FI72123C - 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. - Google Patents

Description

72123 7-/D(-)-0(-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-o(. - (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-/‘5- (1-metyyli-l, 2,3 , 4-tet-ratsolyyli) tiometyyli.7- /\, 3-kef em-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidiaddukti ja menetelmä sen valmistamiseksi 5

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 782 912.

Keksinnön kohteena on kaavan (I) mukainen 7—/D (—) — jK. -(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksiamido)- jL -(4-10 hydroksifenyyli) asetamidq_7-3-/5- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratso- lyyli) tiometyylij- Z\3-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyli-asetamidiaddukti ja menetelmä sen valmistamiseksi.

C0Hc-N N-CONH-CH-CONH_N-S " 15 2 5 V_/ ! M ] f |] . (CH3)2N-C-CH3 (I) fo] COOH CH3

Kaavan (I) mukaista asetamidiaaduktia käytetään väli-20 tuotteena valmistettaessa terapeuttisesti arvokasta kaavan (II) mukaista 7-/D (-) - C>( - (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbok-siamido) -θ( - (4-hydroksifenyyli) asetamido’7-3-Z.5- (1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli?- /\^ -kefem-4-karboksyyli-happoa. Välituotteen (I) käyttö terapeuttisesti arvokkaan 25 lopputuotteen (II) valmistukseen on kuvattu FI-patenttihake-muksessa 782 912.

V

C2H5-n' 'n-CONH-CH-CONH—j—*j| 30 ^ ,Α, 'V» (II) (OJ 0 T ch2s i Y COOH CH3

OH

35 721 23 2 JP-patenttijulkaisussa 10 075/78 on kuvattu, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja sen suolan bakteereja tuhoava vaikutus on erinomainen ei ainoastaan gram-positiivisia vaan myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, niiden myrkylli-5 syys on vähäinen, ja niiden bakteereja tuhoava spektri on laaja.

JP-patenttijulkaisun 10 075/78 mukaisesti kaavan (II) esittämää yhdistettä saadaan kondensoimalla D (-) - c(-(4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-q( -(4-hydroksifenyyli)-10 etikkahappoa tai sen reaktiokykyistä johdannaista, kuten esimerkiksi happokloridia tai happoanhydridiä, 7-amino-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyylij/- Z23-kefem-4-karbok-syylihapon kanssa neutraalin liuottimen kuten metyleeniklori-din tai sitä vastaavan liuottimen läsnäollessa. Tällainen 15 reaktio tunnetaan yleisesti nimellä 7-aminokefalosporiinien asylointi ja sitä käytetään usein.

JP-patenttijulkaisun 10 075/78 mukaisesti asylointi suoritetaan yhden tai useamman reaktion suhteen neutraalin liuottimen, kuten esimerkiksi veden, asetonin, tetrahydrofu-20 raanin, dioksaanin, asetonitriilin, dimetyyliformamidin, meta-nolin, etanolin, metoksietanolin, dietyylieetterin, di-iso-propyylieetterin, bentseenin, tolueenin, metyleenikloridin, kloroformin, etyyliasetaatin, ja metyyli-isobutyyliketonin läsnäollessa.

25 Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin käyt täminen asyloinnissa liuottimina on kuvattu US-patentissa 3 502 665 ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin käyttö on kuvattu JP-patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) 48 688/76. Tämän keksinnön keksijän kokeessa, vaikkakin tämän keksinnön reak-30 tiossa on käytetty N,N-dimetyyliformamidia, ei ole havaittu kaavan (I) mukaisen yhdisteen saostumista reaktioseoksesta.

