RU2024530C1 - Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль - Google Patents

Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль

Info

Publication number
RU2024530C1
RU2024530C1 SU5011266A RU2024530C1 RU 2024530 C1 RU2024530 C1 RU 2024530C1 SU 5011266 A SU5011266 A SU 5011266A RU 2024530 C1 RU2024530 C1 RU 2024530C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
carboxylate
spectrum
amino
cephem
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Яманака Хидеаки
Есида Есики
Гото Дзиро
Тарасава Такеси
Окуда Синиа
Сакане Казуо
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888813308A external-priority patent/GB8813308D0/en
Priority claimed from GB888814196A external-priority patent/GB8814196D0/en
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU2024530C1 publication Critical patent/RU2024530C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: соединение цефема общей ф-лы 1, где R1 - амино- или защищенная аминогруппа; Z-атом азота или группа CH, R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил, R⊕ -группа ф-лы 2, где R3 и R4 каждый представляет собой низший алкил или взятые вместе, образуют C3-C6 -алкилен; А-низший алкилен, R5 -гидроксильная группа или группа ф-лы 3, где R6 -низший алкил; Y-группа CH или атом азота; или его фармацевтически приемлемая соль. 5 з.п. ф-лы, 1 табл. Структура ф-л 1, 2:

Description

Изобретение относится к новым цефемовым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно оно касается новых цефемовых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, имеющих антимикробную активность.
Таким образом, целью изобретения является создание цефемовых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладали бы высокой активностью против многих патогенных микроорганизмов.
Цефемовые соединения в соответствии с изобретением являются новыми соединениями и могут быть представлены следующей общей формулой
R
Figure 00000002
где R1-амино- или защищенная аминогруппа,
Z-N или СН,
R2 - неорганическая группа и
R - группа формулы
Figure 00000003
A
Figure 00000004
R5 где R3 и R4 каждый - низший алкил или
R3 и R4 связаны вместе и образуют С3-С6 алкилен,
А - низший алкилен и
R5 - гидроксильная и защищенная гидроксильная группа или группа формулы
Figure 00000005
N
Figure 00000006
CO
Figure 00000007
R8 где R6 - низший алкил,
R7 и R8 каждый - гидроксильная или защищенная гидроксильная группа и
Y-N или CH.
Цефемовое соединение (1) в соответствии с изобретением может быть получено способами, показанными ниже.
Способ 1
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000010

R
Figure 00000011

Способ 2
Figure 00000012

Figure 00000013

Способ 3
Figure 00000014

Figure 00000015

Способ 4
Figure 00000016

или его реакционноспособное производное по аминогруппе или его соль
Figure 00000017

Figure 00000018

Способ 5
Figure 00000019

или его реакционноспособное производное по иминогруппе или его соль
Figure 00000020

Figure 00000021

Способ 6
Figure 00000022

Figure 00000023
N
Figure 00000024
CO
Figure 00000025
OH где R, R1, R2, R6, R7, R8, Z и Y - каждая в соответствии с данным выше определением,
Х - кислотный остаток,
Rа - соединение формулы
Figure 00000026
N
Figure 00000027
A
Figure 00000028
R5 где R3, R4, R5 и А - каждая в соответствии с данным выше определением или соединение формулы
R
Figure 00000029
N
Figure 00000030
N
Figure 00000031
CO
Figure 00000032
R8 где R6, R7, R8 и Y - каждая в соответствии с данным выше определением,
R1 а - защитная аминогруппа,
R2 а - защищенный карбокси/низший/алкил,
R2 b - карбокси/низший/алкил и
R8 а - защищенная гидроксильная группа.
Некоторые из исходных соединений являются новыми соединениями и могут быть получены способами, показанными ниже.
Способ A
Figure 00000033
W-
Figure 00000034
Figure 00000035
N
Figure 00000036

Способ B
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039

Способ C
Figure 00000040
R
Figure 00000041
N
Figure 00000042
A
Figure 00000043

Способ D
Figure 00000044
CH
Figure 00000045
R
Figure 00000046

Способ E
Figure 00000047

Figure 00000048
CH2-R
Способ F
Figure 00000049
Figure 00000050

____→ R
Figure 00000051
N
Figure 00000052
R8
Способ G
R
Figure 00000053
N
Figure 00000054
N
Figure 00000055
CO
Figure 00000056
R 8 a
R
Figure 00000057
N
Figure 00000058
Figure 00000059

Способ H
Figure 00000060

Figure 00000061
R
Figure 00000062
N
Figure 00000063
N
Figure 00000064
R10 (XIII)
Figure 00000065

Figure 00000066
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8 a, A, X, Y, Z, R и Rа - каждый имеет значения определенные выше,
W - кислотный остаток,
R5 a - защищенная гидроксильная группа,
R9 - амино- или защищенная аминогруппа,
R9 а - защищенная аминогруппа, и
R10 - имино-защитная группа.
В отношении соединений /I/, /Ia/-/Ig/, /II/, /V/, /VI/ и /XIV/ следует понимать, что эти соединения включают син-изомер, анти-изомер и их смесь.
Например, что касается соединений /I/ в соответствии с настоящим изобретением, то под син-изомером подразумевается один геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой:
R
Figure 00000067
где R1, R2 и Z каждый имеет значения, определенные выше, а под анти-изомером - другой геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную формулой
R
Figure 00000068
где R1, R2 и Z каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, и все такие геометрические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
В данном описании и в формуле изобретения частичная структура этих геометрических изомеров и их смеси представлена для удобства следующей формулой:
R
Figure 00000069
где R1, R2 и Z каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением.
Далее, в отношении соединений /I/, /Ia/-/Ig/, /III/, /IIIe/, /IIIf/, /IIIg/, /IV/, /IVa/, /IVb/ и /VII/ должно быть понятно, что эти соединения включают таутомерные изомеры. Например, что касается целевого соединения /I/, то в случае, когда символ "R" в соединении /I/ означает группу, представленную следующей формулой:
Figure 00000070
N
Figure 00000071
CO
Figure 00000072
R8 или
Figure 00000073
N
Figure 00000074
CO
Figure 00000075
где R6 и R8 - каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, упомянутая группа может тоже существовать в таутомерной форме, и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082

Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие в себя группу таких таутомеров, представлены для удобства одним выражением группы формулы (А).
Кроме того, в отношении соединений /I/, /Ia/-/Id/, /III/, /IIIa/, /IIIb/, /IIIc/, /IIId/, /IV/, /IVa/, /IVb/, /IX/ и /X/ следует понимать, что эти соединения включают таутомеры. Например, что касается целевого соединения /I/, то в случае, когда символ "R" в соединении /I/ означает группу, представленную следующей формулой:
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
где R3, R4, R5 и А - каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, упомянутая группа может также существовать в таутомерной форме, и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088

