JP3132167B2 - デプシペプチド誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は駆虫活性を有するデプ
シペプチド誘導体の新規な製造法およびこのようなデプ
シペプチド誘導体を合成する新規中間体に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】この発明のデプシペプチド誘導体の製造
法として微生物を用いる方法が特開平３−３５７９６号
公報に記載されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】この発明の目的化合物で
あるデプシペプチド誘導体（Ｉ）は次の一般式で表すこ
とができる。

【化６】 この発明によれば、目的化合物であるデプシペプチド誘
導体（Ｉ）は下記の方法で製造できる。下記製造法にお
いては以下の点を指摘しておく。すなわち、Ｄ体、Ｌ体
およびＤＬ体のいずれの場合もこの発明の範囲内に含ま
れる。しかし、下記の製造法の説明においては便宜上、
特定のＤ体、Ｌ体の場合について説明する。

【０００４】

【化７】

【０００５】

【化８】

【０００６】

【化９】

【０００７】

【化１０】

【０００８】

【化１１】

【０００９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ前と同
じ意味であり、Ｒ¹ _a はアミノ保護基、Ｒ² _aは活性化さ
れたカルボキシ基、Ｒ² _bは保護されたカルボキシ基、Ｒ
² _cはカルボキシ基を意味する）。

【００１０】この明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、
保護基、縮合剤等は、この技術分野においては普通に使
用されるIUPAC-IUB （生化学命名法委員会）による略号
によって示すことにする。さらにまた特に指示がなけれ
ば、アミノ酸およびそれらの残基がそのような略号によ
って示される場合には、Ｌ型配置の化合物および残基を
意味し、Ｄ型配置の化合物および残基はＤ−なる記載に
よって示される。Ｄ−α−ヒドロキシプロピオン酸（Ｄ
−乳酸）はＤ−Ｌａｃと略号で示し、Ｄ−α−ヒドロキ
シ−β−フェニルプロピオン酸（Ｄ−β−フェニル乳
酸）はＤ−ＰｈＬａｃと略号で示すことになる。

【００１１】化合物（Ｉ）、（II）、（III)、（IV）お
よび（Ｖ）の好適な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち
各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができ
る。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩，セシウム塩等）、アルカリ土類金
属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩
（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等）のような有機塩基との塩、無機酸付加
塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等）、有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加
塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性
アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等が挙げられ
る。製造法で使用される原料化合物（II）、（III)およ
び（IV）は新規であり、例えば、下記の製造例に示す方
法または慣用の方法によって製造することができる。こ
の明細書の以上の記載および以下の記載において、この
発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例と説明
とを以下詳細に説明する。「低級」とは特に指示がなけ
れば炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個の範囲を意
味する。好適な「保護されたカルボキシ基」としては、
「エステル化されたカルボキシ基」が下記のものである
ようなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。エ
ステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例
としては、適当な置換基を少なくとも１個を有していて
もよい低級アルキルエステルが挙げられる。その例とし
て、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル；
例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級
アルカノイルオキシ低級アルキルエステル；例えば２−
ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステル、等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリル
エステル、等の低級アルケニルエステル；例えばベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェ
ニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベン
ジルエステル等の適当な置換基を少なくとも１個を有し
ていてもよいアル（低級）アルキルエステル等のような
ものが挙げられる。

【００１２】保護されたカルボキシにおける保護基に
は、アミノ酸及びペプチド化学の分野で通常使用される
ようなカルボキシ基を一時的に保護する目的で用いられ
る保護基が含まれる。好適な「アミノ保護基」として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロ
イル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、例えばク
ロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフェニル
アセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アル
カノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオ
キシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基、例え
ばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のア
リールオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニル
グリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリ
ールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有してもよい
アル（低級）アルコキシカルボニル基、等のアシル基、
例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換
されたまたは非置換アル（低級）アルキリデン基、例え
ばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等
のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキ
ル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。

