JPS643865B2 - - Google Patents

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JPS643865B2
JPS643865B2 JP55118276A JP11827680A JPS643865B2 JP S643865 B2 JPS643865 B2 JP S643865B2 JP 55118276 A JP55118276 A JP 55118276A JP 11827680 A JP11827680 A JP 11827680A JP S643865 B2 JPS643865 B2 JP S643865B2
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JP
Japan
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group
acid
groups
compound
lower alkyl
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Expired
Application number
JP55118276A
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English (en)
Other versions
JPS5742662A (en
Inventor
Nobuhiro Ooi
Bunya Aoki
Teizo Shinozaki
Kanji Moro
Toshio Kuroki
Isao Matsunaga
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP55118276A priority Critical patent/JPS5742662A/ja
Publication of JPS5742662A publication Critical patent/JPS5742662A/ja
Publication of JPS643865B2 publication Critical patent/JPS643865B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式(1) （式中、R1は水酸基または保護された水酸基
を、R2は水素原子、低級アルコキシ基，低級ア
ルコキシカルボニル基，低級アルカノイル基また
はハロゲン原子を、ＸはCo〜5の低級アルキル基
を、そしてＹはＸの置換基であり、基（―OR3）
ｍ，−CN，−COOR4，
【式】または
【式】を意味する。R3は水素原子， C1〜4の低級アルキル基，水酸基の保護基または保
護されていてもよい水酸基若しくは低級アルコキ
シ基で置換されたC2〜4の低級アルキル基を、R4
は水素原子，C1〜4の低級アルキルまたはカルボキ
シル基の保護基を、R5は水素原子，ニトロ基ま
たはC1〜4の低級アルコキシ基を、R6は保護され
ていてもよい水酸基、または基−COOR4（R4は前
述と同一）を意味し、ｎはＹが基（―OR3）ｍであ
るときは２を、その他の基であるときは１を、ｍ
は１，２または３を、ｌは０，１，２または３を
意味する。） で表わされる安息香酸アミド誘導体に関する。 上記一般式(1)においてR2が意味するところの
低級アルカノイル基は、炭素数２乃至４で、分枝
していてもよく、また低級アルコキシ基および低
級アルコキシカルボニル基に含まれる低級アルキ
ル基は炭素数１乃至４で分枝していてもよい。ま
たＸが意味するところの低級アルキル基、R3の
定義に含まれる低級アルキル基および低級アルコ
キシ基、R4が意味するところの低級アルキル基、
並びにR5が意味するところの低級アルコキシ基
は何れも直鎖または分枝していてもよい飽和炭化
水素基である。Ｘが意味するところの低級アルキ
ル基の炭素原子数は、置換基Ｙが（―OR3）ｍを意
味する場合は２〜５の範囲から選ばれ、Ｙが（―
OR3）ｍ以外の基、すなわち基−CN，−COOR4，
【式】または
【式】を意味 する場合は１〜５の範囲から選ばれる。 Ｘが意味するところの低級アルキル基における
置換基Ｙの位置は１乃至５または２乃至５の炭素
原子の何れにあつてもよい。 R1，R3およびR6に含まれる水酸基の保護基は、
緩和な条件で容易に脱離する基であれば足り、例
えば、ホルミル基，アセチル基，プロピオニル
基，ブチリル基，クロロアセチル基のごときアシ
ル基，ベンジル基，ベンズヒドリル基，トリチル
基のごときアラルキル基、またはそれらのアリル
核上にメトキシ基，ニトロ基等の置換基を有する
置換アラルキル基，トリメチルシリル基，トリエ
チルシリル基，ジメチルメトキシシリル基，ジエ
チルメトキシシリル基，トリメトキシシリル基，
トリエトキシシリル基のごときシリル基、更には
ｔ―ブチル基，メトキシメチル基，フエナシル
基，テトラヒドロピラニル基のごとき水酸基のた
めに通常用いられる保護基等を挙げることができ
る。 またR4およびR6に含まれるカルボキシル基の
保護基はクロロメチル基，２，２，２―トリクロ
ロエチル基，２，２，２―トリフルオロエチル基
のごときハロゲン化低級アルキル基、ベンジル
基、ベンズヒドリル基，トリチル基のごときアラ