Оба упомянутых таутомера включены в объем изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие группу таких таутомеров, представлены для удобства одним выражением группы формулы /A/.
В предыдущей и в последующей частях описания даны подходящие примеры и иллюстрация различных определений, включенных в объем изобретения, подробное объяснение которых дано ниже.
Термин "низший" означает 1-6 атомов углерода, если не указано иное.
Подходящая "защищенная аминогруппа" может включать ациламино- или аминогруппу, замещенную традиционной защитной группой, такой как ар/низший/алкил, который может иметь подходящий/ие/заместитель/и/, например бензил, тритил и т.д. или т.п.
Подходящий "ацильный фрагмент" ациламиновой группы может включать карбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматический или гетероциклический цикл. А подходящими примерами упомянутого ацила могут быть низший алканоил /например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил, пивалоил и т. д. /; низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третичный бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. д. /; низший алкансульфонил /например, метилсульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, тозил и т.д./; ароил /например, бензоил, толуолил, ксилоил, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т.д./; ар/низший алканоил /например, фенилацетил, фенилпропионил и т.д./; ар/низший/алкоксикарбонил /например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил и т.д./ и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подходящий/ие/ заместитель/и/, такой как галоген /например, хлор, бром, иод или фтор/ или тому подобное.
Подходящая "органическая группа" может включать низший алкил /например, метил, этил, пропил, иопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-бутил, гексил и т.д./; моно/или ди- или три-/гало/низший/алкил /например, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторэтил, трифторэтил и т. д. /, низший алкенил /например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метил-аллил, 1 или 2, или 3-бутенил, 1 или 2, или 3, или 4-пентенил, 1 или 2, или 3, или 4, или 5 - гексенил и т.д./, низший алкинил /например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1 или 2, или 3-бутинил, 1 или 2, или 3, или 4-пентинил, 1 или 2, или 3, или 4, или 5-гексинил и т.д./, арил /например, фенил, нафтил и т. д. /, ар/низший/алкил, такой как фенил/низший/алкил /например, бензил, фенэтил, фенилпропил и т.д./, карбокси/низший/алкил, в котором фрагментом "низший алкил" может быть один из перечисленных выше в качестве примера низших алкилов, защищенный карбокси/низший/алкил, в котором фрагментом "низший алкил" может быть один из перечисленных выше в качестве примера низших алкилов, а защищенным карбоксильным фрагментом может быть один из перечисленных ниже в качестве примера.
Подходящим "защищенным карбоксильным фрагментом" в защищенном карбокси/низшем/алкиле может быть этерифецированный карбоксил и тому подобное. А подходящими примерами упомянутого сложного эфира могут быть такие сложные эфиры, как низший алкиловый /например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, пентиловый, трет-пентиловый, гексиловый, 1-циклопропилэтиловый и т.д./; низший алкиленовый /например, виниловый, аллиловый и т. д./; низший алкиниловый /например, этиниловый, пропиниловый и т.д./; низший алкоксиалкиловый /например, метоксиметиловый, этоксиметиловый, изопропоксиметиловый, 1-метоксиэтиловый, 1-этоксиэтиловый и т.д./; низший алкилтиоалкиловый /например, метилтиометиловый, этилтиометиловый, этилтиоэтиловый, изопропилтиометиловый и т.д./; моно- или ди-, или три- /гало/низший/алкиловый /например, 2-иодэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый и т. д. /; низший алканоилокси /низший/алкиловый /например, ацетоксиметиловый, пропионилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый, валерилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, гексаноилоксиметиловый, 2-ацетоксиэтиловый, 2-пропионилоксиэтиловый и т. д./; низший алкансульфонил /низший/алкиловый /например, мезилметиловый, 2-мезилэтиловый и т.д./; ар/низший/алкиловый, например, фенил/низший/алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей /например, бензиловый, 4-метоксибензиловый, 4-нитробензиловый, фенэтиловый, тритиловый, бенэгидриловый, бис/метоксифенил/ метиловый, 3,4-диметоксибензиловый, 4-гидрокси-3,5-дитрет-бутилбензиловый и т.д./; ариловый, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой как замещенный или незамещенный фениловый сложный эфир /например, фениловый, толиловый, трет-бутилфениловый, ксилиловый, мезитиловый, кумениловый, 4-хлорфениловый, 4-метоксифениловый и др./; три/низший/алкилсилиловый; низший алкилтиоэфир /например, метилтиоэфир, этилтиоэфир и др./ и тому подобное.
Подходящим "низшим алкилом" может быть один из перечисленных в качестве примера.
Подходящий "С3-С6 алкилен" может представлять собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.
Подходящий "низший алкилен" может представлять собой метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.д.
Подходящая "защитная группа" в "защищенной гидроксигруппе" может представлять собой ацил, как упомянуто выше, тетрагидропиранил и т.п.
Подходящий "кислотный остаток" может представлять собой галоген /например, хлор, бром, иод и т. д./, ацилокси, такой как сульфонилокси /например, бензолсульфонилокси, тозилокси, мезилокси и т.д./, низший алканоилокси /например, ацетилокси, пропионилокси и т.д./ или тому подобное.
Подходящая "имино-защитная группа" может представлять собой низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д./ и т.п.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого соединения /1/ в соответствии с настоящим изобретением являются обычными нетоксичными солями и включают в себя соль металла, такую, как соль щелочного металла /например, соль натрия, соль калия и др./ и соль щелочноземельного металла /например, соль кальция, соль магния и т.д./, соль аммония, соль органического основания /например, соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, дициклогексиламино, N, N1 - дибензилэтилендиамина и т.д./, соль органической кислоты /например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д./, соль неорганической кислоты /например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д. /, соль аминокислоты /например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др./ и т.д.
Предпочтительными представителями соединения /1/ являются следующие:
R1 - амино- или ациламиногруппа /более предпочтительной низшая алканоиламиногруппа/,
Z-N или СН,
R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси/низший/алкил или защищенный карбокси/низший/алкил /более предпочтительно этерифицированный карбокси/низ-ший/алкил, а наиболее предпочтительно низший алкоксикарбонил/низший/алкил/,
R3 и R4 каждая - низший алкил, или
R3 и R4 связаны вместе и образуют С3-С6 алкилен,
А - низший алкилен /более предпочтительно С1-С3 алкилен/,
R5 - гидроксил,
R6 - низший алкил,
R7 - гидроксильная группа или ацилоксигруппа /более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа/,
R8 - гидроксильная группа или ацилоксигруппа /более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа/, и
Y-N или СН.
Ниже дано подробное описание способов получение целевых и исходных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Способ 1.
Соединение /1/ или его соль могут быть получены путем осуществления химического взаимодействия соединения /II/ или его соли с соединением /III/ или его солью.
Подходящими солями соединений /II/ и /III/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.
Данная реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метиленхлорид, этиленхлорид, формамид, N, N1 - диметилформамид, метанол, этанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют с охлаждением при температуре окружающей среды или с нагревом.
Способ 2.
Соединение /Ib/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции отщепления амино-защитной группы от соединения /1а/ или его соли.
Подходящими солями соединений /1а/ и /1b/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /1/.
Эту реакцию осуществляют в соответствии с традиционными методами, такими как гидролиз, восстановление или тому подобное.
Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, представляющей собой кислоту Льюиса. Подходящие основания могут включать неорганические и органические основания, такие как щелочной металл /например, натрий, калий и т.д./, щелочно-земельный металл /например, магний, кальция и т.д./, их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триалкиламин /например, триметиламин, триэтиламин и т.д./, пиколин, 1,5-диазабицикло /4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан, 1,8-диазабицикло/5,4,0/ ундец-7-ен или т.п.
Подходящей кислотой могут быть органическая кислота /например, муравьиная, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д./ и неорганическая кислота /например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлористый водород, бромистый водород и т.д./. Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидуксусная кислота /например, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д./ или тому подобное, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих веществ /например, анизола, фенола и т.д./.
Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т. д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или какой-нибудь другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.
Методы восстановления, применяемые для реакции отщепления, могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.
Подходящими восстановителями, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, являются сочетания металла /например, олова, цинка, железа и др./ или соединения металла /например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д./ и органической или неорганической кислоты /например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толуолсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и т.д./.
Подходящими катализаторами для использования при каталитическом восстановлении являются традиционные катализаторы, такие как платиновые катализаторы /например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д./, палладиевые катализаторы /например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д./, никелевые катализаторы /например, восстановленный никель, никелевый скелетный катализатор Ренея и т.д./, кобальтовые катализаторы /например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Ренея и т.д./, железные катализаторы /например, восстановленное железо, железный катализатор Ренея и т.д./, медные катализаторы /например, восстановленная медь, катализатор Ренея, катализатор Ульямана и т.д. и т.п./.
Восстановление обычно осуществляют в традиционном растворителе, не оказывающем вредного влияния на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, этанол, пропанол, N, N - диметилформамид или их смесь. Кроме того, если упомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, жидкие, то они тоже могут быть использованы в качестве растворителя, а подходящим растворителем для использования в каталитическом восстановлении может быть упомянутый растворитель или другой традиционный растворитель, такой как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, спирт /например, метанол, этанол и т.д./ и т. д. или их смесь.
Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.
Cпособ 3.
Соединение /Id/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /Ic/ или его соль реакции отщепления карбокси-защитной группы.
Подходящими солями соединений /Ic/ и /Id/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.
Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.
Способ 4.
Соединение /I/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /IVb/ или его реакционноспособным производным по аминогруппе или их солью и соединением /V/ или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или их солью.
Подходящими реакционноспособными производными по аминогруппе соединения /IVb/ могут быть типа основания Шиффа иминовый или его таутомерный енаминовый изомер, образованный при взаимодействии соединения /IVb/ с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или т.п.; силильное производное, образованное при взаимодействии соединения /IVb/ с силильным соединением, таким как бис/триметилсилил/ацетамид, моно/триметилсилил/ацетамид (например, N-/триметилсилил/ацетамид), бис/триметил- силил/мочевина или т.п.; производное, образованное при взаимодействии соединения /IVb/ с трихлоридом фосфора или фосгеном, и т.п.
Подходящими солями соединения /IVb/ и его реакционноспособного производного могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.
Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения /V/ может представлять собой галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты в смеси с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота /например, диалкилфосфорная, фенилфосфорная, дифенилфосфорная, дибензилфосфорная, галоидзамещенная фосфорная и т.д./, диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота /например, метансульфокислота и т. д./, алифатическая карбоновая кислота /например, уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, триметилуксусная, пентановая, изопентановая, 2-этилмасляная, трихлоруксусная и т.д./ или ароматическая карбоновая кислота /например, бензойная и т.д./; симметричный ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир /например, цианометиловый, метоксиметиловый, диметилиминометиловый [(CH3)2] +N= CH-/, виниловый, пропаргиловый, пара-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлор- фениловый, мезилфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, пара-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый, 8-хинолилтиоэфир и т.д./, или сложный эфир с N-гидроксисоединением /например, N,N-диметил- гидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси- 1Н- бензо- триазолом и т.д./ и тому подобное. Реакционноспособное производное может быть произвольно выбрано из вышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединения /V/.
В качестве подходящих солей соединения /V/ и его реакционноспособного производного могут быть упомянуты соединения, перечисленные в качестве примера для соединения /I/.
Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.
При использовании соединения /V/ в виде свободной кислоты или в виде его соли указанную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего вещества, такого как N, Nl-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N -морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-Nl -/4-диэтиламиноцикло- гексил/карбодиимид; N,Nl -диэтилкарбодиимид; N, Nl-диизопропилкарбодиимид; N-этил-Nl -/3-диметиламинопропил/ карбо- диимид; N,Nl -карбонилбис-/2-метилимидазол/; пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетeн- N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлороксид фосфора /фосфорилхлорид/; трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат /например, этилхлорформиат, изопpопилхлорформиат и т.д./; трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-/мета-сульфофенил/изоксазолия; 1-/пара-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлор-1Н -бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействия N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.д.; и тому подобное.
