JPS6056717B2 - セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 - Google Patents
セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法Info
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- JPS6056717B2 JPS6056717B2 JP52115126A JP11512677A JPS6056717B2 JP S6056717 B2 JPS6056717 B2 JP S6056717B2 JP 52115126 A JP52115126 A JP 52115126A JP 11512677 A JP11512677 A JP 11512677A JP S6056717 B2 JPS6056717 B2 JP S6056717B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（１）
で示される７−〔Ｄ（−）−α一（４−エチルー２，３
−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔５−
（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメ
チル〕一Δ３−セフエムー４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド付加体及びその製法に関する。
−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔５−
（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメ
チル〕一Δ３−セフエムー４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド付加体及びその製法に関する。
式（１）で示される付加体より、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドを除いた７−〔Ｄ（−）−α一（４−エチルー
２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−
α−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）
チオメチル〕−Δ３−セフエムー４−カルボン酸（■）
は、特開昭５１−７０７８８号中に記載されている抗生
物質であり、毒性が低くかつグラム陽性菌及びグラム陰
性菌に対して幅広い抗菌力を有している。
トアミドを除いた７−〔Ｄ（−）−α一（４−エチルー
２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−
α−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）
チオメチル〕−Δ３−セフエムー４−カルボン酸（■）
は、特開昭５１−７０７８８号中に記載されている抗生
物質であり、毒性が低くかつグラム陽性菌及びグラム陰
性菌に対して幅広い抗菌力を有している。
このセフアロスポリン（■）を製造する方法は、特開昭
５１−７０７８８号中に記載されているが、その方法は
、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、Ｄ（−）−α−（
４−エチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α−（４ーヒドロキシフェニル）酢酸又は
その反応性誘導体、例えば、酸クロリド、混合酸無水物
等と７−アミノー３−〔５−（１−メチルー１，２，３
，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー
４−カルボン酸とを縮合させるものであり、斯る方法は
、７−アミノセフアロスポリンをアシル化する方法とし
て、一般に知られ繁用されているものである。
５１−７０７８８号中に記載されているが、その方法は
、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、Ｄ（−）−α−（
４−エチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α−（４ーヒドロキシフェニル）酢酸又は
その反応性誘導体、例えば、酸クロリド、混合酸無水物
等と７−アミノー３−〔５−（１−メチルー１，２，３
，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー
４−カルボン酸とを縮合させるものであり、斯る方法は
、７−アミノセフアロスポリンをアシル化する方法とし
て、一般に知られ繁用されているものである。
しかしながら、そのような製法では、反応後目的化合物
を混合物中から単離する際に、溶媒抽出法を採用するな
ど、操作が繁雑であり、且つ副生成物からの分離精製が
困難であつた。本発明者らは、その製造法について検討
を行なつてきたところ、式（１）で示されるセフアロス
ポリンのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体が高純度
でかつ高収率で得られること、及びその付加体を溶媒中
て処理すれば、（■）式のセフアロスポリンが純品とし
て得られることを見い出した。而して、本発明の目的は
、有用なセフアロスポリン（■）を製造する際の中間体
として有用な式（１）で示される新規なセフアロスポリ
ンのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製造
法を提供することにある。
を混合物中から単離する際に、溶媒抽出法を採用するな
ど、操作が繁雑であり、且つ副生成物からの分離精製が
困難であつた。本発明者らは、その製造法について検討
を行なつてきたところ、式（１）で示されるセフアロス
ポリンのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体が高純度
でかつ高収率で得られること、及びその付加体を溶媒中
て処理すれば、（■）式のセフアロスポリンが純品とし
て得られることを見い出した。而して、本発明の目的は
、有用なセフアロスポリン（■）を製造する際の中間体
として有用な式（１）で示される新規なセフアロスポリ
ンのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製造
法を提供することにある。
以下、本発明に係る式（１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド付加体を得る方方法を記載する。
アミド付加体を得る方方法を記載する。
即ち、該方法は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドの存在下に、式（■）で示される７−アミノー３−
〔５−（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）
チオメチル〕一Δ３−セフエムー４−カルボン酸・塩酸
塩を、式（■）で示されるＤ（−）−α−（４−エチル
ー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）
一α−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸の反応性誘導体
と反応させて、式（１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド付加体を得るものである。