ルキル基またはそれらのアリル核上にメトキシ
基，ニトロ基等の置換基を有する置換アラルキル
基を挙げることができる。 一般式(1)で表わされる安息香酸アミド誘導体は
基−Ｘ−Ｙの関係で光学異性体、すなわちＤ−，
Ｌ−およびDL−体として存在する場合が起こり
得るが、これらは何れも本発明の範囲に含まれ
る。 上記一般式(1)で表わされる安息香酸アミド誘導
体は文献未載の新規化合物であり、医薬品、例え
ば、抗菌剤として有用なペニシリン誘導体、例え
ば６―〔Ｄ（−）―α―｛３―（３，４―ジヒド
ロキシベンゾイル）―３―（３―ヒドロキシプロ
ピル）―１―ウレイド｝―α―フエニルアセトア
ミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ａとも言う）、
６―〔Ｄ（−）―α―｛３―（３，４―ジヒドロ
キシベンゾイル）―３―（２―ヒドロキシエチ
ル）―１―ウレイド｝―α―フエニルアセトアミ
ド〕ペニシラン酸（以下化合物Ａとも言う）、６
―〔Ｄ（−）―α―｛３―（３，４―ジヒドロキ
シベンゾイル）―３―（２―ヒドロキシエチル）
―１―ウレイド｝―α―フエニルアセトアミド〕
〔ペニシラン酸（以下化合物Ｂともいう）のごと
きを製造するための中間体として有用である。 すなわち、一般式(2) （式中R7は保護された水酸基を意味する。Y*
はＹに相当する基であつて、水酸基またはカルボ
キシル基が存在するときは、それらが保護されて
いるものを意味する。） で表わされる安息香酸アミド誘導体にホスゲンま
たはトリクロロメチルクロロホルメートのごとき
カルボニル化剤を反応させて相当するカルバミン
酸ハライドに導き、これを例えば、α―アミノベ
ンジルペニシリン（アンピシリン）に反応させ、
次いで生成物中の保護基を除去することにより化
合物ＡまたはＢのごときペニシリン誘導体を得る
ことができる。これら化合物ＡおよびＢはグラム
陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌作用を
示し、殊にシユードモナス属菌に対し、生体内に
おいて強い抗菌作用を示す点で従来既知の化合物
に比べ優れているという特徴を有する。 一般式(1)で表わされる安息香酸アミド誘導体は
次のごとき方法によつて製造することができる。
すなわち、一般式(3) （式中、R7およびR2は前記と同一。） で表わされる安息香酸誘導体に、一般式(4) H2N−Ｘ−Ｙ （式中、Ｘ，Ｙは前記と同一。） で表わされるアミン類を反応させた後、所望によ
り保護基を脱離することよりなる製法である。こ
こで、上記一般式(3)で表わされる安息香酸誘導体
は、そのカルボキシル基を活性化させて反応に供
されることが好ましく、而して、活性化は常法に
より酸ハロゲン化物，混合酸無水物，活性エステ
ル，活性アミドのごとき通常の活性型誘導体に導
くことにより行なわれる。 酸ハロゲン化物に導くには、塩化オキザリル，
塩化チオニルのごとき通常使用されるハロゲン化
剤を作用させる方法、或はジメチルホルムアミド
またはＮ―メチルホルムアニリドと塩化チオニ
ル，オキシ塩化燐，トリクロロメチルクロロホル
メートまたはホスゲン等との反応で得られるビル
スマイヤー試薬を作用させる方法が用いられる。
さらに、ハロゲン化炭酸エステル・ペンタン酸ハ
ライド・ピバリン酸ハライド・フエニル燐酸ハラ
イド等による混合酸無水物、１―ヒドロキシベン
ゾトリアゾリルエステル，２，４―ジニトロフエ
ニルエステル，Ｎ―ヒドロキシスクシンイミジル
エステル，Ｎ―ヒドロキシフタルイミジルエステ
ル，ペンタクロロフエニルエステル，フエニルア
ゾフエニルエステル，シアノメチルエステル，メ
トキシメチルエステル等の活性エステル，イミダ
ゾール，トリアゾール，テトラゾール等との酸ア
ミドのごとき活性アミド等も活性型誘導体の好ま
しい例として挙げられる。 アミド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好
ましく、溶媒としては、アセトン，テトラヒドロ
フラン，ジメチルホルムアミド，ピリジン，アセ
トニトリル，ジオキサン，クロロホルム，ジクロ
ルメタン，ジクロルエタン，酢酸エチルのごとき
不活性有機溶媒が用いられる。これらのうち親水
性溶媒は水と混合して使用することも可能であ
る。 反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、
加温下で行なうこともある。すなわち、通常は−
30〜30℃の範囲から選ばれるが、好ましくは、安
息香酸誘導体を活性エステルの形で用いる場合は
０〜10℃、酸無水物および活性アミドの形で用い
る場合は−25〜−５℃、また酸ハロゲン化物の形
で用いる場合は−20〜−10℃である。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常、0.5〜48時
間、好ましくは１〜24時間の範囲で適宜選択され
る。 アミド結合形成反応を行なわせた後、当該生成
物が保護基を有する場合は所望によりその除去を
行なうことができる。 前記R1，R3およびR6に含まれる水酸基の保護
基の除去は、アシル基の場合は、無機または有機
塩基による処理により行なうことができ、無機塩
基の例として、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウ
ム，水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金
属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属塩，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム
等の炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属
塩、燐酸カルシウムのごとき燐酸アルカリ土類金
属塩、燐酸水素ジナトリウム，燐酸水素ジカリウ
ム等の燐酸水素アルカリ金属塩、アンモニア等を
挙げることができ、有機塩基の例として、アルカ
リ金属の酢酸塩、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ジエチルアミノ
エタノール，トリエタノールアミン等のアルコー
ルアミンを挙げることができる。これ等塩基によ
るアシル基の除去は、水またはアルコール性水酸
基を有する有機溶媒（例えば、メタノール，エタ
ノール，エタノールアミン）或はそれ等の混合物
を用いて行なわれる。好ましい例として、メタノ
ール性アンモニア，トリエチルアミン―トリエタ
ノールアミン―ジメチルホルムアミド混合物を挙
げることができる。 塩基の使用量は、通常２〜10モル当量、好まし
くは３〜５モル当量の範囲で選ばれるが、トリエ
チルアミンを使用する場合、その量は触媒量で足
りる。反応温度は−20〜60℃、好ましくは20〜40
℃の範囲で選ばれる。 保護基がアラルキル基または置換アラルキル基
である場合は接触還元、例えばパラジウム―炭素
を用いた接触還元により除去を行なうことができ
る。更に、ｔ―ブチル基，メトキシメチル基，フ
エナシル基，テトラヒドロピラニル基等およびシ
リル基は、塩酸のごとき無機酸を用いて除去する
ことができる。 前記Ｙに含まれるカルボキシル基の保護基の除
去は、ハロゲン化低級アルキル基の場合は金属と
酸、例えば亜鉛―酢酸による還元により、アラル
キル基および置換アラルキル基の場合は接触還
元、例えばパラジウム―炭素を用いた接触還元に
より行なうことができ、またアラルキル基および
置換アラルキル基の場合は酸、例えば蟻酸，トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸，ｐ―トルエ
ンスルホン酸，塩酸，陽イオン交換樹脂等の有機
または無機酸を用いて行なうことができ、更にシ
リル基は、例えばメチルアルコールのごときアル
コールによる処理により除去することができる。 反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて容易に行なうことができる。 以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製法を
具体的に説明するが、もとより本発明はこれらに
限定されるものではない。 実施例 １ (1) ３，４―ジアセトキシ安息香酸60ｇとエチル
クロロホルメート33ｇとを含むテトラヒドロフ
ラン溶液300mlに−25〜−20℃でトリエチルア
ミン30ｇを含むテトラヒドロフラン溶液50mlを
滴下する。反応液を同温度で１時間撹拌したの
ち、３―アミノ―１―プロパノール28ｇを含む
テトラヒドロフラン溶液50mlを滴下し、同温度
でさらに50分間撹拌する。反応液に飽和食塩水
200mlを加え、有機層を分取する。水層をさら
にテトラヒドロフラン100mlで２回抽出した後
有機層をひとつに集め、飽和食塩水50mlで３回
洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。液を減圧下に濃縮し、生じた残渣をエ
ーテルで処理するとＮ―（３―ヒドロキシプロ
ピル）―３，４―ジアセトキシベンズアミド60
ｇが白色結晶として得られる。 融点 107〜109℃ NMR（DMSO−d6，60MHz）δ（ppm）：1.4
〜2.0（2H，ｍ），2.29（6H，ｓ），3.1〜
3.7（4H，ｍ），4.5（1H，brs），7.3〜8.0
（3H，ｍ），8.57（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz） (2) 上記(1)で得られたＮ―（３―ヒドロキシプロ
ピル）―３，４―ジアセトキシベンズアミド60
ｇをメタノール200mlに溶解させ、氷―水冷却
下０〜５℃でトリエチルアミン10mlを加える。
室温下で２時間撹拌したのち、減圧下に溶媒を
留去すると結晶が析出する。これに少量の酢酸
エチルを加えて吸引過し、酢酸エチル50mlで
洗浄した後空気中で風乾するとＮ―（３―ヒド
ロキシプロピル）―３，４―ジヒドロキシベン
ズアミド37ｇが白色結晶として得られる。 融点 176〜178℃ 元素分析 C10H13NO4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.87 6.20 6.63 実測値（％） 56.64 6.12 6.43 実施例 ２ 実施例(1)の３―アミノ―１―プロパノールの代
わりに２―アミノエタノール23ｇを用いて、以下
同様に処理するとＮ―（２―ヒドロキシエチル）