Реакция может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три/низший/алкиламин, пиридин, N-/низший/-алкилморфолин, N,N-ди/низший/алкилбензиламин или т.п.
Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.
Способ 5.
Соединение /Ie/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VI/ или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением /VII/ или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.
Подходящими реакционноспособными производными по иминогруппе соединения /VI/ могут быть силильное производное, образованное при взаимодействии соединения /VI/ с силильным соединением /например, N,O-бис/триметилсилил/ацетамидом, N -триметилсилилацетатамидом и т.д.), и тому подобное.
Подходящими солями соединений /VI/ и /VII/ могут быть соли, перечисленные в качестве примера для соединения /I/.
Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения /VII/ может представлять собой галоидангидрид, ангидрид, кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п.
Эта реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 4 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть таким же, как в способе 4.
Способ 6.
Соединение /Ig/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /If/ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы.
Подходящими солями соединений /If/ и /Ig/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.
Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.
Способ А.
Соединение /IIIa/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VIII/ или его солью и соединением /IX/ или его солью.
Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.
Подходящими основаниями могут быть те, что перечислены в качестве примера в способе 2.
Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.
Способ В.
Соединение /IIIb/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VIII/ или его солью и соединением /X/ или его солью.
Реакцию обычно осуществляют в присутствии или отсутствии растворителя, такого как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.
Способ С.
Соединение /IIId/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IIIc/ или его соль реакции отщепления гидроксизащищенной группы.
Реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.
Способ D.
Соединение /IV/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /XI/ или его солью и соединением /III/ или его солью.
Реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 1.
Способ Е.
Соединение /IVb/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IVa/ или его соль реакции отщепления амино-защитной группы.
Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.
Способ F.
Соединение /IIIe/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /XII/ или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением /VII/ или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.
Подходящими реакционноспособными производными по иминогруппе соединения /XII/ могут быть те же самые, что перечислены в качестве примера для соединения /VI/ в способе 5.
Данная реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 4 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 4.
Способ G.
Соединение /IIIg/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IIIf/ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы.
Эта реакция отщепления может быть осуществлена по способу, аналогичному описанному в вышеупомянутом способе 2, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д. / могут быть такими же, как в способе 2.
Способ Н - /1/.
Соединение /XIV/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /II/ или его солью и соединением /XIII/.
Данная реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 1.
Способ H - /2/.
Соединение /VI/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /XIV/ или его соль реакции отщепления имино-защитной группы.
Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.
Соединение /I/ в соответствии с настоящим изобретением и его фармацевтически приемлемые соли являются новыми и проявляют высокую антимикробную активность, подавляя рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства.
Чтобы показать полезность соединения /I/ в соответствии с настоящим изобретением ниже в табл. 1 представлены данные испытаний на МИК (минимальная ингибирующая /подавляющая/ концентрация) типичного соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Метод испытания.
Антибактериальная активность in vitro была определена методом двухкратного разведения в чашке с агаровой средой так, как описано ниже.
Однако полная петля ночной культуры каждого испытываемого штамма в триптиказо-соевом бульоне /108 жизнеспособных клеток на мл/ была посеяна штрихом на агаре с вытяжкой из сердца /H1-агар/, содержащем постепенно изменяющиеся концентрации испытываемого типичного соединения, и минимальная ингибирующая концентрация /МИК/ была выражена через мг/мл после инкубации при 37оС в течение 20 ч.
Испытываемое соединение:
(а) 7р-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4 -оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил} -аммонио/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/. (Соединение из патента США N 4425340, из примера 67).
(b) 7β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил -4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1 -пиперазинио/метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/. (Соединение из патента США N 4 258 041 из примера 8).
Соединение изобретения.
(1) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] 3-[N, N-диметил-N-{(5-гидрокси 4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил) метил-аммоний]-метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(2) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол 3-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди-метил-N-{(5 -гидрокси-4-оксо, -1,4-дигидропиридин-2-ил метил} аммоний] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(3) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]3-[N,N-диметил-N-{2-(5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридил -2-ил)этил}аммоний]-метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер)
(4) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди- метил-N-{ 2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2-ил)этил} аммоний]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(5) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3- [N, N-диметил-N-{ (5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2-ил)метил} аммоний] -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(6) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1 -метилэтаксиимино)ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4- гидропиридин-2-ил)метил} аммоний]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(7) сернокислая соль 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-ме- тилэтоксиимино) ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{(5-гидроокси-4-окси-1,4 -дигидропи-ридин-2-ил) метил} аммоний] метил-3-цефeм-4-карбоксилата (син-изомер)
(8) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-[2-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пи -ридилкарбонил)-1-пиперазино] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(9) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -аллилоксииминоацетамидо]-3- [1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1 -пиперазинио]метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(10) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -этоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4- (4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пи-перазинио]метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(11) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пиперазинио/метил - 3-цефем-4-диоксибензоил)-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(12) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-(4,5-диги- дрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(13) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -метоксииминоацет-амидо]-3-[1- метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил-1- пиперазиний]метил-3-цефем- 4-карбоксилат (син-изомер).
(14) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] 3-[1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пипе- разиний]метил-3-цефем- 4-карбоксилат (син- изомер).
(15) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбо-нил)-1 -пиперазиний] метил-3-цефем-4-кар-боксилат (син-изомер).
(16) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-метил -4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазиний] -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
(17) 7β-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[2-метил- 4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пиперазиний] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
Для терапевтического применения целевое соединение /I/ и его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с изобретением используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит упомянутое соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, пригодный для перорального и парентерального введения и наружного применения.
Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, такой как таблетка, гранула, порошок, капсулы, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад и тому подобное.
При необходимости в упомянутые препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, гипс, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло-какао, этиленгликоль и т.п.
Хотя дозировка соединения /I/ может изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, вида болезни, вида применяемого соединения /I/ и т. д. , но в общем пациенту может быть введено в день от 1 мг до примерно 4000 мг и даже больше. При лечении болезней, вызванных патогенными микроорганизмами, может быть использована средняя разовая доза около 50, 100, 250, 500, 1000 мг целевого соединения /I/ в соответствии с настоящим изобретением.
С целью более подробной иллюстрации изобретения ниже даны приготовления и примеры.
Приготовление 1.
К смеси 2-хлорметил-5-бензилокси-4-пиридона /1,0 г/, тетрагидрофурана /10 мл/ и воды /10 мл/ добавили диметиламингидрохлорид /1,31 г/ и гидроксид натрия /0,64 г/. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растворили в этаноле и отфильтровали нерастворимый материал. Фильтрат упарили в вакууме, в результате получив 5-бензилокси-2-/N, N-диметиламино/ метил-4-пиридон /1,0 г/ в виде порошка.
ИК-спектр /нуйол/: 1620 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 2,20 /6H, c/, 3,36 /2H, c/, 5,06 /2H, c/, 6,28 /1H, c/, 7,1 /5H, м/, 7,13 /1H, c/.
Приготовление 2.
Раствор 5-бензилокси-2-хлорметил-4-пиридона /10,0 г/ и трифенилфосфина /10,5 г/ в N,N-диметилформамиде /50 мл/ перемешали в течение 5 часов при 90-100оС. Получившуюся в результате смесь влили в этилацетат /800 мл/. Осадок уловили путем фильтрации, промыли этилацетатом и растворили в дихлорметане /500 мл/. В раствор добавили воды /300 мл/ и 38% водный раствор формальдегида /100 мл/. Смесь отрегулировали посредством карбоната калия до рН 10-10,5. После перемешивания в течение 3 ч при 35-40оС органический слой отделили, промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Продукт выделили путем колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента и в результате получили 5-бензилокси-2-винил-4-пиридон /6,02 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1640, 1615 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 5,10 /2H, c/, 5,46 /1H, д, I=10 Гц/, 5,95 /1H, д, I= 18 Гц/, 6,57 /1H, c/, 6,63 /1H, дд, I=10 Гц, 18 Гц/, 7,43 /5H, м/, 7,66 /1H, c/.
Приготовление 3.
Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридона /2,90 г/ и пирролидина /5,33 мл/ нагревали и возвращали конденсат обратно в течение часа. Смесь охладили и разбавили тетрагидрофураном /20 мл/ и диизопропиловым эфиром /80 мл/. После перемешивания в течение часа при температуре окружающей среды полученный в результате осадок отфильтровали, промыли сложным диизопропиловым эфиром и осушили воздухом при температуре окружающей среды, в результате чего получили 5-бензилокси-2-[2-/1-пирролидинил/этил]-4-пири- дон /3,79 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1633, 1618 cм-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 1,70 /4H, м/, 2,3-2,7 /8H, м/, 5,03 /2H, c/, 6,15 /1H, c/, 7,40 /5H, м/, 7,41 /1H, c/.
Приготовление 4.
Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридона /3,12 г/, 50%-ного водного раствора диметиламина /15 мл/ и этанола /35 мл/ нагревали при 100оС в герметично закупоренной пробирке в течение 8 ч. Полученную смесь охладили и сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растерли в порошок со смесью этилацетата и диизопропилового эфира, получив в результате 5-бензилокси-2-[2-/N,N-диметиламино/этил]-4-пиридон /3,45 г/ в виде порошка.
ИК-спектр /нуйол/: 1620 /пл./, 1613 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 2,16 /6H, м/, 2,55 /2H, м/, 5,01 /2H, c/, 6,13 /1H, c/, 7,38 /5H, м/, 7,40 /1H, c/.
Приготовление 5.
/1/ 5-Бензилокси-2-/N,N-диметиламино/метил-4-пиридон /1,0 г/ в метаноле /15 мл/ подвергли каталитическому восстановлению 10% палладием на активированном угле /200 мг/ при атмосферном давлении. После удаления катализатора раствор сконцентрировали при пониженном давлении и в результате получили 2-/N,N-диметиламино/метил-5-гидрокси-4-пиридон /0,96 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1620 cм-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 2,27 /6H, c/, 3,43 /2H, c/, 6,30 /1H, c/; 7,40 /1H, c/.
Аналогичным приготовлению 5/1/ образом были получены следующие соединения:
/2/ 5-Гидрокси-2-[2-/N,N-диметиламино/этил]-4-пиридон
ИК-спектр /нуйол/: 1640 /пл./, 1630 см-1.
ЯМР-спектр /D2O,δ/: 2,50 /6H, c/, 2,92 /2H, м/, 6,48 /1H, c/, 7,47 /1H, c/.
/3/ 5-Гидрокси-2-[2-/1-пирролидинил/этил]-4-пиридон
ИК-спектр /нуйол/: 1623 /пл./, 1608 см-1.
ЯМР-спектр /D2O, δ/: 1,8-2,1 /4H, м/, 2,7-3,3 /8H, м/, 6,43 /1H, c/, 7,36 /1H, c/.