Tämän keksinnön keksijät ovat, sen vuoksi, tehneet laajoja tutkimuksia yksinkertaisen menetelmän löytämiseksi kaavan (II) esittämän yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväk-35 syttävän suolan valmistamiseksi hyvin puhtaana ja suurin saannoin. Tämän seurauksena on yllättäen todettu, että 3 72123 suoritettaessa asylointi Ν,Ν-dimetyyliasetamidin läsnäollessa, reaktio tapahtuu tasaisesti ja kaavan (I) esittämä yhdiste kiteytyy erilleen hyvin puhtaana ja suurin saannoin ja että käsiteltäessä saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä liuotti-5 mella, N,N-dimetyyliasetamidi lohkeaa helposti pois, jolloin saadaan kaavan (II) mukaista yhdistettä hyvin puhtaana ja suurin saannoin valmistuksen ollessa riittävän helppoa teknil-' listä tuotantoa silmällä pitäen.

Kaavan (I) mukaista yhdistettä valmistetaan keksinnön 10 mukaisesti siten, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen

HCl.H2N-j-r" ^ h H

(III) O 1 CH2S 1

15 1 I

COOH CH3 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa 20 Λ C0Hc-N N-CONH-CH-COOH (IV)

2 5 v.V I

Φ

OH

Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa läsnä liuottimena.

Tämän keksinnön menetelmässä asylointiaineena käytettävää kaavan (IV) mukaisen D(-)-öC-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pipe-30 ratsnnikarboksiamido) -^.-( 4-hydroksifenyyli) -etikkahapon reaktiokykyistä johdannaista voidaan valmistaa etukäteen vastaavasta haposta Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa liuottimena ja näin valmistettua reaktioseosta voidaan sen jälkeen käyttää asylointireaktiossa tai reaktiokykyistä johdannaista 35 voidaan valmistaa etukäteen muussa liuottimessa kuin N,N- 721 23 4 dimetyyliasetamidissa ja käyttää sitten sellaisenaan, tai se voidaan ennen käyttöä eristää ja puhdistaa. Reaktiokykyistä johdannaista valmistettaessa N,N-dimetyyliasetamidin lisäksi voidaan käyttää myös sopivaa apuliuotinta, kuten esimerkiksi 5 asetonitriiliä, asetonia, metyleenikloridia tai kloroformia.

Reaktioseoksen jäljelle jäänyt apuliuotin ei häiritse tämän keksinnön asylointia.

Kaavan (IV) mukaisen D(-)-oC-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piparitsiinikarboksiamino)- ^ —(4-hydroksifenyyli)-etikka-10 hapon reaktiokykyisiin johdannaisiin sisältyvät kaavan (IV) mukaisen yhdisteen happohalogenidit ja reaktiotuotteet Vils-meier'in reagenssin kanssa. Näitä reaktiokykyisiä johdannaisia valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Mainitun happo-halogenoidin tai Vilsmeier'in reagenssin valmistuksessa käy-15 tettyjä halogenointiaineita ovat, esimerkiksi, fosgeeni, tio-nyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforitribromidi, fosfori-oksikloridi, fosforioksibromidi, fosforipentakloridi, tri-kloorimetyyliklooriformiaatti, ja oksalyylikloridi. Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ensisijainen reaktiokykyinen johdan-20 nainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiotuote Vilsmeier'in reagenssin kanssa.

Kaavan (III) mukaisen 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylij /\^-kefem-4-karboksyylihappo-hvdro-kloridin asylointi suoritetaan käyttämällä edellä mainittua 25 kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyistä johdannaista. Joskin riittää, että kaavan (IV) mukaista yhdistettä ja kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään asylointireaktiossa ekvimoolia määrin, käytännön kannalta on suositeltavaa, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyistä johdannaista 30 käytetään hieman ylimäärin jotta vaikeasti saatavissa oleva kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan reagoimaan tehokkaasti.

Asylointi suoritetaan lämpötilan ollessa tavallisesti välillä noin 40° - noin 30°C, edullisesti välillä noin -30° -noin 0°C ja reaktio on päättynyt noin 15 minuutin - noin 2 35 tunnin kuluttua. Koska reaktiosysteemin pitäminen kuivana 5 72123 on suotavaa, reagenssit ja liuottimet kuivataan ennen käyttöä perusteellisesti ja reaktio suoritetaan typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktiosysteemissä mahdollisesti läsnä oleva kosteus voidaan poistaa lisäämällä dehydratoivaa ainetta kuten trime-5 tyylikloorisilaania.

