JPS62135477A - セフアロスポリン抗生物質の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はセファロスポリン抗生物質の製法、そ９製法に
用いられる新規中間体およびその製法に関する。

二発明の記ｆ＆１ 本発明は式： で示されるセファロスポリンの新規な製法を提供する。

もよい５員の、酸素−１望素および／まｒ＝ま硫黄−含
有複素環式基、 Ｒ２は水素、アセトキシ、メトキノ、カルバモイルオキ
シ、−ｓ　−’１’基（Ｙは非置換または置換複素環式
基）または式： ［式中、Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン
、アルキル、ヒドロキシ、カボギシアミド、アルコキシ
カルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ あるいは−緒になって所望により置換されていてもよい
５または６員の炭素環式基を意味する。コ で示される所望により置換されていてもよいピリジニウ
ム、 Ｒ，はカルボキシ、カルボキシレートまたはカルボン酸
エステル基を意味する。］ 式■の化合物は公知の群に属する有用なセファロスポリ
ン抗生物質である。

Ｒ１における）（素環式シよ（は前記したように１つ以
上の酸素、硫黄および／まｆ二：ま窒素原子をへテロ、
甲子として含む。適当な曳索環式基には、例えばピラゾ
リル、フリル、ヂエニル、デアゾリル、チアジアゾリル
、テトラゾリル、オキサシリルおよびオキサジアゾリル
が包含されろ。複素環式環は非置換またはアミノて置換
されてらよい。好よしくはＲ１はチェニルまたは（１０
）−テトラゾリルである。

Ｒ，は水素とすることかできる。まｆこ、カルバモイル
オキシであってらよい。Ｒ，は好ましくはアセトキノ、
−Ｓ−Ｙまたは所望により置換されていてもよいピリジ
ニウムである。Ｙとしての適当な複素環式環は公知であ
る。好ましい複素環式環は、例えばチアノアゾリル、ノ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、
チアトリアゾリル、オキサシリル、オキサノアゾリル、
トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリノル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアノニルで
ある。これらの複素環式環は非置換または、例えば３回
まで置換されもよい。適当な置換基には炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリ
ハロー炭素ｍｌ〜４のアルキル、ヒドロキシ、オキソ、
メルカプト、アミノ、カルボキン、カルバモイル、ジ−
炭素数１〜４のアルキルアミノ、カルボキシメチル、カ
ルバモイルメチル、スルホメチル、およびメトキノカル
ボニルアミノが包含されろ。文献に特に好ましいと記載
されている複素環式環はテトラゾリル、とくにｌ−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、チアジアゾリル、
とくに１．２．３−チアジアゾール−５−イル、２−メ
チル−１．３．４−チアジアゾール−５−イルおよびト
リアジニル、とくに１、２，５．６−テトラヒドロ−２
−メチル−５．６−シオキソーａｓートリアジンー３ー
イル、２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イルまたは１．
４。

５、６−チトラヒドロー・１−メチル−５．６−シオキ
ソーａＳートリアノンー３ーイルである。Ｒ，は好まし
くはアセトキノ、ｌ−メチル−ＩＩＩ−テトラ′ゾール
ー５ーイルチオ、ピリジニウム士ｆ二（ま２−メチル−
１．３．４−チアノアゾリル−５−チオである。

セファロスポリンの分野で知られているように、該化合
物は遊離酸（Ｒ３＝　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｉｔ）まｆこは塩の
形、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、
好ましくはナトリウム塩のようなアルカリ金属塩で存在
し得る。また、該化合物はエステル形、例えばピバロイ
ルオキツメチル−エステルであってもよい。他のエステ
ル形成残基の例はアセトキンエチル、ｌ−アセトキンエ
チル、１−エトキシ力ルポニルオキシエヂル、５−イン
ダノイルであって、好ましくはヘキザノイルメヂル、フ
タリジル、カルボエトキシメトキンメチルまたは３−カ
ルボエトキシ−１−アセトニルである。Ｒ，か所望によ
り置換されていてらよいピリジニウム括である場合、式
Ｉの化合物はまた分子内塩として存在４−ることかでき
る。