【００１３】上記アミノ保護基にはアミノ酸やペブチド
化学の分野でよく使用されるアミノ基を一時的に保護す
る作用をもつ保護基が含まれる。好適な「カルボキシ基
におけるその反応性誘導体」としては、後述の記載を参
照することができる。好適な「活性化されたカルボキシ
基」としては後述のカルボキシ基における反応性誘導体
と同様のものが挙げられる。この発明の目的化合物
（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明する。

【００１４】製造法１ 化合物（IVａ）またはその塩は、化合物（Ｖａ）または
その塩を化合物（VIａ）またはその反応性等価体と反応
させることにより製造することができる。この反応は、
塩基の存在下に行うことが好ましい。好適な塩基として
は、例えばナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカ
リ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ
土類金属、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−ウンデク−７−エン等のような無機塩基および有機塩
基が挙げられる。この反応は１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等の後述の製造
法５に記載した慣用の縮合剤の存在下に行うことができ
る。反応性等価体としては、例えばアルコ−ル、スルホ
ン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化合物等が挙げら
れる。反応は、通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジクロルメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドのような溶媒中またはそれらの混合物中、その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。液状の
塩基または酸も溶媒として使用することができる。反応
温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし加温下
に反応が行われる。

【００１５】製造法２ 化合物（IVｃ）またはその塩は、化合物（IVｂ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。この反応は、加水分解、還元等のよ
うな常法にしたがって行われる。加水分解は塩基、酸
（ルイス酸も含む）の存在下に行うのが好ましい。好適
な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカ
リ土類金属、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸
水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン等のような無機
塩基および有機塩基が挙げられる。

【００１６】好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、
臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のような酸を
使用する脱離は、例えばアニソール、フェノール等の陽
イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。反応は、通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンの
ような溶媒中またはそれらの混合物中、その他反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。液状の塩基または
酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特に
限定されないが、通常、冷却下ないし加温下に反応が行
われる。この脱離反応に適用され得る還元法としては化
学的還元および接触還元が挙げられる。化学的還元に使
用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金
属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物
と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有
機酸または無機酸との組合せである。接触還元に使用さ
れる好適な触媒は、例えば白金板、白金海綿、白金黒、
コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例えば
パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラ
ジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触
媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケ
ル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネ−コバ
ルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄
触媒、例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒
等のような常用のものである。還元は通常、水、メタノ
−ル、エタノ−ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中ま
たはそれらの混合物中で行われる。更に、化学的還元に
使用される上記酸が液体である場合にはそれらも溶媒と
して使用することができる。更に、接触還元に使用され
る好適な溶媒としては、上記溶媒のほか、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のような慣用
の溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は
特に限定されないが、通常、冷却下ないし加温下に反応
が行われる。

【００１７】製造法３ 化合物（ＩＶｄ）またはその塩は、化合物（Ｖａ）また
はその塩を化合物（ＶＩｂ）もしくは反応性等価体また
はその塩と反応させることにより製造することができ
る。この反応は実質的に製造法１と同様にして行われ
る。したがってこの反応の条件は製造法１を参照すべき
である。

【００１８】製造法４ 化合物（IVｆ）またはその塩は、化合物（IVｅ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応反応に付すことに
より製造することができる。この反応は実質的に製造法
２と同様にして行われる。したがってこの反応の条件は
製造法２を参照すべきである。

【００１９】製造法５ 化合物(IIIａ）またはその塩は、化合物（IVｆ）または
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物（IVｃ）またはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。 うことができる。化合物（IVｄ）のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活
性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘
導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例え
ばジアルキルりん酸、フェニルりん酸、ジフェニルりん
酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸等の置換され
たりん酸、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ
酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳
香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性
化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃ ）
₂ Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエス
テル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用す
べき化合物（IVｄ）の種類に応じてそれらの中から任意
に選択することができる。