ミドの存在下に、式（■）で示される７−アミノー３−
〔５−（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）
チオメチル〕一Δ３−セフエムー４−カルボン酸・塩酸
塩を、式（■）で示されるＤ（−）−α−（４−エチル
ー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）
一α−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸の反応性誘導体
と反応させて、式（１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド付加体を得るものである。
特開昭５１−７０７８８号によれば、アシル化反応は、
反応に不活性な溶媒、例えば、水、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、メタノール、エタノール、メトキシエタノ
ール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベン
ゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チル、メチルイソブチルケトン等の１種又は２種以上の
混合溶媒の存在下に実施されることになつている。
反応に不活性な溶媒、例えば、水、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、メタノール、エタノール、メトキシエタノ
ール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベン
ゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チル、メチルイソブチルケトン等の１種又は２種以上の
混合溶媒の存在下に実施されることになつている。
本発明方法において使用するＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドは、上記の溶媒群から容易に類推され得る技術的均
等物であり、また、アシル化反応にＮ，Ｎ−ジアルキル
アミドを溶媒として使用する方法は、従来、米国特許第
３，５０２，６６５号、特開昭５１−４８６８８Ｖによ
つて知られているが、本発明方法においては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドは、予期以上の効果をもたらした
。さらに、本発明の実施に態様を詳細に説明する。
ミドは、上記の溶媒群から容易に類推され得る技術的均
等物であり、また、アシル化反応にＮ，Ｎ−ジアルキル
アミドを溶媒として使用する方法は、従来、米国特許第
３，５０２，６６５号、特開昭５１−４８６８８Ｖによ
つて知られているが、本発明方法においては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドは、予期以上の効果をもたらした
。さらに、本発明の実施に態様を詳細に説明する。
まず、本発明方法において、アシル化剤として使用され
る、式（■）のＤ（−）−α−（４−エチルー２，３−
ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４
−ヒドロキシフェニル）酢酸の反応性誘導体は、使用す
る前にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒中で対応する
酸から製造し、続いて、反応混合物のまま、次のアシル
化反応を使用するか、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド以外の溶媒中であらかじめ調製して用いればよく、
あるいは、単離精製して次のアシル化反応に用いること
もできる。
る、式（■）のＤ（−）−α−（４−エチルー２，３−
ジオキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４
−ヒドロキシフェニル）酢酸の反応性誘導体は、使用す
る前にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒中で対応する
酸から製造し、続いて、反応混合物のまま、次のアシル
化反応を使用するか、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド以外の溶媒中であらかじめ調製して用いればよく、
あるいは、単離精製して次のアシル化反応に用いること
もできる。
また、Ｄ（−）−α−（４−エチルー２，３ージオキソ
ー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−ヒドロ
キシフェニル）酢酸から、の反応性誘導体を製造する場
合に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに加えて、適当な
補助溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、塩化メ
チレン、クロロホルム等を使用することもできる。
ー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−ヒドロ
キシフェニル）酢酸から、の反応性誘導体を製造する場
合に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに加えて、適当な
補助溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、塩化メ
チレン、クロロホルム等を使用することもできる。
さらに、このような補助溶媒が、次のアシル化反応の際
、系内に残存していたとしても、本発明のアシル化反応
に対して、何等障害とならない。また、Ｄ（−）−α−
（４−エチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカル
ボキサミド）−α一（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（
■）の反応性誘導体とは、具体的には、酸ノ田ゲン化物
、化合物（■）のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
などが挙げられ、これらは、ジメチルホルムアミド、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド類の存在下
又は不存在下に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン
、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩
化リン、トリクロロメチルニクロロホルマート、塩化オ
キザリルなどのハロゲン化剤を作用させて製造すること
ができる。
、系内に残存していたとしても、本発明のアシル化反応
に対して、何等障害とならない。また、Ｄ（−）−α−
（４−エチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカル
ボキサミド）−α一（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（
■）の反応性誘導体とは、具体的には、酸ノ田ゲン化物
、化合物（■）のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
などが挙げられ、これらは、ジメチルホルムアミド、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド類の存在下