П р и м е р 1. /1/ К смеси бензгидрил 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-метоксииминоацетамидо] -3-хлорметил -3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /1,47 г/, дихлорметана /5 мл/и анизола /1,4 мл/ добавили трифторуксусную кислоту /5 мл/ при охлаждении на льду с перемешиванием. После перемешивания в течение 30 мин при той же самой температуре смесь влили в диизопропиловый эфир /100 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении, получив в результате 7-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/-2-метоксииминоасетамидо] -3-хлорметил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетат /син-изомер/. Это соединение растворили в N,N-диметилформамиде /15 мл/. К раствору добавили 2-/N,N-диметиламино/метил-5-гидрокси-4-пиридон /1,24 г/. После перемешивания в течение 5 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь влили в этилацетат /100 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом. Осадок суспендировали в воде /100 мл/ и суспензию отрегулировали до рН 2,0 разбавленной хлористоводородной кислотой. После удаления нерастворимого материала путем фильтрации водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе "Диаион НР-20" /торговый знак, изготовитель ф. "Мицубиси кемикал индастриз"/. Колонку промывали водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили и выпарили этанол в вакууме. Полученный водный слой лиофилизировали и в результате получили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/-2 -метоксииминоасетамидо] -3- [N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил/метил}- аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,28 г/ в виде порошка.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1765, 1650, 1600 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 3,0 /3H шир. с/, 3,07 /3H, шир. с/, 3,40; 3,71 /2H, АВк, I=17 Гц/, 3,85-4,9 /4H, м/, 4,05 /3H, c/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,85 /1H, д, I=5 Гц/, 6,73 /1H, c/, 7,70 /1H, c/.
Аналогично тому, как в примере 1/I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[-/2-формамидотиазол/4-ил/-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетатамидо] -3-[N, N-диметил-N -{ /5- гидрокси-4- оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}ам-монио]метил-3 -цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1780, 1730, 1675, 1613 cм-1.
ЯМР-спектр /D2O-DCl, δ/: 1,30 /96, c/, 3,3 /6H, м/, 3,6-4,3 /2H, м/, 4,6-5,2 /6H, м/, 5,60 /1H, д, I=5 Гц/, 5,90 /1H, д, I=5 Гц/, 7,33 /1H, c/, 7,70 /1H, c/, 8,30 /1H, c/, 8,41 /1H, c/
/3/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо-3-[N,N-диметил- N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3200 /шир/, 1772, 1670, 1608 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-DCl, δ/: 3,23 /3H, c/, 3,30 /3H, c/, 3,2-4,5 /6H, м/, 4,6-5,1 /2H, м/, 5,43 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, д, I=5 Гц/, 7,58 /1H, c/, 7,80 /1H, c/, 8,07 /1H, c/, 8,50 /1H, c/.
П р и м е р 2. (1) К раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси- 1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетата /син-изомер/ /1,0 г/ в N,N-диметилформамиде /10 мл/ добавили 2-/N, N-диметиламино/-метил-5-гидрокси-4-пиридон /1,09 г/. После перемешивания в течение 5 ч при температуре окружающей среды смесь влили в этилацетат /150 мл/. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили при пониженном давлении. Осадок суспендировали в воде /50 мл/ при рН 2,0 и перемешали в течение 30 мин. После удаления нерастворимого материала водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20. Колонку промыли водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили и выпарили этанол в вакууме. Полученный в результате водный слой лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиедиазол-3-ил -2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,30 г/ в виде порошка.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 cм-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,56 /6H, c/, 3,03 /3H, шир. с/, 3,10 /3H, шир. с/, 3,44; 3,96 /2H, АВк, I=5 Гц/, 4,1-5,0 /4H, м/, 5,37 /1H, д, I=5 Гц/, 5,88 /1H, д, I=5 Гц/, 6,76 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.
Аналогично тому, как в примере 2/I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3- [1-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ -этил-1-пирролидинио]метил- 3-цефен-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1765, 1663 /пл./, 1620 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 2,05 /4H, м/, 3,0-3,8 /10H, м/, 4,07 /3H, c/, 4,6-4,9 /2H, м/, 5,18 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,45 /1H, c/, 7,51 /1H, c/.
/3/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил}-1 -пирролидинио]-метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1770, 1670-1620 /шир/ cм-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ /: 1,53 /6H, c/, 2,06 /4H, м/, 3,0-3,8 /10H, м/, 4,4-4,9 /2H, м/, 5,10 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,43 /1H, c/, 7,85 /1H, c/.
/4/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1775, 1670, 1615 cм-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ /: 1,55 /6H, c/, 3,00 /3H, шир. с/, 3,15 /3H, шир. с/, 3,2-4,2 /4H, м/, 4,6-4,9 /2H, м/, 5,35 /1H, д,I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,45 /1H, c/, 7,54 /1H, c/.
/5/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N,N- диметил-N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидро- пиридин-2-ил/этил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1610-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,06 /3H, шир. с/, 3,13 /3H, шир. c/, 3,2-4,2 /6H, м/, 4,03 /3H, c/, 4,6-4,9 /2H, м/, 5,31 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,45 /1H, c/, 7,50 /1H, c/.
/6/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ 2-/5- гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/,
ИК-спектр /нуйол/: 3200; 1770, 1720, 1685 /пл./, 1668, 1605 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,45 /9H, c/, 1,55 /6H, c/, 2,10 /3H, c/, 3,16 /3H, c/, 3,0-4,6 /6H, м/, 4,5-4,9 /2H, м/, 5,37 /1H, д, I=5 Гц/,5,85 /1H, д, I=5 Гц/, 6,47 /1H, c/, 7,45 /1H, c/, 7,54 /1H, c/, 8,50 /1H, c/,
/7/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{/5 -гидрокcи-4-оксо-1,4- дигидропропиридин-2-ил/-метил} аммонио] метил-3 -цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1780, 1720, 1675, 1611 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-DCl,δ/: 1,35 /96, c/, 1,60 /6H, c/, 3,30 /3H, c/, 3,37 /3H, c/, 3,6-4,6 /4H, м/, 4,92 /2H, шир c/, 5,53 /1H, д, I=5 Гц/, 5,90 /1H, д, I=5 Гц/, 7,28 /1H, c/, 7,70 /1H, c/, 8,30 /1H, c/, 8,37 /1H, c/.
/8/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1750, 1730 /пл./, 1667, 1608 см-1.
/9/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-[N,N-диметил-N- { 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/этил} -аммонио] метил-3-цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1660, 1705 см-1.
/10/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/этил}аммонио]-метил-3-цефем-4-карбо- ксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1720, 1662, 1608 см-1.
/11/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетaмидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидро- кси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефес-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3350 /шир/, 1775, 1720, 1672, 1608 см-1.
/12/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[N, N-диметил- N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ -метил}аммонио] метил-3-цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1662 /пл./, 1600 см-1.
/13/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1, 4-дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1665, 1610 см-1.
/14/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-[/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см-1.
/15/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир/, 2650, 1770, 1670, 1610 см-1.
/16/ сернокислая соль 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-ме-тилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропи-ридин-2- ил/метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир/, 2650 /шир/, 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см-1.
П р и м е р 3. /1/ К суспензии 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропи- ридин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /0,70 г/ в метаноле /35 мл/ добавили концентрированную гидрохлористую кислоту /0,53 мл/. После перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавили водой /50 мл/ и выпарили метанол при пониженном давлении. Полученный в результате водный раствор отрегулировали до рН 1,0 и подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /50 мл/. Колонку промыли водой и осуществили элюирование 40% водным раствором изопропанола. Фракции, содержащие целевой продукт в соответствии с настоящим изобретением, лиофилизировали и в результате получили 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце-тамидо] -3- [N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил} ам-монио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,53 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3330 /шир/, 1750, 1730 /пл./, 1667, 1608 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,50 /9H, c/, 2,97 /3H, шир. с/, 3,06 /3H, шир. c/, 3,2-4,2 /4H, м/, 4,36 /2H, шир. с/, 4,65 /2H, c/, 5,35 /1H, д, I=5 Гц/, 5,86 /1H, д, I=5 Гц/, 6,73 /1H, c/, 7,00 /1H, c/, 7,73 /1H, c/.
Аналогично тому, как в примере 3 /I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо[-3-[N,N-диметил-N- { 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/этил}аммонио]метил-3-цефем метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1660, 1705 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,10 /3H, c/, 3,15 /3H, c/, 3,0-4,2 /6H, м/, 4,5-4,9 /2H, м/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,30 /1H, д, I=5 Гц/, 6,50 /1H, c/, 6,95 /1H, c/, 7,51 /1H, c/.
/3/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1720, 1662, 1608 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,50 /15H, c/, 2,10 /3H, c/,2,17 /3H, c/, 3,0-4,2 /6H, м/, 4,6-5,0 /2H, м/, 5,36 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, д, I=5 Гц/, 6,50 /1H, c/, 6,93 /1H, c/, 7,56 /1H, c/.
/4/ 7β-[2-/2-аминотриазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3 -[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3350 /шир/, 1775, 1720, 1672, 1608 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,45 /96, c/, 1,55 /6H, c/, 2,96 /3H, c/, 3,05 /3H, c/, 3,25-4,2 /4H, м/, 4,36 /2H, шир. с/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,85 /1H, д, I=5 Гц/, 6,72 /1H, c/, 6,95 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.
/5/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3- [N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропи- ридин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1765, 1650, 1600 см-1.
/6/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 см-1.
/7/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамино]-3-[1-{ 2- /5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ этил}-1-пирролидино] метил-3-цефен -4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1765, 1663 /пл./, 1620 см-1.
/8/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{2/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил} -1- пирролидино]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1770, 1670-1620 /шир см-1.
/9/ 7β[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/ этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1775, 1670, 1615 см-1.
/10/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N- диметил-N- {2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/этил}аммонио]метил-3- цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1610 см-1.
/11/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигид- ропиридин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1662 /пл/, 1600 см-1.
/12/ 7β-[-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] - 3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/этил} -аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1665, 1601 cм-1.
/13/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см-1.
П р и м е р 4. /1/ К суспензии 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет-бутоксикарбон- илметоксииминоацетамидо]- 3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи-ридин -2-ил/метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /0,54 г/ в анизоле добавили по каплям трифторуксусную кислоту /8 мл/ при охлаждении на льду с перемешиванием. После перемешивания при температуре окружающей среды смеси влили в диизопропиловый эфир /100 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении. Осадок растворили в воде /30 мл/ с рН 7,0 и подкислили до рН 1,0 шестинормальной хлористоводородной кислотой. После удаления осажденных материалов водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /50 мл/. Колонку промыли водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола. Активные фракции собрали и лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-карбокси -метоксиимино- ацетамидо] -3-[N, N- диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин- 2-ил/метил}аммонио]метил -3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,28 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1662 /пл./, 1600 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,00 /3H, c/, 3,07 /3H, c/, 3,40, 3,94 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,1-5,1 /4H, м/, 4,45 /2H, шир. c/, 4,60 /2H, c/, 5,35 /1H, д, I=5 Гц/, 5,86 /1H, д, I=5 Гц/, 6,75 /1H, c/, 6,93 /1H, c/, 7,70 /1H, c/.
Аналогично тому, как в примере 4 /I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3- [N, N-диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо1,4 -дигидропиридин-2-ил/этил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1665, 1610 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,50 /6H, c/, 3,10 /3H, c/, 3,17 /3H, c/, 3,0-4,2 /6H, м/, 4,6-5,0 /2H, м/, 5,35 /1H, д, I=5 Гц/, 5,81 /1H, д, I=5 Гц/, 6,50 /1H, c/, 6,91 /1H, c/, 7,55 /1H, c/.
/3/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,50 /8H, c/, 2,98 /3H, c/, 3,70 /3H, c/, 3,25-4,25 /4H, м/, 4,42 /2H, шир. с/, 5,34 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, д, I= 5 Гц/, 6,74 /1H, c/, 6,90 /1H, c/, 7,72 /1H, c/.
/4/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино / ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спекр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл/, 1600 см-1.
/5/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил}-1- пирролидинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1770, 1670-1620 /шир/ см-1.
/6/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидрок- си-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1775, 1670, 1615 см-1.
Приготовление 6.
К суспензии 5-бензилокси-2-гидроксиметил-4-пиридона /35 г/ в бензоле /500 мл/ добавили тионилхлорид /28,4 мл/ при температуре окружающей среды с перемешиванием. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную в результате смесь охладили до окружающей температуры. Осадок отфильтровали, промыли бензолом и высушили при пониженном давлении, получив в результате 5-бензилокси-2-хлорметил-4-пиридон /41,5 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1608, 1585 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 5,00 /2H, c/, 5,30 /2H, c/, 7,4 /5H, м/, 7,56 /1H, c/, 8,43 /1H, c/.