【００２０】アミノ基における好適な反応性誘導体とし
ては、化合物（IVｅ）とアルデヒド、ケトンのようなカ
ルボニル化合物との反応によって生成するシッフの塩基
型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化合物
（IVｅ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチ
ルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によっ
て生成するシリル誘導体；化合物（IVｅ）と三塩化燐、
ホスゲンとの反応によって生成する誘導体が挙げられ
る。反応は、通常、水、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジン、その他反応に悪影響を及ぼさない有
機溶媒などの慣用の溶媒中で行われる。これらの慣用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。この反応に
おいて化合物（IVｄ）を遊離酸の形またはその塩の形で
使用する場合には、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，
Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；Ｎ，Ｎ−ビス（２−オ
キソ−３−オキサゾジニル）フォスフォロジアミジン酸
クロリド；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−
クロロエチレン；亜りん酸トリアルキル；ポリりん酸エ
チル；ポリりん酸イソプロピル；オキシ塩化りん（塩化
ホスホリル）；三塩化りん；塩化チオニル；塩化オキサ
リル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピ
ル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩；１−（ｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと
塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチ
ル、オキシ塩化りん等との反応によって調整されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬のような慣用の縮合剤の存在下
に反応を行うのが好ましい。

【００２１】反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行
ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常、冷
却下ないし加温下に反応が行われる。

【００２２】製造法６ 化合物(IIIｃ) またはその塩は、化合物(IIIｂ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。この反応は実質的に製造法２と
同様にして行われる。したがってこの反応の条件は製造
法２を参照すべきである。

【００２３】製造法７ 化合物(IIIｅ）またはその塩は、化合物(IIIｄ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。この反応は実質的に製造法２と同様
にして行われる。したがってこの反応の条件は製造法２
を参照すべきである。

【００２４】製造法８ 化合物（IIａ）またはその塩は、化合物(IIIｃ）または
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物(IIIｅ）またはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。この反応は実質的に製造法５と同様にして
行われる。したがってこの反応の条件は製造法５を参照
すべきである。

【００２５】製造法９ 化合物（IIｃ）またはその塩は、化合物（IIｂ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応反応に付すことに
より製造することができる。この反応は実質的に製造法
２と同様にして行われる。したがってこの反応の条件は
製造法２を参照すべきである。

【００２６】製造法１０ 化合物（IIｄ）またはその塩
は、化合物（IIａ）またはその塩のカルボキシ基を活性
化する反応に付することにより製造することができる。
この反応については、後述の実施例１０の反応を参照す
ることができる。

【００２７】製造法１１ 化合物（IIｆ）またはその塩は、化合物（IIｅ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。この反応は実質的に製造法２と同様
にして行われる。したがってこの反応の条件は製造法２
を参照すべきである。

【００２８】製造例１２ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IIｇ）またはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を塩
基の存在下環化反応に付すことにより製造することがで
きる。この反応は、通常の環状ペプチド合成法、たとえ
ば混合酸無水物法、活性エステル法、カルボジイミド法
などによって実施することができる。この反応において
化合物（IIｄ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用す
る場合には慣用の縮合剤の存在下に行われる。反応は、
通常、アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ
ロホルムのような慣用の溶媒をはじめとして反応に悪影
響を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。反応温度は
特に限定されず、通常冷却下ないし加温下の範囲で、反
応は行われる。

【００２９】次にこの発明の実施例を示す。実施例１ Boc-MeLeu-OH（２．４５ｇ）のメタノール（３０ml）、
水（１０ml）の溶液に２０％炭酸セシウム水溶液を加え
ｐＨ７．２とした。溶媒を減圧下に留去し更にジメチル
ホルムアミド（１０ml）を加え溶媒を留去した。再度ジ
メチルホルムアミド（１０ml）で共沸をした。得られた
残渣にジメチルホルムアミド（２０ml）及び（Ｓ）−α
−クロロプロピオン酸ベンジルエステル（２．３８ｇ）
を加え室温下１４時間攪拌した。反応液に水（１００m
l）を加えエーテル（１００ml×１，５０ml×２）で抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製しヘキサン、酢酸エチルの混液（９：１ Ｖ
／Ｖ）で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒
を留去し、Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl（４．０８ｇ）を透明
な油状生成物として得た。 IR(ニート):1742,1694cm^-1 NMR(CDCl₃;δ):0.90-0.96(m,6H),1.44(q,9H),1.40-1.76
(m,6H),2.73(s)オヨヒ゛2.76(s)(3H),4.74(dd)オヨヒ゛ 4.96(d
d)(1H),5.07-5.24(m,3H) EI・MS 306[M-Boc]⁺