特に好ましい式Ｉの化合物は式： 二式中、 Ｒ３゛は２−チェニルまｆ二はＩ−（ＩＨ）テトラゾリ
ル、 Ｒｚ’は水素、アセトキシまｆこは−９−Ｙ（Ｙは２−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルまｆこ
は１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）、 Ｒ３”はカルボキシまたはカルボキシレートを意味する
。］ て示される化合物である。

前記しｆこように、式Ｉの化合物は公知であって、その
製法は種々提案されている。こ７．ｔらの製法の１つに
は対応する所望により保護さｌ、−ｆニア−アミノセフ
ァ０スボラン酸誘導体を式： ％式％（） ［式中、Ｒ１は前記と同じ意味。］ で示される酸の反応性誘導体でアシル化することが包含
される。

かかるアシル化はしばしば低温（−３０〜０℃）で行な
う必要がある。副生物の形成および脱色１ノ＼しばしば
起こり、そのためわずられしい精製工程か必要になる。

さらに、公知方法は、Ｒ，かアミノ置換基を有する複素
環である場合には、競合反応が目的生成物収率の大幅な
減少をもたらすので後者を酸性基の活性化前に保護しな
ければならないという欠点によって特徴付けられる。ア
シル化工程前の保護基の導入およびその後の該保護基の
除去は一般に収率の減少および目的生成物の純度の減少
並びに反応時間、エネルギー、労苦およびコストの著し
い増加が伴う。

本発明は、式Ｉの化合物の改善されｆこ製法を提ｆＪ’
する。該方法は経済的であって、式Ｉの化合物を高収率
および高純度で製造することができろ。

加えて、所望により存在する残基Ｒ２のアミノ置換基は
保護する必要がない。

さらに具体的には、本発明は式： ％式％ 二式中、 Ｒ１”は所望によりアミノまｆ二は保護されｒニアミノ
て置換されていてもよい５員の酸素−１窒素および／ま
たは硫黄−含有複素環式基、 素環式基（該環は、窒素原子に加え、さらに酸素、窒素
または硫黄−から選ばれる１または２個のヘテロ原子を
有してもよく、また置換されてもよく、所望により置換
されていてもよいベンゼン環と縮合してもよい）を意味
する。］ で示される化合物を式。

３式中、Ｒ３は前記と同じ色味、Ｒ８は水素またはアミ
ノ保護基、Ｒ２゛はカルボキシ、保護されたカルボキシ
基、カルボキンレートまたはカルボン酸エステル基を色
味する。］ て示される化合物と反応させ、要すれば得られた化合物
を脱保護し、所望により得られた化合物（Ｒ３がＣｏｏ
ｌ−１）をその塩に変換するか、またはその逆を行うこ
とからなろ式Ｉの化合物およびその塩の製法を提供する
。

式■の化合物はまた式ＩＶａの形で存在することしてき
、その際２つの形の化合物の比率は反応成分および反応
条件に依存して変る。都合上、式■の化合物は式■ａの
構造を有する化合物を包含する乙のと考えることにする
。

該方法は、好ましくは不活性溶媒または該溶媒と水の混
合物、例えばエタノールのような低板アルコール、ジク
ロロメタンのような塩素化炭化水素、酢酸エチルのよう
な酸エステル、アセトン、ジメヂルポルムアミドまたは
ノメチルスルホキシド中で行なわれる。反応温度は、好
ましくは−４０〜−６０°Ｃ１とくに一１５〜＋２５℃
、とくに０〜２０℃である。反応時１ｉ、ｉＪは約数９
〜４８時間である。弐ｍおよび弐■の反応体は化学量論
量で用いるのが好適である。また２５％過剰までの式■
の化合物を用いるのも好適で）ろ。

Ｒ３かＧ　ＯＯｒ−１およびその塩である式Ｉの化合物
を製造する場合、式■のカルボン酸基は保護することか
てきる。適当な保護基は公知であって、エステル基につ
いて可能な定義として前記したようなしのばかりでなく
、シリルエステル保護基、とくにトリメチルノリル基が
包含されるが、これは例えば遊離酸とＮ　、　Ｏ−ビス
−トリメデルシリルアセトアミドとの反応によって導入
することができる。

式■の出発物質の７−アミノ基らまた保護することがで
きる。適当な保護基は公知であって、例えばトリメチル
シリル基が包含され、これは例えばカルボン酸基の保護
と同時に導入される。