Приготовление 7.
Суспензию бензгидрил 7β-амино-3-хлорметил-3-цефем-4 -карбоксилатгидрохло- рида /36,11 г/ в смеси этилацетата /900 мл/ и холодной воды /360 мл/ отрегулировали до рН 7 насыщенным водным раствором карбоната калия. Отделенный органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток измельчили с диизопропиловым эфиром и получили порошок /34,40 г/. Порошок добавили порциями при 5оС к муравьиноуксусному ангидриду, приготовленному из муравьиной кислоты /15,27 г/ и уксусного ангидрида /33,89 г/. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,8 часа при той же температуре. Затем смесь влили в смесь этилацетата /1 л/ и холодной воды /400 мл/ и отрегулировали до рН 7 20% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении. Отделенный органический слой промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали до 100 мл. Оставшийся раствор влили в смесь диизопропилового эфира /1 л/ и гексана /1 л/ и полученный осадок отфильтровали, получив бензгидрил 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4- карбоксилат /29,07 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1720, 1675 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 3,55 и 3,79 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,53 /2H, c/, 5,23 /1H, д, I= 5 Гц/, 5,89 /1H, дд, I=8 и 5 Гц/, 6,96 /1H, c/, 7,2-7,6 /10H, м/, 8,15 /1H, c/, 9,10 /1H, д, I=8 Гц/.
Приготовление 8.
К раствору бензгидрил 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата /27,34 г/ в смеси дихлорметана /137 мл/ и анизола /27 мл/ добавили по каплям трифторуксусную кислоту /54 мл/ и смесь перемешали при 5оС в течение 1,2 ч. Смесь добавили по каплям к охлажденной смеси диизопропилового эфира /2 л/ и гексана /2 л/ и полученные осадки отфильтровали, промыли смесью диизопропилового эфира и гексана и получили в результате 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоно- вую кислоту /14,03 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1665, 1520 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 3,49 и 3,74 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,55 /2H, c/, 5,15 /1H, д, I=5 Гц/, 5,78 /1H, дд, I=9 и 5 Гц/, 8,12 /1H, c/, 9,06 /1H, д, I=8 Гц/.
Приготовление 9.
2-/N, N-диметиламино/метил-5-гидро-кси-4-пиридон /15,85 г/ растворили в N, N-диметилформамиде /238 мл/ путем добавления 2-этилгексаноата натрия /10,44 г/. К полученному раствору добавили по каплям охлажденный раствор 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты /13,04 г/ при 5оС и смесь перемешивали в течение 2 ч при той же самой температуре. Смесь добавили по каплям к смеси этилацетата /2,5 л/ и диизопропилового эфира /2,5 л/ и получившийся в результате осадок отфильтровали, промыли три раза смесью этилацетата и диизопропилового эфира /1:1/ и высушили в вакууме. Порошок всыпали в холодную воду /300 мл/ и смесь отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой. После того как были отфильтрованы нерастворимые материалы, фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /1300 мл/ при 50оС и осуществили элюирование 10%-ным водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-формамидо-3-[N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4 -оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}-аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /8,31 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 см-1.
ЯМР-спектр /D2O,δ/: 3,05 и 3,14 /6H, c x 2/, 3,47 и 3,99 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,45-4,55 /2H, м/, 4,40 и 4,90 /2H, АВк, I=14 Гц/, 5,31 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,84 /1H, c/, 7,81 /1H, c/, 8,24 /1H, c/.
Приготовление 10.
К охлажденной суспензии 7β-формамидо-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок -со-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /1,225 г/ в метаноле /12 мл/ добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту /0,83 г/ при 10оС. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь влили в этилацетат /300 мл/ и осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде /10 мл/ и полученный раствор подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /10 мл/ при 5оС и осуществили элюирование холодной водой. К элюату /24 мл/ добавили по каплям изопропиловый спирт /12 мл/ с охлаждением, и смеси позволили отстояться в течение ночи в холодильнике. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды /10:1/ и холодным изопропиловым спиртом и сушили в вакууме, получив в результате 7β-амино-3-[N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо -1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси- латдигидрохлорид /440 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 см-1.
ЯМР-спектр /D2O + NaHCO3,δ/: 3,04 и 3,14 /6H, c x 2/, 3,48 и 3,99 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,13 и 4,72 /2H, АВк, I=14 Гц/, 4,45-4,55 /2H, м/, 4,94 /1H, д, I=5 Гц/, 5,29 /1H, д, I=5 Гц/, 6,85 /1H, c/, 7,82 /1H, c/.
Приготовление 11.
К охлажденному раствору 7β-формамидо-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок -со-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /4,084 г/ в муравьиной кислоте /8,1 мл/ добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту /2,5 мл/. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату /400 мл/ и всплывший слой декантировали. Оставшееся масло растворили в метаноле /50 мл/ и раствор влили в этилацетат /600 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде /28 мл/ и подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /28 мл/ при 5оС и осуществили элюирование водой. К элюату /30 мл/ добавили по каплям холодной изопропиловый спирт /19 мл/ при охлаждении, и смесь перемешали при 5оС в течение часа. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды /10:1/ и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7β-амино-3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /728 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 см-1.
ЯМР-спектр /D2O + NaHCO3,δ/: 3,04 и 3,14 /6H, c x 2/, 3,48 и 3,99 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,13 и 4,72 /2H, АВк, I=14 Гц/, 4,45-4,55 /2H, м/, 4,94 /1H, д, I=5 Гц/, 5,29 /1H, д, I=5 Гц/, 6,85 /1H, c/, 7,82 /1H, c/.
П р и м е р 5. 7β-Амино-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси -4-оксо-1,4-дигидропиридин- 2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /181 мг/ суспендировали в смеси воды /7,2 мл/ и тетрагидрофурана /3,6 мл/ и отрегулировали до рН 5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К полученному раствору добавили по частям раствор 2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1-ме -тилэтоксиимино/ уксусно-метансульфонового ангидрида /син-изомер/ /169 мг/ в тетрагидрофуране /0,5 мл/ при 15оС, и смесь перемешали в течение часа при 15оС и рН 4,0-6,0. После выпаривания в вакууме тетрагидрофурана к остатку добавили воду /30 мл/. Водный раствор доводили до рН 1,0 однонормальной хлористоводородной кислотой и профильтровали для удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /15 мл/ и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил/2-/1 -карбокси-1-метилэток- сиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /124 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3, δ/: 1,56 /6H, c/, 3,03 /3H, шир c/, 3,10 /3H, шир. с/, 3,10 /3H, шир c/, 3,44; 3,96 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,1-5,0 /4H, м/, 5,37 /1H, д, I=5 Гц/, 5,88 /1H, д, I=5 Гц/, 6,76 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.
П р и м е р 6. 7β-Амино-3-/N,N-диметил-N{/5-гидрокси-4-оксо -1,4-дигидропири- дин-2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /181 мг/ суспендировали в тетрагидрофуране /9,1 мл/. К суспензии добавили N-[триметилсилил/ацетамид /788 мг/, и смесь перемешивали при 35оС в течение 30 мин и охладили до 5оС. К полученному раствору добавили раствор 2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/- уксусно-метансульфонового ангидрида /син-изомер/ /169 мг/ в тетрагидрофуране /0,5 мл/. Смесь подогрели до 20оС и перемешали в течение 1,2 ч. Смесь влили в этилацетат /200 мл/ и полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок суспендировали в воде /40 мл/ и довели до рН 1 однонормальной хлористоводородной кислотой. После удаления нерастворимых материалов путем фильтрации фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /15 мл/, и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/ -2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок- со-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /120 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 см-1.
Приготовление 12.
Смесь 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты дигидрата /15,5 г/ в уксусном ангидриде /77,5 мл/ нагревали при 90-95оС в течение 30 мин. После охлаждения смеси растворитель выпарили в вакууме. К остатку добавили ацетон /20 мл/ и воду /10 мл/, и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Для удаления ацетона смесь подвергли упариванию в вакууме. Водный остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, упарили в вакууме и измельчили в порошок с диэтиловым эфиром, получив в результате 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбоновую кислоту /14,27 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1750, 1700, 1590 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6,δ/: 2,43 /6H, c/, 8,15 /1H, c/, 8,75 /1H, c/.
Приготовление 13.
К суспензии пентахлорида фосфора /4,6 г/ в метиленхлориде /40 мл/ добавили 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбоновую кислоту /4,5 г/ при -20оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при (-18) ≈(-12)оС. К реакционной смеси добавили диизопропиловый эфир /80 мл/ при температуре ниже 0оС. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили над пентоксидом фосфора, получив 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбонилхлорид гидрохлорид /5,15 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 1790, 1750, 1615 см-1.
Приготовление 14.
К раствору N-метилпиперазина /300 мг/ в метиленхлориде /10 мл/ добавили по каплям раствор 3,4-диацетоксибензоилхлорида /924 мг/ в метиленхлориде /4 мл/ при 0оС, а затем к смеси добавили триэтиламин /364 мг/.
Смесь перемешали при 0оС в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавили ледяную воду /10 мл/, и органический слой отделили, промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток очистили путем колоночного хроматографирования на силикагеле /20 г/ [элюент: хлороформ-метанол /25:1/] и получили в результате 1-метил-4-/3,4-диацетоксибензоил/пиперазин /470 мг/ в виде вязкого масла.
ИК-спектр /нуйол/: 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 2,16 /3H, c/, 2,26 /6H, c/, 2,1-2,4 /4H, м/, 3,1-3,6 /4H, м/, 7,31 /3H, c/.
Приготовление 15.
Суспензию 2-метоксикарбонил-4-гидрокси-5-бензилоксипиридина /18,15 г/ в N-метилпиперазине /21,04 г/ нагревали до 100оС в течение 3,5 ч. Полученный вязкий раствор охладили до комнатной температуры, разбавили смесью хлороформа /270 мл/ и метанола /30 мл/ и подвергли колоночному хроматографированию на силикагеле /800 г/. Элюат упарили в вакууме, и остаток очистили путем колоночного хроматографирования на силикагеле /600 г/. Чистые фракции упарили в вакууме и остаток измельчили в порошок с диизопропиловым эфиром, получив в результате 1-метил-4-/4-гидрокси-5-бензилокси-2-пиридилкарбонил/ пиперазин /3,99 г/.
ИК-cпектр /нуйол/: 1645, 1610, 1540, 1505 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6,δ/: 2,18 /3H, c/, 2,30 /4H, м/, 3,51 /4H, м/, 5,16 /2H, c/, 6,88 /1H, c/, 7,3-7,6 /5H, м/, 8,02 /1H, c/.
Приготовление 16.
К раствору 1-метил-4-/3,4-диацетоксибензоил/пиперазина /295 мг/ в метаноле /3 мл/ добавили насыщенный раствор карбоната калия в метаноле /6 мл/, и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь влили в ледяную воду и отрегулировали до рН 9 однонормальной хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола /20: 1 по объему/, и органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата и получили в результате 1-метил-4-/3,4-дигидроксибензоил/пиперазин /71 мг/ в виде белого кристалла.
Т.пл. 222-225оС.
ИК-спектр /нуйол/: 3160, 1590, 1530 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6,δ/: 2,20 /3H, c/, 2,2-2,4 /4H, м/, 3,3-3,6 /4H, м/, 6,6-6,8 /3H, м/, 8,7-9,4 /2H, шир/.
Приготовление 17.
К раствору 1-метил-4-/4-гидрокси-5-бензилокси-2-пиридилкарбонил/пиперази- на /4,71 г/ в метаноле /300 мл/ добавили 10% палладиевоугольный катализатор /2,35 г/ в потоке азота, и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 20 мин. После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат упарили досуха. Остаток перекристаллизовали из метанола, получив в результате 1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/пиперазин /1,32 г/.
Т.пл. 120-123оС
ИК-спектр /нуйол/: 1630, 1545 см-1.
ЯМР-спектр /D2Oδ/: 2,51 /3H, c/, 2,85 /4H, м/, 3,72 /4H, м/, 6,67 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.
Приготовление 18.
К раствору бензгидрил 7β-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилатгидро- хлорида /22,6 г/ и N-триметилсилилацетамида /25,0 г/ в тетрагидрофуране /250 мл/ добавили 2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-карбоксиметоксииминоуксусно- метансульфонового ангидрида /син-изомер/ /19,8 г/ при 0-5оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при той же температуре. Реакционную смесь влили в смесь этилацетата /500 мл/ и воды /500 мл/. Органический слой отделили, промыли водой дважды и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и затем сконцентрировали в вакууме. К остатку добавили диэтиловый эфир, после чего полученный осадок отфильтровали, получив в результате бензгидрил 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоасета- мидо] -3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /17,2 г/.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ /: 3,57; 3,70 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,42 /2H, c/, 4,63 /2H, c/, 5,52 /1H, д, I=5 Гц/, 5,90 /1H, дд, I=5 Гц, I=8 Гц/, 6,92 /1H, c/, 7,17-7,53 /5H, м/, 8,07 -2H, шир c/, 9,52 /1H, д, I=8 Гц/.
Приготовление 19.
К раствору трифторуксусной кислоты /20 мл/ и анизола /10 мл/ в метиленхлориде /50 мл/ добавили бензгидрил 7β-[2-[5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиме- токсииминоацетамидо] - 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /7,0 г/ при 0≈-5оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при той же самой температуре. Реакционную смесь влили в холодную смесь диизопропилового эфира /400 мл/ и н-гексана /200 мл/. Получившийся осадок отфильтровали, получив в результате 7β-[2/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоаце- тамидо]- 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту /син-изомер/ /5,5 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1700, 1670, 1610, 1510 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 3,53; 3,73 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,55, /2H, c/, 4,65 /2H, c/, 5,17 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, дд, I=5 Гц, I=8 Гц/, 8,10 /2H, шир. с/, 9,48 /1H, д, I=8 Гц/.