【００３０】実施例２ Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl（２．５８ｇ）のジクロルメタン
溶液（１５ml）にトリフルオロ酢酸（１５ml）を氷冷下
に加え１時間攪拌した。溶媒を留去後，水（５０ml）を
加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ９にし
た。エーテル（５０ml×３）で抽出し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去しH-MeLeu-D-Lac-OBzl（１．
８１ｇ）を白色油状物として得た。 IR(ニート):1741cm^-1 NMR(CDCl₃;δ):0.89(d,3H),0.92(d,3H),1.45-1.55(m,2
H),1.52(d,3H),1.6-1.8(m,1H),2.35(s,3H),3.27(t,1H),
5.1-5.25(m,3H),7.3-7.4(m,5H)

【００３１】実施例３ （Ｓ）−α−クロロプロピオン酸ベンジルエステルの代
わりに（Ｓ）−α−クロロ−β−フェニルプロピオン酸
ベンジルエステル（２．６２ｇ）を用いた以外は実施例
１と同様にしてBoc-MeLeu-D-PhLac-OBzl（２．５８ｇ）
を透明な油状物として得た。 IR(ニート):1741、1695cm^-1 NMR(CDCl₃;δ):0.89(d,6H),1.43(s)オヨヒ゛ 1.49(s)(9H),
1.4-1.6(m,3H),2.60(s)オヨヒ゛ 2.65(s)(3H),3.0-3.3(m,2
H),4.7-4.8(m)オヨヒ゛ 5.0-5.35(m)(4H),7.2-7.45(m,10H) EI・MS 384[M-Boc]⁺

【００３２】実施例４ Boc-MeLeu-D-PhLac-OBzl（１．２９ｇ）のメタノール
（１５ml）溶液に１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）を
加え水素ガス雰囲気中大気圧下常温で１時間水素添加を
行った。触媒を濾去し、溶媒を留去し、Boc-MeLeu-D-Ph
Lac-OH（１．０８ｇ）を得た。 IR(ニート):1742,1712,1679cm^-1 NMR(CDCl₃;δ):0.89(d)オヨヒ゛ 0.90(d)(6H),1.44(s,9H),
1.45-1.7(m,3H),2.73(s)オヨヒ゛ 2.78(s)(3H),3.12(dd,1
H),3.27(dd,1H),4.5-4.6(m)オヨヒ゛4.7-4.8(m)(1H),5.25-
5.5(m,1H),7.2-7.3(m,5H)

【００３３】実施例５ Boc-MeLeu-D-PhLac-OH（１．０８ｇ）、H-MeLeu-D-Lac-
OBzl（１．０２ｇ）、ジクロルメタン（２０ml）及びト
リエチルアミン（０．８４ml）の混合液に氷冷下塩化ビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン
（０．７７ｇ）を加え、氷冷下５時間攪拌した。水（５
０ml）を加え酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル
の混合液（４：１ Ｖ／Ｖ）で溶出した。所望の生成物
を含む溶出画分の溶媒を留去しBoc-MeLeu-D-PhLac-MeLe
u-D-Lac-OBzl（１．７８ｇ）を油状生成物として得た。 IR(ニート):1740,1697,1664cm^-1 NMR(CDCl₃;δ):0.8-0.9(m,12H),1.41(s)オヨヒ゛ 1.47(s)(9
H),1.4-1.6(m,9H),2.77 (s,3H),2.80(s)オヨヒ゛ 2.88(s)(3H),3.0-3.15(m,2H),4.6-
5.5(m,6H),7.2-7.4(m,10H) FAB-MS 683[M+H]⁺

【００３４】実施例６ Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl（０．８２ｇ）の
メタノール（２５ml）溶液に１０％パラジウム炭素
（０．２ｇ）を加え水素ガス雰囲気中大気圧下常温で１
時間水素添加を行った。触媒を濾去し、溶媒を留去し、
Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OH（０．６６ｇ）を得
た。 NMR(CDCl₃;δ):0.8-1.0(m,12H),1.46(s,9H),1.4-1.7(m,
9H),2.73(s,3H),2.81オヨヒ゛ 2.92(s)(3H),3.0-3.3(m,2H),
4.6-4.9(m,1H),5.1-5.4(m,2H),5.4-5.5(m)オヨヒ゛ 5.75-5.
85(m)(1H),7.2-7.3(m,5H)