―３，４―ジアセトキシベンズアミドが得られ
る。 さらにこの化合物を実施例１(2)と同様に処理す
るとＮ―（２―ヒドロキシエチル）―３，４―ジ
ヒドロキシベンズアミド35ｇが白色結晶として得
られる。 融点 154〜155℃ 元素分析 C9H11NO4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 54.82 5.62 7.10 実測値（％） 54.74 5.61 7.00 実施例 ３ 実施例(1)の３―アミノ―１―プロパノールの代
わりにDL―１―アミノ―２―プロパノール28.4
ｇを用いて以下同様に処理するとDL―Ｎ―（２
―ヒドロキシプロピル）―３，４―ジアセトキシ
ベンズアミドが得られる。さらにこの化合物を実
施例１(2)と同様に処理するとDL―Ｎ―（２―ヒ
ドロキシプロピル）―３，４―ジヒドロキシベン
ズアミド34ｇが白色結晶として得られる。 融点 131〜132℃ 元素分析 C10H13NO4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.86 6.20 6.63 実測値（％） 56.81 6.22 6.73 実施例 ４ 実施例１(1)の３―アミノ―１―プロパノールの
代わりに２―メトキシエチルアミン22.7ｇを用い
て以下同様に処理するとＮ―（２―メトキシエチ
ル）―３，４―ジアセトキシベンズアミドが得ら
れる。さらにこの化合物を実施例１(2)と同様に処
理するとＮ―（２―メトキシエチル）―３，４―
ジヒドロキシベンズアミド39ｇが白色結晶として
得られる。 融点 142〜143℃ 元素分析 C10H13NO4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.86 6.20 6.63 実測値（％） 56.84 6.17 6.64 実施例 ５ 実施例１(1)の３―アミノ―１―プロパノールの
代わりにβ―アミノプロピオニトリル26.5ｇを用
いて以下同様に処理すると、Ｎ―（２―シアノエ
チル）―３，４―ジアセトキシベンズアミドが得
られる。さらにこの化合物を実施例１(2)と同様に
処理するとＮ―（２―シアノエチル）―３，４―
ジヒドロキシベンズアミド32ｇが白色結晶として
得られる。 融点 155〜157℃ 元素分析 C10H10N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 58.25 4.89 13.58 実測値（％） 57.95 4.99 13.40 実施例 ６ 実施例１(1)の３―アミノ―１―プロパノールの
代わりに５―アミノ―１―ペンタノール39ｇを用
いて、以下同様に処理するとＮ―（５―ヒドロキ
シペンチル）―３，４―ジアセトキシベンズアミ
ド62ｇが白色結晶として得られる。 融点87〜89℃ 元素分析 C16H21NO6として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.43 6.55 4.33 実測値（％） 59.22 6.58 4.50 実施例 ７ 実施例１(1)の３―アミノ―１―プロパノールの
代わりにベンジルアミン40ｇを用いて以下同様に
処理するとＮ―ベンジル―３，４―ジアセトキシ
ベンズアミドが得られる。さらにこの化合物を実
施例１(2)と同様に処理すると、Ｎ―ベンジル―
３，４―ジヒドロキシベンズアミド42ｇが白色結
晶として得られる。 融点 194〜195℃ 元素分析 C14H13NO3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 69.12 5.39 5.76 実測値（％） 68.82 5.35 5.83 NMR（DMSO−d6，60MHz）δ（ppm）：4.47
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），6.7〜7.6（8H，ｍ），
8.75（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），9.3（2H，brs） 実施例 ８ 実施例１(1)の３―アミノ―１―プロパノールの
代わりにフルフリルアミン37ｇを用いて以下同様
に処理するとＮ―フルフリル―３，４―ジアセト
キシベンズアミドが得られる。さらにこの化合物
を実施例１(2)と同様に処理するとＮ―フルフリル
―３，４―ジヒドロキシベンズアミド41ｇが白色
結晶として得られる。 融点 193〜194℃ 元素分析 C12H11NO4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.80 4.75 6.01 実測値（％） 61.55 4.66 6.10 NMR（DMSO−d6，60MHz）δ（ppm）：4.46
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），6.2〜7.7（6H，ｍ），
8.65（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），9.3（2H，brs） 実施例 ９ (1) ３，４―ジアセトキシ安息香酸10ｇとエチル
クロロホルメート5.4ｇとを含む乾燥ジクロル
メタン50ml懸濁液に、氷―食塩冷却下―15〜−