又は不存在下に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン
、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩
化リン、トリクロロメチルニクロロホルマート、塩化オ
キザリルなどのハロゲン化剤を作用させて製造すること
ができる。
こうして得られる式（■）の反応性誘導体を用いて、式
（■）で示される７−アミノー３−〔５一（１−メチル
ー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３
−セフエムー４−カルボ．ン酸・塩酸塩のアシル化反応
が行なわれる。
（■）で示される７−アミノー３−〔５一（１−メチル
ー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３
−セフエムー４−カルボ．ン酸・塩酸塩のアシル化反応
が行なわれる。
該アシル化反応は、通常、式（■）の化合物に対して、
式（■）の化合物の等モル量用いれば充分であるが、入
手しにくい式（■）の化合物を効率良く反応させるため
に、一般には、式（■）の．反応性誘導体をやや過剰に
用いて行なうのが良い。本アシル化反応は、通常、約−
４（代）から約＋３０℃、好ましくは、約−３０℃から
約＋１（代）の温度で行なわれ、通常、約１紛間乃至約
２時間で完結す−る。
式（■）の化合物の等モル量用いれば充分であるが、入
手しにくい式（■）の化合物を効率良く反応させるため
に、一般には、式（■）の．反応性誘導体をやや過剰に
用いて行なうのが良い。本アシル化反応は、通常、約−
４（代）から約＋３０℃、好ましくは、約−３０℃から
約＋１（代）の温度で行なわれ、通常、約１紛間乃至約
２時間で完結す−る。
なお、反応系内は無水の状態にしておくのが好ましいの
で、試薬及び溶媒等を充分乾燥して用い、窒素雰囲気下
で行なうと共に、反応系内に存在するかも知れない水分
を除くためにトリメチルクロロシラン等の脱水剤を少量
加えてもよい。上記のアシル化反応の後、反応液中に、
炭酸水素ナトリウムなどの塩基及び水を加えて攪拌する
と、式（１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体が
副生成物をほとんど含まないで、結晶として析出する。
従つて、これらの結晶を枦取すれば、本発明に係る式（
１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体が容易に得
られる。アシル化反応終了時に加える水の量は、反応に
使用したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの０．２５〜２
．５倍量であり、好ましくは、１．０〜１ｋ倍量である
。また、このとき、反応溶液のＰＨ値は、１〜３になる
のが好ましくいので、適宜、炭酸水素ナトリウムなどの
塩基を加えて調整する。こうして得られるＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド付加体（１）は、水またはメタノール
、エタノール、アセトニトリルなどの種々の有機溶媒、
あるいは有機溶媒と水との混合溶媒中の懸濁下攪拌する
か又は一旦溶解させた後、再び結晶を析出させることに
より、７−〔Ｄ（−）−α−（４−エチルー２，３−ジ
オキソー１−ビペラジンカルボキサミド）−α−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−Δ３−セフエム
ー４−カルボン酸（■）を純品として与える。
で、試薬及び溶媒等を充分乾燥して用い、窒素雰囲気下
で行なうと共に、反応系内に存在するかも知れない水分
を除くためにトリメチルクロロシラン等の脱水剤を少量
加えてもよい。上記のアシル化反応の後、反応液中に、
炭酸水素ナトリウムなどの塩基及び水を加えて攪拌する
と、式（１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体が
副生成物をほとんど含まないで、結晶として析出する。
従つて、これらの結晶を枦取すれば、本発明に係る式（
１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体が容易に得
られる。アシル化反応終了時に加える水の量は、反応に
使用したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの０．２５〜２
．５倍量であり、好ましくは、１．０〜１ｋ倍量である
。また、このとき、反応溶液のＰＨ値は、１〜３になる
のが好ましくいので、適宜、炭酸水素ナトリウムなどの
塩基を加えて調整する。こうして得られるＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド付加体（１）は、水またはメタノール
、エタノール、アセトニトリルなどの種々の有機溶媒、
あるいは有機溶媒と水との混合溶媒中の懸濁下攪拌する
か又は一旦溶解させた後、再び結晶を析出させることに
より、７−〔Ｄ（−）−α−（４−エチルー２，３−ジ
オキソー１−ビペラジンカルボキサミド）−α−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−Δ３−セフエム
ー４−カルボン酸（■）を純品として与える。
さらに、本発明方法を詳しく説明するために、実施例を
示すが、本発明方法を以下の実施例に限定するものでは
ない。
示すが、本発明方法を以下の実施例に限定するものでは
ない。
実施例１
（１）Ｄ（−）−α−（４−エチルー２，３−ジオキソ
ー１−ピペラジンカルボキサミ（へ）−α一（４−ヒド
ロキシフェニル）酢酸４．０′をＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１６ｍ１に溶解させ、これに冷却下オキシ塩化
リン２．０２ｆを−２０〜−ｎ℃で１紛間を要して加え
、同温度で１時間反応させる。
ー１−ピペラジンカルボキサミ（へ）−α一（４−ヒド
ロキシフェニル）酢酸４．０′をＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１６ｍ１に溶解させ、これに冷却下オキシ塩化
リン２．０２ｆを−２０〜−ｎ℃で１紛間を要して加え
、同温度で１時間反応させる。
ついでこれに、７−アミノー３−〔５−（１−メチルー
１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−
セフエムー４−カルボン酸の塩酸塩４．０ｆ，．Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド１２ｍ１およびトリメチルクロ
ロシラン０．６０ｙの混合溶液を−２０〜一坐℃に保ち
ながら、７分間て滴下する。同温度で９紛間反応させた
のち、室温まで昇温し炭酸水素ナトリウム３．５ｆおよ
び水２＆８ｍ１を加えて２時間攪拌して、結晶を析出さ
せる。つぎに、これに再び水１４ｍ１を加えて希釈し、
室温で２時間、氷冷下に１時間攪拌を続けたのち析出結
晶を枦取して、含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（水
を８０％容量含む）８ｍ１の洗浄後乾燥すれば、融点１
６１〜１６（代）（分解）を示す７−〔Ｄ（−）一α一
（４−ズチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカル
ボキサミド）一α一（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド〕−３−〔５−（１ーメチルー１，２，３，４−
テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー４−カ
ルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体６．８
５ｆ（収率８５．３％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）（３−
１；νｃ＝０１７７３，１７０２，１６７０ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３）Ｐｐｍ値：１．２０（３Ｈ，ｔ，
−ＣＨ２ｑち），２．１１（狙，Ｓ，ＣＨ２×５），５
．９７（３ＨＳ，′：．Ｎ−ＣＨ３），４．９４（１Ｈ
，ｄ，Ｃ６−Ｈ），５．４６（１Ｈ，ｓ，Ｃα−Ｈ），
５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｃ７−Ｈ），７．０９（．４Ｈ，
ＡＢｑ，〉Ｃ６Ｈ６）同様にして、オキシ塩化リンのか
わりに三塩化リン１．８０ｙを用いて、反応をとこなえ
ば目的物６．４７ｙ（８０．５％）を得る。
１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−
セフエムー４−カルボン酸の塩酸塩４．０ｆ，．Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド１２ｍ１およびトリメチルクロ
ロシラン０．６０ｙの混合溶液を−２０〜一坐℃に保ち
ながら、７分間て滴下する。同温度で９紛間反応させた
のち、室温まで昇温し炭酸水素ナトリウム３．５ｆおよ
び水２＆８ｍ１を加えて２時間攪拌して、結晶を析出さ
せる。つぎに、これに再び水１４ｍ１を加えて希釈し、
室温で２時間、氷冷下に１時間攪拌を続けたのち析出結
晶を枦取して、含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（水
を８０％容量含む）８ｍ１の洗浄後乾燥すれば、融点１
６１〜１６（代）（分解）を示す７−〔Ｄ（−）一α一
（４−ズチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジンカル
ボキサミド）一α一（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド〕−３−〔５−（１ーメチルー１，２，３，４−
テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー４−カ
ルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体６．８
５ｆ（収率８５．３％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）（３−
１；νｃ＝０１７７３，１７０２，１６７０ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３）Ｐｐｍ値：１．２０（３Ｈ，ｔ，
−ＣＨ２ｑち），２．１１（狙，Ｓ，ＣＨ２×５），５
．９７（３ＨＳ，′：．Ｎ−ＣＨ３），４．９４（１Ｈ
，ｄ，Ｃ６−Ｈ），５．４６（１Ｈ，ｓ，Ｃα−Ｈ），
５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｃ７−Ｈ），７．０９（．４Ｈ，
ＡＢｑ，〉Ｃ６Ｈ６）同様にして、オキシ塩化リンのか
わりに三塩化リン１．８０ｙを用いて、反応をとこなえ
ば目的物６．４７ｙ（８０．５％）を得る。
実施例２
Ｄ（−）−α一（４−エチルー２，３−ジオキソー１−
ピペラジンカルボキサミド）−α一（４一ヒドロキシフ
ェニル）酢酸２．０ｆ１をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド８ｍ１とアセトニトリル１ｍ１の混合液に溶解させ、
これにトリクロロメチルニクロロホルマート０．６５ｆ
Ｉとアセトニトリル１ｍ１との混合液を−２（代）で１
紛間を要して適下する。
ピペラジンカルボキサミド）−α一（４一ヒドロキシフ
ェニル）酢酸２．０ｆ１をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド８ｍ１とアセトニトリル１ｍ１の混合液に溶解させ、
これにトリクロロメチルニクロロホルマート０．６５ｆ
Ｉとアセトニトリル１ｍ１との混合液を−２（代）で１
紛間を要して適下する。
滴下終了後−２（代）で１時間反応させたのち、これに
７−アミノー３−〔５−（１−メチルー１，２，３，４
−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー４−
カルボン酸の塩酸塩２．０ｙ，．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド６ｍ１およびトリメチルクロロシラン０．３ｆ
Ｉの混合溶液を、−２σＣで１粉間を要して適下する。
同温度で９紛間反応させたのち、３紛間減圧濃縮（溶温
３０℃，１５ｗｓＨｇ）し、アセトニトリルを留去しす
る。残留液に炭酸水素ナトリウム１．２ｆおよび水１４
ｍ１を加えて室温で２時間攪拌して結晶を析出させる。
ついでこれに再び水７ｍ１を加えて希釈し、室温で２時
間、氷冷下ｊに１時間攪拌を続けたのち析出結晶を炉取
して含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（水を８０％容
量含む）４ｍ１の洗浄後乾燥すれば、７−〔Ｄ−（一）
−α−（４−エチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−α一（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−３−〔５一（１−メチルー１，２，３
，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー
４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体
３．５０ｆ（収率８７．１％）を得る。本品の融点、Ｉ
Ｒ，ＮＭＲは実施例１で得たものと一致した。
７−アミノー３−〔５−（１−メチルー１，２，３，４
−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー４−
カルボン酸の塩酸塩２．０ｙ，．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド６ｍ１およびトリメチルクロロシラン０．３ｆ
Ｉの混合溶液を、−２σＣで１粉間を要して適下する。
同温度で９紛間反応させたのち、３紛間減圧濃縮（溶温
３０℃，１５ｗｓＨｇ）し、アセトニトリルを留去しす
る。残留液に炭酸水素ナトリウム１．２ｆおよび水１４
ｍ１を加えて室温で２時間攪拌して結晶を析出させる。
ついでこれに再び水７ｍ１を加えて希釈し、室温で２時
間、氷冷下ｊに１時間攪拌を続けたのち析出結晶を炉取
して含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（水を８０％容
量含む）４ｍ１の洗浄後乾燥すれば、７−〔Ｄ−（一）
−α−（４−エチルー２，３−ジオキソー１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−α一（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−３−〔５一（１−メチルー１，２，３
，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフエムー
４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド付加体
３．５０ｆ（収率８７．１％）を得る。本品の融点、Ｉ
Ｒ，ＮＭＲは実施例１で得たものと一致した。
実施例３
７−〔Ｄ（−）−α一（４−エチルー２，３一ジオキソ
ー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕一３−〔５−（１−メチ
ルー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ
３−セフエムー４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド付加体５．５Ｖをアセトニトリル１２．５ｍ１
と水６．２ｍ１との混合液中に加え、炭酸水素ナトリウ
ム０．５０ｆを添加して溶解させる。
ー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕一３−〔５−（１−メチ
ルー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ
３−セフエムー４−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド付加体５．５Ｖをアセトニトリル１２．５ｍ１
と水６．２ｍ１との混合液中に加え、炭酸水素ナトリウ
ム０．５０ｆを添加して溶解させる。
この溶液を３５℃に加温し側一塩酸１．０ｍｔを加えて
同温度にて１時間攪拌すれば、白色結晶が析出してくる
。つぎに３５℃に保ちながら水１４．８ｍ１を加えて室
温まで徐々に冷却したのち、析出結晶を淵取して乾燥す
れば、７−〔Ｄ（−）−α一（４−エチルー２，３−ジ
オキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔５一（１
−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル
〕−Δ３−セフエムー４−カルボン酸の水和物４．６ｆ
Ｉを得る。上記方法によつて得られた目的化合物は、７
−〔Ｄ（一）−α一（４−エチルー２，３−ジオキソー
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４ーヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３一〔５−（１−メチル
ー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３
−セフエムー４−カルボン酸や（■）式の化合物のγ−
ラクトン体等の副生成物をほとんど含有せず、白色度の
高い結晶である。
同温度にて１時間攪拌すれば、白色結晶が析出してくる
。つぎに３５℃に保ちながら水１４．８ｍ１を加えて室
温まで徐々に冷却したのち、析出結晶を淵取して乾燥す
れば、７−〔Ｄ（−）−α一（４−エチルー２，３−ジ
オキソー１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔５一（１
−メチルー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル
〕−Δ３−セフエムー４−カルボン酸の水和物４．６ｆ
Ｉを得る。上記方法によつて得られた目的化合物は、７
−〔Ｄ（一）−α一（４−エチルー２，３−ジオキソー
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４ーヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３一〔５−（１−メチル
ー１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ３
−セフエムー４−カルボン酸や（■）式の化合物のγ−
ラクトン体等の副生成物をほとんど含有せず、白色度の
高い結晶である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２、３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔５−
（１−メチル−１、２、３、４−テトラゾリル）チオメ
チル〕−Δ＾３−セフエム−４−カルボン酸のＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド付加体。 ２ 溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下
に、式▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−アミノ−３−〔５−（１−メチル−１、
２、３、４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ＾３−セ
フエム−４−カルボン酸・塩酸塩を、▲数式、化学式、
表等があります▼で示されるＤ（−）−α−（４−エチ
ル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）−α−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸の反応性誘導
体と反応させることを特徴とする、式▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２、３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔５−
（１−メチル−１、２、３、４−テトラゾリル）チオメ
チル〕−Δ＾３−セフエム−４−カルボン酸のＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド付加体の製法。
Priority Applications (28)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52115126A JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
| AR273853A AR223653A1 (es) | 1977-09-27 | 1978-06-26 | Procedimiento de preparacion del acido 7-(d(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-alpha-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-(5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)tiometil)-delta3-cefem-4-carboxilico y su producto de adicion con n,n-dimetilacetamida |
| AU39923/78A AU513336B2 (en) | 1977-09-27 | 1978-09-18 | Producing 7-[d(-)-alpha-(ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-alpha-(4-hydroxphenyl) acetami do]-3-[5-(1-1,2,3,4-terrazol) |
| IN1020/CAL/78A IN149604B (ja) | 1977-09-27 | 1978-09-18 | |