【００３５】実施例７ Boc-MeLeu-D-Lac-OBzlの代わりにBoc-MeLeu-D-PhLac-Me
Leu-D-Lac-OBzl（０．８４２ｇ）を用いた以外は実施例
２と同様にしてH-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl
（０．６５ｇ）を白色油状物として得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.75-0.90(m,12H),1.1-1.4(m,3H),1.50
(d,3H),1.4-1.8(m,3H),2.44(s,3H),2.92(m,3H),3.09(d
d,2H),3.23(t,1H),5.05-5.25(m,3H),5.33(dd,1H),5.52
(t,1H),7.2-7.4(m,10H)

【００３６】実施例８ Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨの代わりに
Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ
−Ｌａｃ−ＯＨ（６２４ｍｇ）を用いＨ−ＭｅＬｅｕ−
Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌの代わりにＨ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−
ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ（５８
９ｍｇ）を用いた以外は実施例５と同様にしてＢｏｃ−
ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａ
ｃ−ＯＢｚｌ（１．１１ｇ）を白色結晶として得た。

【００３７】実施例９ Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｚｌの代わ
りにＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ
−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅ
ｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｚｌ（５３３ｍｇ）を用いた以外
は実施例４と同様にしてＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｈ
Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐ
ｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（４７６．７
ｍｇ）を白色結晶として得た。

【００３８】実施例１０ Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-
D-Lac-OH（２９１ｍｇ），ペンタフルオロフェノール
（６０ｍｇ）のジクロルメタン（５ml）溶液に氷冷下１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（７３ｍｇ）を加え氷冷下２時間攪拌し
た。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチルの混合液
（３：７Ｖ／Ｖ）で溶出した。所望の生成物を含む溶出
画分の溶媒を留去しBoc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-Me
Leu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OC₆F₅ （２９５．１ｍｇ）を
得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.8-1.0(m,24H),1.1-1.8(m,27H),2.7-3.
2(m,16H),4.6-4.8(m),4.9-5.1(m)オヨヒ゛ 5.2-5.6(m)(8
H),7.2-7.3(m,10H)

【００３９】実施例１１ Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-
D-Lac-OC₆F₅ （２８５ｍｇ）の塩化メチレン（５ml）溶
液に氷冷下トリフルオロ酢酸（２ml）を加え氷冷下２時
間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、H-MeLeu-D-PhLac-
MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OC₆F₅・CF₃COO
H の粗生成物（３５０ｍｇ）を油状物として得た。

【００４０】実施例１２ Ｈ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌ
ａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−
Ｌａｃ−ＯＣ_６Ｆ_５・ＣＦ_３ＣＯＯＨ（３５０ｍｇ）を
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し９０℃に加温
したピリジン（５００ｍｌ）中に２．５時間をかけて滴
下した。この混合物を９０℃で１５．５時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水（５０ｍｌ）を加
え、エーテル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を
０．０１Ｎ塩酸水、５％炭酸水素ナトリウム水、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトフ
ィーにより精製し、酢酸エチルヘキサンの混液（１：１
Ｖ／Ｖ）で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の
溶媒を留去し （１６８ｍｇ）を白色粉末として得た。

【００４１】実施例１３ Boc-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-
D-Lac-OH(99mg)のジクロルメタン溶液（１ｍｌ）にトリ
フルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を氷冷下に加え１時間攪拌
した。 溶媒を減圧下に留去し、 H-MeLeu-D-PhLac-MeL
eu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-OH・CF₃COOH(124m
g)を得た。 NMR(CDCl₃,δ):0.70-1.10(m,24H),1.15-1.75(m,18H),2.
70-3.20(m,16H),4.90-5.60(m,8H),7.20-7.40(m,10H) FAB-MS:967[M+H]⁺