Edellä esitetyn asyloinnin jälkeen reaktioseokseen lisätään emästä kuten natriumvetykarbonaattia tai vastaavaa ja vettä, ja seosta sekoitetaan, jolloin kaavan (I) mukainen Ν,Ν-dimetyyliasetamidi-addukti saostuu kiteinä pääasiallises-10 ti vapaana sivutuotteista. Niinpä nämä kiteet kootaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan helpolla tavalla tämän keksinnön kaavan (I) mukaista N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia. Asyloinnin päättyessä lisätyn veden määrä on 0,25-2,5 kertaa, edullisesti 1,0-1,5 kertaa surempi kuin reaktiossa käytetyn 15 Ν,Ν-dimetyyliasetamidin määrä. Koska on suotavaa, että reak- tioseoksen pH on tällöin välillä 1-3, pH säädetään sopivaksi lisäämällä emästä kuten natriumvetykarbonaattia tai vastaavaa ainetta.

Keksintö valaistaan alla yksityiskohtaisesti esimerk-20 keihin viitaten, mutta keksintö ei rajoitu niihin.

Esimerkki 1 16 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia liuotettiin 4,0 g D(-) (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) (4-hydroksifenyyli)etikkahappoa. -20° - -22°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 2,02 g fosforioksikloridia 10 minuutin kuluessa ja seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa tunnin ajan. Edellä mainittuun reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 7 minuutin aikana, pitämällä lämpötila välillä -20° --22°C, seos, jossa oli 4,0 g 7-amino-3-£5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7-A -karboksyylihappo-hydrokloridia, 12 ml N,N-dimetyyliasetamidia ja 0,60 g trimetyylikloorisilaa-nia. Saadun seoksen annettiin reagoida 90 minuuttia samassa lämpötilassa. Sitten reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 3,5 g natriumvetykarbonaattia ja 28,8 ml vettä ja seosta sekoitettiin 2 tuntia kiteiden saosta-miseksi. Seokseen lisättiin 1,4 ml vettä seoksen laimentamisek- 721 23 6 si ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 8 ml:11a vesipitoista N,N-dime-tyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivat-5 tiin, jolloin saatiin 6,85 g 7-/JD (-)-(Jl-(4-etyyli-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksiamido) -el- (4-hydroksifenyyli) asetamidg7~ 3- /3- (1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometvvliT- /^,-kefem- 4- karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia, sp. 161 -163°C (haj.), saanto 85,3 %.

10 IR(KBr) cm~1:^fc = 0 1773, 1702, 1670 NMR (D20-NaHC03) ppm-arvot: 1,20 (3H, t, -CH2CH3), ch3 2,11 (3H, s, -C-CHt), 2,94 (3H, s, -C-N ^ ),

15 " " X

O O

CH-λ CH3 3,07 (3H, s, -C-N ^ ), 3,20 - 4,20 (8H, m, ^CH.,x4), 2. U n \ 2, 0 \ CH3 3,97 (3H, s, ^N-CH0), 4,94 (1H, d, C,-H) , 5,46 (1H, s, C ct.-H) ,