Приготовление 20.
(1) К раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоаце- тамидо] - 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты /син-изомер//4,0 г/ в N,N-диметилформамиде добавили по каплям 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин (6,7 г) при 20оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 1,5 ч при 18-20оС. Реакционную смесь влили в этилацетат (200 мл). Получившийся осадок отфильтровали, в результате получив 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/ -2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперази- нио метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/ /5,17 г/.
Аналогично тому, как в приготовлении 20 /1/, были получены следующие соединения.
/2/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4-трет-бутоксикарбонил-1 -пиперазинио/ме- тил-3-цефем- 4-карбоксилатгидрохлорид трифторацетат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см-1.
ЯМР-спектр /ДМСО-α6,δ/: 1,26 /3Н, т, I=7 Гц/, 2,9-3,1 /7Н, м/, 3,3,/3,9 /6H, м/, 4,10 /2H к, I=7 Гц/, 4,8-5,0 /2Н, м/, 5,18 /1Н, д, I=5 Гц/, 5,76 /1H, дд, I=8 и 5 Гц/, 8,16 /2Н, шир. с/, 9,49 /1Н, д, I=8 Гц/.
/3/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4 -трет -бутокси- карбонил-1-пиперазинио/метил-3-цефем-4 -карбоксилатгидрохлорид/син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1675, 1610, 1540 см-1.
ЯМР-спектр /ДМСО-α6,δ/: 1,43 /18Н, с/, 3,03 /3Н, шир. с/, 3,2-4,3 /10Н, м/, 4,58 /2Н, с/, 4,9-5,1 /2Н, м/, 5,17 /1Н, д, I=5 Гц/, 5,73 /1H, дд, I=8 и I=5 Гц/, 7,37 /1H, с/, 8,47. /1Н, с/, 9,51 /1Н, д, I=8 Гц/.
Приготовление 21.
/1/ К смеси муравьиной кислоты /10 мл/ и трифторуксусной кислоты /5 мл/ добавили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]- 3-/1-метил-4-трет-бутоксикарбонил-1-пипе- разинио/метил-3-цефем-4- карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/ /5,7 г/ при 20оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 1,5 ч при той же самой температуре. Реакционную смесь влили в этилацетат /200 мл/. Полученный осадок отфильтровали и добавили к воде. Смесь отрегулировали до рН 2,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и профильтровали. Фильтрат подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 10% -ный водный раствор изопропанола. Элюат упарили в вакууме для удаления изопропанола и затем лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-карбоксиметоксииминоацетамидо] - 3-[1-метил-1-пиперазино/метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/ /1,50 г/.
ЯМР-спектр /D2O,δ/: 3,20 /3Н, с/, 5,23 /1Н, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I= 5 Гц/.
Аналогично тому, как в приготовлении 21 /1/, было получено следующее соединение:
/2/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-диадиазол-3-ил/-2 -этоксиминоацетамидо] -3-/1-метил-1-пиперазинио/метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1765, 1655, 1600, 1510 см-1 .
ЯМР-спектр /D2O, δ/: 1,33 /3Н, т, I=7 Гц/, 3,20 /3Н, шир. с/, 3,3-4,8 /6Н, м/, 4,34 /2Н, к, I=7 Гц/, 4,8-5,0 /2H, м/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,84 /1H, д, I=5 Гц/.
Приготовление 22.
/1/ К раствору 7β- [2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетат /син-изомер/ в N, N-диметилформамиде /150 мл/ добавили 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин (30 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь добавили по каплям к этилацетату /1,5 л/. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром. К раствору вышеупомянутого осадка в смеси метиленхлорида /60 мл/ и ангизола /20 мл/ добавили по каплям трифторуксусную кислоту /40 мл/ с охлаждением на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавили к диизопропиловому эфиру /1,5 л/ с перемешиванием. Полученный осадок отфильтровали и растворили в водном растворе бикарбоната натрия, а раствор отрегулировали до рН 4,0 хлористоводородной кислотой и подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /торговый знак; производство ф. "Мицубиси комикал индастриз"/, использовав в качестве элюента 5% водный раствор изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-метоксииминоацетамидо]-3- /1-метил-1-пиперазинил/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /12,00 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 см-1.
Аналогично тому, как в приготовлении 22 /1/ было получено следующее соединение:
/2/ 7β-[2/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-/1-метил-1- пиперазино/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ЯМР-спектр /D2O, δ/: 3,12 /3Н,с/, 3,16-4,30 /10Н/, 4,03 /3Н, с/, 5,36 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 (1Н, д, I = 5,Гц) , 7,46 (1Н, с), 8,43 (1Н, с).
Приготовление 23.
К суспензии 7β-2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметокси- иминоацетамидо-3- /1-метил-4-трет бутоксикарбонил-1-пиперазино/метил-3-цефем-4 -карбоксилатгидрохлорида /син-изомер/ /4,02 г/ в метаноле /12 мл/ была добавлена концентрированная хлористоводородная кислота /4,4 мл/ при 10оС. Полученный раствор подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 4,5 ч. Смесь измельчили с этилацетатом /800 мл/ в порошок, который отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили в вакууме. Порошок /3,68 г/ суспендировали в смеси воды /100 мл/ и этилацетата /30 мл/, и суспензию отрегулировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После удаления нерастворимых остатков водный слой отделили, отрегулировали до рН 4 однонормальной хлористоводородной кислотой и хроматографировали на приборе Диайон НР-20 /250 мл/. Элюирование осуществили 10%-ным водным изопропиловым спиртом. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-/1- метил-1-пиперазинио/метил-3-цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/ /763 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1720, 1670, 1630 см-1.
ЯМP-спектр /D2O+NaHCO3,δ/: 3,10 /3Н, шир. с/, 3,15-3,6 /6Н, м/, 4,8-5,0 /2Н, м/, 4,53 /2Н, с/, 5,30 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,81 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,98 /1Н, с/.
П р и м е р 7. К раствору 7β-[2/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацета- мидо]-3-хлорметил-цефем-4- карбоновой кислоты /син-изомер/ /920 г/ в N, N-диметилформамидо /5 мл/ добавили 1-метил-4-/3,4-дигидроксибензоил/пиперазин /945 мг/ при 0оС, и смесь перемешивали при 0оС в течение 3,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату /200 мл/ при перемешивании, и превращенный в порошок продукт отфильтровали и, промыв этилацетатом, получили 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-ме- токсииминоацетамидо]-3-1-метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /1,53 г/.
ЯМР-спектр /ДМСО-α6, δ/: 2,87 /3Н, с/, 2,9-3,05 /4Н, м/, 3,6-3,8 /4Н, м/, 3,87 /3Н, с/, 5,16 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,74 /1Н, дд, I = 8 Гц и 5 Гц/, 6,7-6,9 /3Н, м/, 7,35 /1Н, с/, 8,46 /1Н, с/, 9,1-9,5 /2Н, шир./, 9,59 /1Н, д, I = 8 Гц/, 12,50 /1Н, с/.
П р и м е р 8. К суспензии 1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-пи-перазина /800 мг/ в диметилсульфоксиде /8 мл/ добавили 2-этилгексаноат натрия /840 мг/. Раствор добавили по каплям к раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/-3-ил/- 2-аллилоксииминоацетамидо] -3- хлорметил-3-цефем-4-карбоксилаттрифторацетата /син-изомер/ /965 мг/ в диметилсульфоксиде /7 мл/ при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов смесь влили в этилацетат /200 мл/ и полученный осадок отфильтровали. Осадок растворили в воде и затем отрегулировали до рН 3,0 водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 15%-ный водный изопропиловый спирт, и конечную фракцию лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -аллилоксиимино-ацетамидо]-3-1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2- пиридилкарбонил/-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /380 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1610, 1530, 1650 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,16 /3Н, с/, 3,26-4,40 /10Н/, 4,78 /2Н, д, I = 5 Гц/, 5,26 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,13-5,33 /2Н, м/, 5,85 /1Н, дд, I = 5 Гц, 8 Гц/, 5,86-6,30 /1Н, м/, 6,70 /1Н, с/, 7,70 /1Н, с/.
П р и м е р 9. Аналогично тому, как в примерах 7 и 8, были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/2-формамидотиазол/4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце- тамидо]-3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибензо- ил/-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/.
ЯМП-спектр /DMCO-α6, δ/: 1,40 /9Н, с/, 3,10 /3Н, шир. с/, 3,20-3,80 /10Н/, 4,55 /2Н, с/, 4,90-5,15 /2Н, м/, 5,18 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,68 /1Н, дд, I = 5 Гц, 8 Гц/, 6,50-6,93 /3Н, м/, 6,73 /1Н, с/, 8,48 /1Н, с/.
/2/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоацетамидо] - 3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1 -пиперазинио] метил- 3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3280, 1770, 1615, 1540 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ /: 1,25 /3Н, т, I = 7 Гц/, 3,06 /3Н, шир. с/, 3,3-3,8 /6Н, м/, 4,15 /2Н, к, I = 7 Гц/, 4,2 и 5,0 /2Н, м/, 5,08 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,66 /1Н, дд, I = 8 и 5 Гц/, 7,05 /1Н, с/, 7,83 /1Н, с/, 8,04 /2Н, шир. с/, 9,41 /1Н, д, I = 8 Гц/.
П р и м е р 10. К суспензии 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-метоксииминоа- цетамидо]-3-[1-метил- 4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пиперазинио]-метил/3-цефем-4 -карбоксилата /син-изомер/ /1,52 г/ в метаноле /9 мл/ добавили концентрированную хлористоводородную кислоту /1,92 мл/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор влили в ледяную воду /40 мл/, и смесь отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь сконцентрировали в вакууме для удаления метанола. Концентрат отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /40 мл/, причем осуществили элюирование 40% водным раствором изопропилового спирта. Элюат сконцентрировали в вакууме и лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4 ил/-2-метокси-иминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио]метил-3-це- фем-4-карбоксилат /син-изомер/ /548 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1660, 1610, 1525 см-1.
ЯМР-спектр /DNCO-α6,δ/: 3,07 /3Н, с/, 3,3-3,6 /4Н, м/, 3,7-4,0 /6Н, м/, 4,1 и 5,05 /2Н, м/, 5,11 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,65 /1Н, дд, I =8 и 5 Гц/, 6,71 /1Н, с/, 6,7-6,9 /3Н, м/, 9,49 /1Н, д, I = 8 Гц/.
П р и м е р 11. Аналогично тому, как в примере 10, были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пипера- зинио] -метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1530 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,20 /3Н, с/, 3,30-4,20 /10Н/, 4,01 /3Н, с/, 5,36 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 6,97 /1Н, с/, 7,63 /1Н, с/.
/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо] -3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибензо-ил/-1 -пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /син-изомер/.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 1,41 /9Н, с/, 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,63 /2Н, с/, 5,33 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, дд, I = 8 Гц, 5 Гц/, 6,63-6,95 /3Н, м/, 6,95 /1Н, с/, 9,80 /1Н, д, I = 8 Гц/.
П р и м е р 12. К раствору 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты /3,1 г/ и 1-гидроксибензотриазола /4,0 г/ в диметилсульфоксиде /30 мл/ добавили N, Nl -дициклогексилкарбодиимид /6,2 г/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь добавили к раствору 7β-[2-/5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-1-пиперазино]метил-3 -цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /10,0 г/ и N-триметилсилилацетамид /3,0 г/ в диметилсульфоксиде /50 мл/ и продолжили перемешивание в течение 30 мин. Смесь добавили по каплям к диизопропиловому эфиру /1,5 л/ и, отфильтровав полученный осадок, растворили его в водном растворе бикарбоната натрия. После того как был отфильтрован нерастворимый материал, фильтрат отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой и подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 5% водный изопропиловый спирт. Элюат лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино- 1,2,4-тиадиазол- 3-ил/-2- метоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4-/4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пиперазинио]-метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер//0,5 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1610 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6,δ/: 3,08 /3Н, с/, 3,92 /3Н, с/, 5,12 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,70 /1Н, дд, I = 5, 8 Гц/, 7,10 /1Н, с/, 7,89 /1Н, с/, 8,10 /2Н, шир. с/, 9,47 /1Н, д, I = 8 Гц/.
П р и м е р 13. Раствор 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2- карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-/1-метил-1-пиперази -нио/метил-3-цефем-4- карбоксилата /син-изомер/ /540 мг/ в ацетоне /5 мл/ и воде /5 мл/ отрегулировали до рН 7,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К смеси добавили 3,4-диацетоксибензоил-хлорид /308 мг/ при рН 6,5-7,0. Смесь перемешали в течение часа и упарили в вакууме для удаления ацетона. Остаток отрегулировали до рН 8,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем перемешали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отрегулировали до рН 3,5 трехнормальной хлористоводородной кислотой и затем профильтровали. Фильтрат подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 5%-ный водный изопропиловый спирт. Элюат упарили в вакууме для удаления изопропилового спирта и затем лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил/-2-карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1 -метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/ /265 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1600, 1620 см-1.
ЯМР-спектр /D2O, δ/: 3,15 /3Н, шир. с/, 5,32 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,90 /3Н, шир. с/.