【００４２】実施例１４ 窒素雰囲気下０℃で、Boc-MeLeu-OH(2.45g),H-L-Lac-OB
zl(1.80g) のジクロルメタン溶液に、ジメチルアミノピ
リジン（０．１２ｇ），１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１ｇ）
を加え、そのまま３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した
後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ
×３）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィ−により精製し、ヘキ−サン酢酸エチルの混
液（３：１，Ｖ／Ｖ）で溶出した。所望の生成物を含む
溶出画分の溶媒を留去し、Boc-MeLeu-L-Lac-OBzl（３．
７ｇ）を得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.91(d,6H),1.44(s,9H),1.40-1.72(m,6
H),2.76(s)オヨヒ゛2.77(s)(3H),4.65(dd)オヨヒ゛4.89(dd)(1
H),5.07-5.25(m,3H),7.35-7.45(m,5H)

【００４３】実施例１５ H-L-Lac-OBzlの代わりにH-L-PhLac-OBzl（２．５６ｇ）
を用いた以外は実施例１４と同様にして、Boc-MeLeu-L-
PhLac-OBzl（４．５４ｇ）を得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.89(d,6H),1.40(s) オヨヒ゛ 1.49(s)(9H),
1.40-1.68(m,3H),2.60(s,3H),3.02-3.25(m,2H),4.60-4.
67(m) オヨヒ゛ 4.88-4.96(m)(1H),5.08-5.29(m,3H),7.14-
7.40(m,10H)

【００４４】実施例１６ Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl の代わりに Boc-MeLeu-L-Lac-O
Bzl （３．７ｇ）を用いた以外は実施例２と同様にして
H-MeLeu-L-Lac-OBzl（２．６ｇ）を得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.88(d,3H),0.92(d,3H),1.92-1.54(m,2
H),1.48(d,3H),1.65-1.85(m,1H),2.37(s,3H),3.23(dd,1
H),5.11-5.26(m,3H),7.26-7.40(m,5H)

【００４５】実施例１７ Boc-MeLeu-D-PhLac-OBzlの代わりにBoc-MeLeu-L-PhLac-
OBzl（４．５４ｇ）を用いた以外は実施例４と同様にし
て、Boc-MeLeu-L-PhLac-OH（３．５６ｇ）を得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.89-0.94(m,6H),1.42(s) オヨヒ゛ 1.46(s)
(9H),1.42-1.66(m,3H),2.61(s,3H),3.16-3.31(m,2H),4.
62-4.70(m) オヨヒ゛ 4.78-4.86(m)(1H),5.05-5.35(m,2H),
7.22-7.35(m,5H)

【００４６】実施例１８ Boc-MeLeu-D-PhLac-OHの代わりにBoc-MeLeu-L-PhLac-OH
（３．５ｇ），H-MeLeu-D-Lac-OBzlの代わりにH-MeLeu-
L-Lac-OBzl（２．６ｇ）を用いた以外は実施例５と同様
にしてBoc-MeLeu-L-PhLac-MeLeu-L-Lac-OBzl（４．５５
ｇ）を得た。 NMR(CDCl₃;δ):0.80-0.95(m,12H),1.42(s) オヨヒ゛ 1.45
(s)(9H),1.48(d,3H),1.40-1.80(m,6H),2.64(s,3H),2.85
(s) オヨヒ゛ 2.91(s)(3H),3.07(s,1H),3.10(s,1H),4.62-4.
50(m) オヨヒ゛ 4.87-4.95(m)(1H),5.07-5.42(m,H),7.20-7.
36(m,10H)

【００４７】

【発明の効果】この発明によれば、安価にしかも高収率
でデプシペプシド誘導体が得られるので、デプシペプシ
ド誘導体の工業的製造法として有用である。デプシペプ
シド誘導体の製造法に有用な新規中間体が得られる。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素または低級アルコキシカルボニル
   基、Ｒ⁴は水素、アル（低級）アルキル基、ｐ−ニトロ
   フェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、トリクロロ
   フェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロ
   フェニル基、メシルフェニル基またはフェニルアゾフェ
   ニル基を意味する］で示される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式： 【化４】 で示される化合物の活性エステルまたはその塩を塩基の
   存在下に反応させて一般式： 【化５】 で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
   デプシペプチド誘導体の製造法。