10℃でトリエチルアミン5.1ｇを含む乾燥ジク
ロルメタン溶液10mlを滴下し、同温度で30分間
撹拌する。 (2) 酸性硫酸アミノアセトニトリル7.8ｇにトリ
エチルアミン10.1ｇを含む乾燥ジクロルメタン
溶液50mlを加えて溶解させる。この溶液を上記
(1)で調製した反応液に−15〜−10℃で滴下す
る。同温度で１時間撹拌した後20％酢酸ジクロ
ルメタン溶液を加えて反応液をPH６〜５とし、
水50mlを加えて有機層を分取する。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液30mlで洗滌後、さら
に飽和食塩水30mlで３回洗滌する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、生じた残渣をエーテルで処理するとＮ―
シアノメチル―３，４―ジアセトキシベンズア
ミド9.5ｇが微黄色結晶として得られる。 融点 141〜142℃ 元素分析 C13H12N2O5として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.52 4.38 10.14 実測値（％） 56.46 4.45 10.19 実施例 10 実施例９(2)に於いて酸性硫酸アミノアセトニト
リルの代わりに２―アミノメチル―２―プロパノ
ール塩酸塩7.9ｇ及びトリエチルアミン6.4ｇを用
いて、以下同様に処理するとＮ―（２―ヒドロキ
シ―２―メチル―プロピル）―３，４―ジアセト
キシベンズアミド9.7ｇが白色結晶として得られ
る。 融点 132〜134℃ 元素分析 C15H19NO6として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 58.24 6.19 4.53 実測値（％） 57.89 6.11 4.65 実施例 11 実施例９(2)において酸性硫酸アミノアセトニト
リルの代わりにグリシンエチルエステル塩酸塩
8.8ｇ及びトリエチルアミン6.4ｇを用いて以下同
様に処理するとＮ―エトキシカルボニルメチル―
３，４―ジアセトキシベンズアミドが得られる。
さらにこの化合物をエタノール50mlに溶解させ、
氷―水冷却下、０〜５℃でトリエチルアミン５ml
を加える。室温下で２時間撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去すると結晶が析出する。これに少量の
酢酸エチルを加えて吸引過する。酢酸エチル50
mlで洗浄した後、空気中で風乾するとＮ―エトキ
シカルボニルメチル―３，４―ジヒドロキシベン
ズアミド7.0ｇが白色結晶として得られる。 融点 161〜163℃ 元素分析 C11H13NO5として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.23 5.48 5.86 実測値（％） 55.13 5.43 6.10 NMR（DMSO−d6，60MHz）δ（ppm）：1.20
（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.95（2H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），4.13（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），6.7〜
7.5（3H，ｍ）8.58（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
8.35（2H，brs） 参考例 １ (1) Ｎ―（３―ヒドロキシプロピル）―３，４―
ヒドロキシベンズアミド5.0ｇとトリメチルシ
リルクロライド12.9ｇとを含む乾燥ジクロルメ
タン70mlの懸濁液にトリエチルアミン11.5ｇを
含む乾燥ジクロルメタン溶液40mlを氷―水冷却
下に滴下する。混液を窒素雰囲気中40分間加熱
還流させ、次いで冷却下、−10〜−５℃でトリ
クロロメチルクロロホルメート2.8mlを滴下す
る。液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間
撹拌した後、減圧下に過剰のホスゲンおよび溶
媒を留去する。残渣に冷却した乾燥ジクロルメ
タン80mlを加え、不溶物を自然過により除去
し、後述の反応に供する。 (2) 無水アンピシリン10.8ｇとトリエチルアミン
7.1ｇを含む乾燥ジクロルメタン溶液100mlにト
リメチルシリルクロライド7.8ｇを５〜10℃で
滴下する。同温度で１時間撹拌した後、上記(1)
で調製したジクロルメタン溶液を０〜５℃で撹
拌下に滴下する。５〜10℃で１時間撹拌した
後、減圧下に室温で蒸発乾固させ、残渣に酢酸
エチル300mlと冷1N―塩酸100mlの混合液を加
え有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水
300mlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液300mlで２回にわけて抽出する。分
離した水層を酢酸エチル100mlで洗浄し、これ
に酢酸エチル250mlを加え、冷6N―塩酸でPH値
を約1.5とし、更に食塩を加えて水性層を飽和
させた後、有機層を分取する。該有機層を冷飽