| IL55607A IL55607A (en) | 1977-09-27 | 1978-09-20 | Process for producing 7-(d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-delta3-cephem-4-carboxylic acid,its n,n-dimethylacetamide adduct as a novel intermediate thereof and a process for producing this intermediate |
| FR7827249A FR2409270A1 (fr) | 1977-09-27 | 1978-09-22 | Procede de preparation de l'acide 7-(d(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl) acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, intermediaire pour leur preparation et procede de preparation de cet intermediaire |
| ZA00785394A ZA785394B (en) | 1977-09-27 | 1978-09-22 | A novel process for producing 7-(d(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)a-(4-hydroxophenyl)acetamido/-3-/5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl/-delta3-cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof and an intermediate thereof and a process for producing the intermediate |
| FI782912A FI71743C (fi) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)- (4-hydroxifenyl)-acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- / 3-cefem-4-karboxylsyra. |
| GB7838036A GB2005676B (en) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Process for producing 7-(d(-)- -(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine-carboxamido)- (4-hydroxyphenyl)-aceamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyll-3-cephem-4-cerboxylic acid and a pharmaceutically accetable salt thereof and a process for producing the intermediate |
| US05/945,346 US4237280A (en) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Intermediate for cephalosporin type compound |
| DD78208068A DD141835A5 (de) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Verfahren zur herstellung eines cephemcarbonsaeure-adduktes |
| CH996678A CH637967A5 (fr) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. |
| CA312,056A CA1102309A (en) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | PROCESS FOR PRODUCING 7-¬D(-)-.alpha.-(4-ETHYL-2,3-DIOXO -1-PIPERAZINECARBOXAMIDO)-.alpha.-(4-HYDROXYPHENYL) ACETAM IDO|-3-¬5-(1-METHYL-1,2,3,4-TETRAZOLYL)THIOMETHYL) -.DELTA.3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND A PHARMACEUTICALL Y ACCEPTABLE SALT THEREOF AND AN INTERMEDIATE THEREOF |
| DE2841706A DE2841706C2 (de) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ↑3↑-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| BE190707A BE870762A (fr) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Procede et intermediaire de preparation d'un derive d'acide delta 3-cephem-4-carboxylique et de ses sels |
| DK426778A DK164705C (da) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oed(-)-alfa-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-alfa-(4-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-oe5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylaa-delta3-cephem-4-carboxylsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
| AT693878A AT362502B (de) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Verfahren zur herstellung von 7-(d-(-)-alpha- -(4-aethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- -alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-(5-(1- -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl)-delta 3 -cephem-4-carbonsaeure |
| SE7810106A SE436360B (sv) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | N,n-dimetylacetamidaddukten av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra |
| PT68594A PT68594A (en) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | A novel process for producing 7-/d(-)-(4-ethyl-2,3-dioxo--1-piperazinecarboxamido)-(4-hydroxyphenyl)acetamido/3-/5-((1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl/-<3-cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof-and an intermediate thereof and a process for producing t-the intermediate |
| HU78TO1098A HU177912B (en) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | New process for preparing 7-/d/-/alpha-/4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido/-alpha-/4-hydroxy-phenyl/-acetamido/-3-/5-/1-methyl-1,2,2,4-tetrazolyl/-thiomethyl/-delta up 3 -cefem-4-carboxylic acid |
| ES473692A ES473692A1 (es) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Un procedimiento para la produccion de acido 7-(d(-)-a-(4- etil-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4hidroxifenil-ace-tamido)-3-(5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil-tiometil)d3-cefem- 4-carboxilico |
| NL7809736A NL7809736A (nl) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Nieuwe werkwijze voor het bereiden van 7-d(-)-alpha- -(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-alpha- -(4-hydroxyfenyl)acetamido-3-5-(1-methyl-1,2,3,4- -tetrazolyl)thiomethyl-deltaalphaalphaalpha3-cefem- -4-carbonzuur en zijn farmaceutisch aanvaardbare zouten en een tussenproduct daarvan en werkwijze voor het bereiden van dit tussenproduct. |
| MX787431U MX5571E (es) | 1977-09-27 | 1978-09-27 | Procedimiento para producir el acido 7-(d(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-alpha-(4-hidroxifenil)-acetamido)-3- -75-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)tiometil)-delta3-defem-4-carboxilico |
| MX739778A MX155433A (es) | 1977-09-27 | 1978-09-27 | Procedimiento para purificar el acido 7(d-(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-alfa-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-(5-(1-mettil-1,2,3,4-tetrazolil)tiometil)-delta3-cefem-4-carboxilico |
| US06/069,545 US4304909A (en) | 1977-09-27 | 1979-08-24 | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| SE8306226A SE447732B (sv) | 1977-09-27 | 1983-11-11 | Nytt forfarande for rening av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra |
| FI852810A FI72123C (fi) | 1977-09-27 | 1985-07-17 | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. |
| DK197391A DK164405C (da) | 1977-09-27 | 1991-12-06 | N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52115126A JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5448784A JPS5448784A (en) | 1979-04-17 |
| JPS6056717B2 true JPS6056717B2 (ja) | 1985-12-11 |
Family
ID=14654902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52115126A Expired JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056717B2 (ja) |
| BE (1) | BE870762A (ja) |
| ZA (1) | ZA785394B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0113568B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-04-04 | Eli Lilly And Company | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation |
-
1977
- 1977-09-27 JP JP52115126A patent/JPS6056717B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-22 ZA ZA00785394A patent/ZA785394B/xx unknown
- 1978-09-26 BE BE190707A patent/BE870762A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE870762A (fr) | 1979-03-26 |
| ZA785394B (en) | 1979-09-26 |
| JPS5448784A (en) | 1979-04-17 |
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