合物（５）に５０００Ｌ容器内で０ないし４０℃で１．５ないし２．５時間かけて加えた。生じたスラリーを０ないし１５℃で１時間以上攪拌した。１２００ＬハステロイＣ−２２加圧フィルターでスラリーを濾過した。湿った目的化合物（５）を酢酸エチル（４００Ｌ）で洗浄し、圧縮した。生じたケーキにアセトン（５３Ｌ）と酢酸エチル（１０５Ｌ）を加えた。生じたケーキとメタノール（２２５Ｌ）を１２００ＬハステロイＣ−２２加圧フィルター内で混合した。混合物を５ないし４０℃で攪拌し、完全に溶解した。溶液を１３５０Ｌカラム内で再生γアルミナ（４５８Ｌ）に通した。次に目的化合物（５）をメタノール（２５００Ｌ）で溶離した。目的化合物（５）を含む画分を３０００Ｌ容器に入れた。画分を１５００Ｌ容器内にて３０℃以下で真空下に約１８０Ｌに濃縮した。生じた残留物と精製水（５４Ｌ）を混合した。溶液を１０ないし４０℃に加熱し、再生イオン交換樹脂ＵＢＫ５１０Ｌ（３３０Ｌ）に通して、８３０Ｌカラム内に目的化合物（６）を得た。目的化合物（６）をメタノール水溶液（メタノール／水＝７５／２５）で溶離した。目的化合物（６）の濃度が３１ｇ／Ｌ以上になるまで画分を採取した。溶液のｐＨを調整し（ｐＨ範囲：６ないし８）、５０００Ｌ容器内で画分に０．１モル／Ｌの水酸化ナトリウム溶液を加えた。生じた溶液に酢酸エチル（６００Ｌ）を加えた。アセトン（１３１３Ｌ）と酢酸エチル（１３１３Ｌ）を３０００Ｌ容器内で混合した。混合溶媒［アセトン／酢酸エチル］を画分に加え、目的化合物（６）を５０００Ｌ容器内で０ないし１０℃で４ないし５．５時間かけて沈殿させた。生じたスラリーを同温で３時間以上攪拌した。湿った目的化合物（６）を真空下に４０℃以下で１５ないし４８時間かけて真空乾燥して、約１６．３ｋｇの下記の目的化合物（６）を得た。
IR (KBr): 3350, 2935, 2873, 1668, 1629, 1538, 1506, 1438, 1257, 1049 cm^-1
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.9-1.0(6H, m), 1.08(3H, d, J=5.7Hz), 1.2-1.6(4H, m), 1.6-2.0(5H, m), 2.1-2.4(3H, m), 2.5-2.6(1H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.6-4.6(15H, m), 4.7-5.2(10H, m), 5.26(1H, d, J=4.5Hz), 5.55(1H, d, J=5.9Hz), 6.7-6.9(3H, m), 7.0-7.6(7H, m), 7.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.9-8.2(4H, m), 8.26(1H, d, J=7.7Hz), 8.8-9.0(2H, m)

出発化合物（５）

目的化合物（５）

目的化合物（６）

Claims

式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ²はペンチルオキシ基、
Ｒ⁴はカルボキシ基、
Ａ¹は1,4-フェニレン基、
Ａ²は1,4-フェニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物の製造法であって、
この製造法は、５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを含む一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ²、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ¹はC _1-6アルコキシカルボニル基を意味する。）
で表される化合物を出発化合物として、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を水酸化カリウム水溶液で加水分解して得られた粗製物より、テトラヒドロフランを用いて５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを分離することにより、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ²、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ³はカルボキシ基のカリウム塩を意味する。）
で表される化合物を得て、
この化合物（Ｉ）を塩酸と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得ることを特徴とする前記製造法。
Ｒ¹がメトキシカルボニル基
である請求項１に記載の製造法。
一般式（III）で表される化合物に含まれる５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールの割合が0.05%未満である、請求項1に記載の製造法。
式（Ｉ）

（式中、Ｒ²はペンチルオキシ基、
Ｒ³はカルボキシ基のカリウム塩、
Ａ¹は1,4-フェニレン基、
Ａ²は1,4-フェニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物の製造法であって、
この製造法は、５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを含む一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ²、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ¹はC _1-6アルコキシカルボニル基を意味する。）
で表される化合物を出発化合物として、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を水酸化カリウム水溶液で加水分解して得られた粗製物より、テトラヒドロフランを用いて５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを分離することにより、化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする前記製造法。
Ｒ¹がメトキシカルボニル基
である請求項４に記載の製造法。
式（Ｖ）

（式中、Ｒ²はペンチルオキシ基、
Ａ¹は1,4-フェニレン基、
Ａ²は1,4-フェニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはその塩の製造法であって、
この製造法は、５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを含む一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ²、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ¹はC _1-6アルコキシカルボニル基を意味する。）
で表される化合物を出発化合物として、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を水酸化カリウム水溶液で加水分解して得られた粗製物より、テトラヒドロフランを用いて５−（４−ペンチルオキシフェニル）−３−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］イソオキサゾールを除去することにより、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ²、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ³はカルボキシ基のカリウム塩を意味する。）
で表される化合物を得て、
この化合物（Ｉ）を塩酸と反応させて、一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ²、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ⁴はカルボキシ基を意味する。）
を得て、
化合物（ＩＩＩ）、または、化合物（ＩＩＩ）より変換されたＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールからなる群より選択されるＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルを、式（ＩＶ）

と反応させて化合物（Ｖ）を得ることを特徴とする前記製造法。
Ｒ¹がメトキシカルボニル基
である請求項６に記載の製造法。
化合物（ＩＩＩ）、または、化合物（ＩＩＩ）より変換されたＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールからなる群より選択されるＮ−ヒドロキシ化合物より得られるエステルが、化合物（ＩＩＩ）より変換されたＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステルである請求項６に記載の製造法。
式（Ｉ）

（式中、Ｒ²はペンチルオキシ基、
Ｒ³はカルボキシ基のカリウム塩、
Ａ¹は1,4-フェニレン基、
Ａ²は1,4-フェニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物。