和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留
物を活性炭素（クロマトグラフ用）のカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出さ
せる。溶出液を集め、液量が約30mlになるまで
減圧濃縮し、次いでこれをｎ―ヘキサン300ml
中に撹拌下に加えると、６―〔Ｄ（−）―α―
｛３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）―
３―（３―ヒドロキシプロピル）―１―ウレイ
ド｝―α―フエニルアセトアミド〕ペニシラン
酸（化合物Ａ）5.0ｇが白色の粉末として得ら
れる。 IRνKBr nax（cm-1）：3700〜2300，1775，1675，
1600，1515 NMR（DMSO−d6，60MHz）δ（ppm）：1.41
（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），1.4〜2.0
（2H，br），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
3.75（2H，br），4.20（1H，ｓ），5.3〜5.8
（3H，ｍ），6.7〜7.5（8H，ｍ），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），9.19〜（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz） UVλEtOH naxnm（ε）：209（3.1×104），295（6.3
×
103），225（肩），271（6.1×103） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 参考例 ２ 参考例１(1)においてＮ―（３―ヒドロキシプロ
ピル）―３，４―ヒドロキシベンズアミド5.0ｇ
の代わりにＮ―（２―ヒドロキシエチル）―３，
４―ジヒドロキシベンズアミド5.0ｇを用い、以
下同様に処理すると６―〔Ｄ（−）―α―｛３―
（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）―３―（２
―ヒドロキシエチル）―１―ウレイド｝―α―フ
エニルアセトアミド〕ペニシラン酸（化合物Ｂ）
4.9ｇが白色の粉末として得られる。 IRνKBr nax（cm-1）：3700〜2200，1775，1675，
1600，1515 NMR（DMSO−d6，60MHz）δ（ppm）：1.42
（3H，ｓ），1.56（3H，ｓ），3.2〜4.0
（4H，ｍ），4.21（1H，ｓ），5.3〜5.8
（3H，ｍ）6.7〜7.6（8H，ｍ），9.10（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），9.26（1H，ｄ，Ｊ＝７
Hz） UVλEtOH naxnm（ε）：208（2.8×104），221（肩）
，
262（6.8×103），295（5.2×103） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 参考例 ３ 化合物Ａと化合物Ｂについて、マウスにおける
シユードモナス属菌に対する感染治療実験の結果
（ED50）を、従来、該菌に効力を有することが知
られている６―〔Ｄ（−）―α―（４―エチル―
２，３―ジオキソ―１―ピペラジニルカルボニル
アミノ）フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
（一般名ピペラシリン）および６―〔Ｄ（−）―α
―｛３―（３，４―ジヒドロキシベンゾイル）―
３―メチル―１―ウレイド｝―α―フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｚともい
う。西独特許公開公報No.2921324に記載）と比較
して示す。 (1) 試験方法 ５週令、体重21〜25ｇのddY系雄マウス５匹を
１グループとして用いた。被検菌株は、ブレイ
ン・ハート・インフユージヨン・アガー上、37℃
で一夜培養されたものを５％ムチン中に懸濁させ
て、マウスの腹腔内に投与された。試験化合物
は、種々の濃度に調製され、菌接種の１時間およ
び３時間後にマウスに皮下注射された。５日後、
各投与量におけるマウスの生存数から、ED50値
を算出した。 (2) 試験結果
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は水酸基またはC1〜3のアシルオキシ
    基を、ＸはC1〜5の低級アルキル基を、そしてＹは
    Ｘの置換基であり、基−OR3，−CN，−COOR4，
    【式】またはフエニル基を意味する。R3は 水素原子またはC1〜4の低級アルキル基を、R4は
    水素原子またはC1〜4の低級アルキル基を意味す
    る）で表される化合物。
JP55118276A 1980-08-29 1980-08-29 Benzoic acid amide derivative Granted JPS5742662A (en)

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