П р и м е р 14. К раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил/-2-этоксииминоацетамидо]-3-/1-метил-1 -пиперазинио/ме-тил-3-цефем-4- карбоксилата /син-изомер/ /255 мг/ в смеси воды /5 мл/ и ацетона /5 мл/добавили 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбонилхлоридгидрохлорид /309 мг/ с регулированием рН раствора до 8,0-8,5 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 30 мин удалили ацетон путем выпаривания в вакууме и остаток отрегулировали до рН 8 и перемешали в течение 2 ч. Смесь отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой и подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /50 мл/, причем элюирование осуществили 10% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоаце- тамидо]-3-[1-метил- 4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пиперазинио] метил -3- цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/ /155 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 3200, 1765, 1610, 1520 см-1.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 1,24 /3Н, т, I = 7 Гц/, 3,05 /3Н, шир. с/, 3,3-3,9 /10Н, м/, 4,13 /2Н, к, I = 7 Гц/, 4,1 и 4,96 /2Н, м/, 5,09 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,67 /1Н, дд, I = 8 и 5 Гц/, 7,04 /1Н, с/, 7,84 /1Н, с/, 8,03 /2Н, шир. с/, 9,43 /1Н, д, I = 8 Гц/.
П р и м е р 15. Аналогично тому, как в примерах 13 и 14, были получены следующие cоединения:
/1/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-/1- метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пи- перизинио]- метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,22 /3Н, с/, 3,30-4,30 /10Н/, 4,05 /3Н, с/, 5,38 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,46 /1Н, с/, 7,73 /1Н, с/, 8,53 /1Н, с/.
/2/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] - 3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкар- бонил/-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1780, 1660, 1600 см-1.
ЯМР-спектр /D2O - NaHCO3,δ/: 3,33 /3Н, с/, 5,35 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,73 /1Н, с/.
/3/ 7 β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил- /-1-пиперазинио-метил-3-цефем-4-карбо-ксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1600 см-1.
ЯМР-спектр /D2O-NaНCO3, δ/: 3,16 /3Н, с/, 3,52 /2Н, шир. с/, 3,20-4,30 /8Н/, 4,50-5,00 / 2Н + 2Н, м/, 5,32 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,70 /1Н, с/, 6,98 /1Н, с/, 7,70 /1Н, с/.
П р и м е р 16. К суспензии 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/2-трет-бутоксикарбони- лметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] ме- тил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорида /син-изомер/ /1,35 г/ в дихлорметане /5,4 мл/ и анизоле /1,3 мл/ добавили по каплям трифторуксусную кислоту /4 мл/ при 25оС. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при той же самой температуре. Реакционную смесь влили в диизопропиловый эфир и полученный осадок отфильтровали. Осадок растворили в воде и затем отрегулировали до рН 3,0 водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 15%-ный водный раствор изопропилового спирта. Конечные фракции лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/- 2-карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пипера-зинио]метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /320 мг/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см-1 .
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,55 /2Н, с/, 4,60-5,00 /2Н, м/, 5,32 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,82 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,80-7,10 /3Н, м/, 6,90 /1Н, с/.
П р и м е р 17. К однонормальной хлористоводородной кислоте добавили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/-1-кар -бокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] -3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]ме-тил-3-цефем-4 -карбоксиат /син-изомер/ /2,2 г/. Смесь перемешали при охлаждении на льду в течение 3 ч. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством холодной воды и высушили при пониженном давлении, в результате чего получили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-ме- тилэтоксиимино/ацетамидо]-3-[N, N-диме- тил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропири- дин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефе- ма-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/ /1,1 г/.
ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир./, 2650, 1770, 1670, 1610 см-1.
П р и м е р 18. К смеси воды /22 мл/ и ацeтона /22 мл/ добавили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/ -2-/1-карбокси-1-мети- лэтоксиамино/-ацетамидо] -3-[N, N-диме- тил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи-ридин-2-ил/ -метил} аммонио] метил-3-це- фем-4-карбоксилат /син-изомер/ /2,20 г/. К полученному в результате раствору добавили 97% серную кислоту /0,699 г/. Раствор перемешали в течение 6,5 ч при 25-30оС. Полученные в результате кристаллы отфильтровали, промыли смесью воды /9 мл/ и ацетона /9 мл/ и, высушив под пониженным давлением, получили сернокислую соль /2,17 г/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ аце- тамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
Т.пл. 145оС /с разложением/.
ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир. /, 2650 /шир./, 1780, 1692, 1617, 1558, 1529 см-1.
П р и м е р 19. Аналогично тому, как в примерах 5 и 6 были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди-метил-N-{ /5 -гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2- ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1765, 1650, 1600 см-1.
/2/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце- тамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/метил}ам-монио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1780, 1730, 1675, 1613 см-1.
/3/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N,N-диме- тил-N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро-пиридин-2-ил/ -этил}аммонио]метил-3-це-фем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3200 /шир./, 1772, 1670, 1608 см-1.
/4/ 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-{ 1/{ 2-/ 5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/-этил}-1-пирролидино]метил-3-цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1765, 1663 /пл./, 1620 см-1.
/5/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил}-1-пирролиди-нио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1770, 1670, 1620 /шир./ см-1.
/6/ 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиамино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро- кси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/этил}аммонио]метил-3-цефем-4 -карбо-ксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1775, 1670, 1615 см-1.
/7/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди- метил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2-ил/этил} аммонио]метил-3-це- фем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шиp./, 1770, 1670 /пл./, 1610 см-1.
/8/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N- {2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбо -ксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3200, 1770, 1685 /пл./, 1668, 1605 см-1.
/9/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино/ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N- {/5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]метил-3-цефем-4 -кар- боксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1780, 1720, 2675, 1611 см-1.
/10/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок- со-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммо-нио]метил-3-цефем -4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1750, 1730 /пл./, 1667, 1608 см-1.
/11/ 7β -[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-[N, N- диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири-дин-2 -ил/этил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1660, 1705 см-1.
/12/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил-/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино/ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5- гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1720, 1662, 1608 см-1.
/13/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиамино/ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидро- кси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3350 /шир./, 1775, 1720, 1672, 1608 см-1.
/14/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[N, N- диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2- ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1662 /пл./, 1600 см-1.
/15/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] - 3-[N, N-диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/этил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1665, 1610 см-1.
/16/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] - 3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]ме-тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см-1.
/17/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3 -ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиими- но/ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гид-рокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/ме- тил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбокси- латгидрохлорид /син-изомер/.
ИК-спепктр /нуйол/: 3450-3150 /шир./, 2650, 1770, 1670, 1610 см-1.
/18/ Сернокислая соль 7β-[2-/5-амино-1,2,4-теадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-ме-тилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диме-тил -N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2-ил/метил} аммонио]метил -3- цефем-4-карбоксилата /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир. /, 2650 /шир./, 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см-1.
/19/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси- 2-пиридилкарбонил/-3-пиперазинио]ме- тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770 см-1.
/20/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/3,4 -дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ЯМР-спектр /DMCO-α6,δ/: 2,87 /3Н,с/, 2,9-3,05 /4Н, м/, 3,6-3,8 /4Н, м/, 3,87 /3Н, с/, 5,16 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,74 /1Н, дд, I = 8 Гц/, 6,7-6,9 /3Н, м/, 7,35 /1Н, с/, 8,46 /1Н, с/, 9,1-9,5 /2Н, шир./, 9,59 /1Н, д, I = 8 Гц/, 12,50 /1Н, с/.
/21/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/-2 -аллилоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/4,5 -гидрокси-2-пиридилкарбо- нил/-1-пиперазинио]-метил-3-цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1610, 1530, 1650 см-1.
/22/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце- тамидо]-3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибен- зоил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-ка -рбоксилатгидрохлорид /син-изомер/.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 1,40 /9Н, с/, 3,10 /3Н, шир. с/, 3,20-3,80 /10Н/, 4,55 /2Н, с/, 4,90-5,15 /2Н, м/, 5,18 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,68 /1Н, дд, I = 5 Гц, 8 Гц/, 6,50-6,93 /3Н, м/, 6,73 /1Н, с/, 8,48 /1Н, с/.
/23/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбо- нил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3280, 1770, 1615, 1540 см-1.
/24/ 7β -[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4 -/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] ме- тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1660, 1610, 1525 см-1.
/25/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил/-1-пипера- зинио]метил-3- цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1530 см-1.
/26/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-[-метил-4-/3,4 -дигидроксибензо- ил/1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбо- ксилатдигидрохлорид /син-изомер/.
ЯМР-спектр /DMCO-α6, δ/: 1,41 /9Н, с/, 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,63 /2Н, с/, 5,33 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, дд, I = 8 Гц, 5 Гц/, 6,63-6,95 /3Н, м/, 6,95 /1Н, с/, 9,80 /1Н, д, I = 8 Гц/.
/27/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил] -1-пиперазиниo]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1610 см-1.
/28/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/3,4 -дигидроксибензоил/-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1600, 1620 см-1.
/29/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1- метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,22 /3Н, с/, 3,30-4,30 /10Н/, 4,05 /3Н, с/, 5,38 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,46 /1Н, с/, 7,73 /1Н, с/, 8,53 /1Н, с/.
/30/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/4,5 -дигидрокси-2-пиридилкар- бонил/-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1780, 1660, 1600с см-1.
/31/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-/ метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкар- бонил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1525 см-1.
/32/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пипера-зинио]метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см-1.
П р и м е р 20, Аналогично тому, как в примерах 7 и 8, были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2- пиридилкарбонил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770 см-1.
ЯМР-спектр /D2O + NaHCO3, δ/: 1,55 /6Н, с/, 3,16 /3Н, с/, 3,2-5,1 /12Н, м/, 5,35 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,70 /1Н, с/, 7,70 /1Н, с/.
/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/3,4 -дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] ме- тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1660, 1610, 1525 см-1.
/3/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил/-1-пипера- зинио]-метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1530 см-1.
/4/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо]-3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибензо-ил/-1 -пиперазинио]метил-3-цефем-4-кар-боксилатдигидрохлорид /син-изомер/.
ЯМР /DMCO -α6, δ/: 1,41 /9Н, с/, 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,63 /2Н, с/, 5,33 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, дд, I = 8 Гц, 5 Гц/, 6,63-6,95 /3Н, м/, 6,95 /1Н, с/, 9,80 /1Н, д, I =8 Гц/.
/5/ 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/- 1-пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1610 см-1.
/6/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4 -/3,4-дигидроксибензоил/-1-пи- перазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1600, 1620 см-1.
/7/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил/-1- пиперазиниo]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ЯМР-спектр /D2O-NaHCO3,δ/: 3,22 /3Н, с/, 3,30-4,30 /10Н/, 4,05 /3Н, с/, 5,38 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,46 /1Н, с/, 7,43 /1Н, с/, 8,53 /1Н, с/.
/8/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3- [1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкар-бонил/-1 -пиперазинио] метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1780, 1660, 1600 см-1.
/9/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетатамидо]-3-[1-ме-тил-4-/4,5 -дигидрокси-2-пиридилкарбонил/ -1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбокси- лат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1525 см-1.
/10/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пипера-зинио]метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.
ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см-1.