f $ O

25 5,66 (1H, d, C..-H) , 7,09 (4H, AB , / q ^ o 4

Esimerkki 2

Seokseen, jossa oli 8 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 1 ml asetonitriiliä liuotettiin 2,0 g D(-) -oi- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) -oi-(4-hydroksifenyyli)etik-30 kahappoa. Saatuun liuokseen lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana -20°C:ssa seos, jossa oli 0,65 g trikloorimetyyli-kloo-riformiaattia ja 1 ml asetonitriiliä. Tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 10 minuutin ku-35 luessa -20°C:ssa seos, jossa oli 2,0 g 7-arnino-3-/3-(1-metyy- 3 72123 li-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-A· -kefem-4-karboksyyli-happo-hydrokloridia, 6 ml N,N-dimetyyliasetamidia ja 0,3 g trimetyylikloorisilaania. Saadun seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa 90 minuuttia. Asetonitriilin poistamiseksi reaktio-5 seosta konsentroitiin vakuumissa 30 minuuttia (hauteen lämpötila 30°C; 15 mmHg). Jäännökseen lisättiin 1,2 g natrium-vetykarbonaattia ja 14 ml vettä ja saatua liuosta sekoitettiin kiteiden saostamiseksi 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin jälleen 7 ml:11a vettä ja sekoitettiin 2 10 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 4 ml :11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,50 g 7-/D(-) -dr(4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-15 £>-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli7-^-kef em- 4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia; saanto 87,1 %. Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot olivat sopusoinnussa esimerkissä 1 saatujen arvojen kanssa.

Esimerkki 3 20 Suspensioon, jossa oli 2,0 g D(-)~d~ (4-etyyli-2,3- diokso-1 -piperatsiinikarboksiamido) -®t- (4-hydroksif enyyli) -etikkahappoa 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,52 ml trimetyylikloorisilaania. Seokseen lisättiin tiputtamalla ja jäähdyttäen 10-15°C:ssa 3 minuutin aikana 1,58 ml trietyy-25 liamiinia, ja reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin -25°C:seen ja lisättiin 0,46 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 1,66 g oksalyyli-kloridia tässä järjestyksessä, minkä jälkeen reaktion annettiin jatkua tunnin ajan -20 - -25°C:ssa. Liuotin poistettiin 30 reaktioseoksesta tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia ja saatu liuos lisättiin tiputtamalla 4 minuutin kuluessa -20 - -22°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2,0 g 7-amino-3-/5-(1-metyyli- o 1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-^ -kefem-4-karboksyylihap-35 po-hydrokloridia 6 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia. Reaktion 8 721 23 annettiin jatkua -20 - -22°C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 14 ml :11a vettä, minkä jälkeen laimennetun seoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 2. Seosta sekoitet-5 tiin kiteiden saostamiseksi 2 tuntia. Seokseen lisättiin jälleen 7 ml vettä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 4 ml:11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% 10 vettä) ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,25 g 7-/D(-)-<£-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) -0^- (4-hydrok-sifenyyli)asetamido7-3-/5“(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli7-Ä-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetami-di-adduktia; saanto 80,8 %. Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot 15 olivat sopusoinnussa esimerkissä 1 saadun vastaavan yhdisteen arvojen kanssa.

Il

Claims (3)

72123

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 7-/p(-)-dr(4-etyy-li-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksiamido) -Oi- (4-hydroksife-5 nyyli)asetamidq7~3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tio- metyyli/-^-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidiad-duktin valmistamiseksi, °V^f° S II 10 c2h5-nwn-conh-ch-conh-|-^s^ jj Ϊ .(CH3)2N-C-CH3 (I) ro] ^ COOH 6h3 OH tunnettu siitä, että 15 annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen S N N HC1*H N-|Y ^ H jl (III) COOH ch 20 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa >° C-Hj. "N N-CONH-CH-COOH (IV) ^ Φ OH Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa läsnä liuottimena, 30 10 72123

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hap-pohalogenidi tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja Vilsmeier- 5 in reagenssin reaktiotuote.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja Vilsmeierin reagenssin reaktiotuote. 10 4. 7—{Ό(-)- iX-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikar- boksiamido) - o( - (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-Z5- (1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli_7- /\^-kefem-4-karboksyyli-hapon Ν,Ν-dimetyyliasetamidiaddukti tunnettu siitä, että sillä on kaava (I): 15 0 0 ^ ° C2H5-V7"CONH-?H"CONHTr "1 ff F- (CH-) -N-C-CH- 20 6h C00H CH3 (I) 11 72123