Claims (7)

1. Соединение цефема общей формулы I
R
Figure 00000089

где R1 - амино- или защищенная аминогруппа;
Z - азот или группа CH;
R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил;
R⊕ - группа общей формулы II
Figure 00000090
A
Figure 00000091

где R3 и R4 - каждый низший алкил или
R3 и R4, взятые вместе, образуют C3 - C6-алкилен;
A - низший алкилен;
R5 - гидроксигруппа или группа общей формулы III
Figure 00000092
N
Figure 00000093
CO
Figure 00000094

где R6 - низший алкил;
Y - группа CH или азот;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 - амино- или ациламиногруппа, R2 - низший алкил, низший алкенил карбокси (низший)алкил или защищенный карбокси(низший)алкил.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 - амино- или ациламиногруппа, R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил или сложноэтерифицированный карбокси(низший)алкил.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R⊕- группа общей формулы
Figure 00000095
A
Figure 00000096

где R3 и R4 - каждый низший алкил;
A - низший алкилен.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R1 - аминогруппа, Z - азот, R2 - карбокси(низший) алкил.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что представляет собой 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (1-карбокси-(1-метилэтоксимино) ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ (5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат.
7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что представляет собой сернокислую соль 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)= 2-(1-карбокси-(1-метилэтоксимино) ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N- {(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)= метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата.
Приоритет по признакам:
06.06.88 при R⊕ - группа общей формулы II;
15.06.88 при R⊕ - группа общей формулы III.
SU5011266 1988-06-06 1992-03-26 Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль RU2024530C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813308A GB8813308D0 (en) 1988-06-06 1988-06-06 New cephem compounds & processes for preparation thereof
GB888814196A GB8814196D0 (en) 1988-06-15 1988-06-15 New cepham compounds & process for preparation thereof
GB8813308.7 1988-11-01
GB8814196.5 1988-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024530C1 true RU2024530C1 (ru) 1994-12-15

Family

ID=26293976

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614349A RU1831484C (ru) 1988-06-06 1989-06-05 Способ получени цефемовых соединений или их солей
SU5011266 RU2024530C1 (ru) 1988-06-06 1992-03-26 Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614349A RU1831484C (ru) 1988-06-06 1989-06-05 Способ получени цефемовых соединений или их солей

Country Status (1)

Country Link
RU (2) RU1831484C (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4258041, кл. C 07D 499/44, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU1831484C (ru) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5401734A (en) Cephem compounds
EP0261615B1 (en) Cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them
US5302712A (en) Intermediates for cephem compounds
US5366970A (en) Cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4366153A (en) Cephem compounds
EP0345671B1 (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0223246A2 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4563449A (en) Cephem compounds
EP0184227B1 (en) 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof
EP0045937B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
WO1992021683A1 (en) New cephem compounds
US4332800A (en) Cephem compounds
WO2004101571A1 (en) Cephem compounds
CA1340604C (en) Process for the preparation of 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compounds
US5194432A (en) Cephem compounds
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
JP2827260B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
RU2024530C1 (ru) Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль
CA2070616A1 (en) Cephem compounds
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04288086A (ja) 新規セフェム化合物
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
EP0172919A1 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation, and their pharmaceutical use
WO1992018508A1 (en) New cephem compounds
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