弐■の化合物においてＲ１”がアミノ置換基を有する複
素環式環である場合、出発物質のアミノ活は遊離または
保護形とすることかて３る。前記したように、残２ｒｋ
　ｎ　、”のアミンの保護は必要でない。

しかしながら、保護が所望ならば、こシーは公知の保護
基を用い公知の方法で行うことができる。

式■の化合物と弐■の化合物との反応後の脱保護は常法
で行うことができろ。同様に、遊離酸（Ｒ、＝＝　ＣＯ
ＯＨ）のその塩への変換は常法で行なうことができる。

目的生成物は常法で単離および精製することかできる。

本発明の方法において、弐■の複素環式チオエステルは
式Ａの酸の反応性誘導体として使用できる。式■の化合
物は新規であって、本発明の一部を構成する。該化合物
は式■の化合物のアノル化に使用でき、それによって式
Ｉのセファロスポリンを高収率および高純度で製造でき
る有用な中間体である。さらに、本発明の利点は式■の
反応性中間体が純粋な結晶形で製造することがてき、例
えば弐■の化合物との反応に用い得ることである。

要すれば、式■の化合物を単離しないで、弐ｍの化合物
と直接反応させることもてきる。本発明の別の利点は全
ての処理工程、すなわち弐■の中間体の製造並びにその
式ｍの化合物との反応工程は低い反応温度を用いずに通
常の温度で行うことができる。

さらに加えて、驚くべきことに、二ｌｔらチオエステル
の複素環にアミノ基か存在してし、該チオエステルは自
己反応しないことか判明した。したかって、後の弐■の
化合物との反応におけるアミノ基の保護は必要かない。

他方、所望により、これが別の理由で反応に望ましいな
らばアミノ基を保護することもできる。

のタイプは制限的でなく、好ましい化合物は形成の容易
さおよび出発物質の入手可能性のようなファクターで決
定される。しかしなから好ましくは、鎖環は２−ピリジ
ルまたはとくに２−ベンゾチアゾリルまたはチアゾリル
とすることＤ＼できる。

式■の好ましい化合物は式： で示されるものである。

式■の化合物は式： Ｒ１−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（Ｖ） ［式中、Ｒ，”は前記と同じ意味。二 で示される化合物を式： て示される化合物と反応させることによって製造するこ
とができる。

この反応は、好ましくはトリ（低板アルキル）−または
トリ（アリール）−ホスフィンまたはホスファイト、と
くにトリフェニルホスフィンの存在下、七しｙｔ’ｈ７
．−ｋｌ　　ノＩＪ　　’）ｌ’ｌ−ｙ　：ｌ’１６／
”　　Ｌ／＋−Ｑ０〜÷２５°Ｃで行なわれる。好まし
くは、ヒドロキノ基を含まない不活性溶媒、例えばジク
ロロメタンのような塩素化炭化水素か使用される。Ｒ１
“が保護アミノ基て；η換されｊ：、　＞ｕ素環である
式ＩＶの化合物か所望の場合、該アミン保護基は反応の
前後で導入することかできる。

式Ｉの化合物は有用な抗生物質である。該化合物は例え
ば０．Ｏ１〜５０μ９の心変での系列希釈テストにおけ
ろイン・ビトロ、および例えば０゜１−１００彎／動物
体重１ｋｇの用量で、種々の株、例えばスタフィロコッ
カス・アウレウス（ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　
　ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス◆ピオケネス（
Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｙｏｇｅｎｅｓ
）、スタフィロコッカス・フェカリス（Ｓ　ｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ｒａｅｃａｌｉｓ）、エノエリヒ
ア・コリ（ｒシ５ｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、プ
ロテウス・ブルガリス（Ｐ　ｒｏＬｅｕｓ　　ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ）、プロテウス・ミラヒリス（ＰｒｏＬｅｕｓ
　　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウスΦモルガニイ（
Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　　ｍｏｒｕｇａｎｉｉ）、ンゲラ・
ディセンチリア（Ｓｈｉｇｅｌｌａ　　ｄｙｓｅｎｔｅ
ｒｉａ）、ンゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ
　　ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、アルカリゲネス・フェカリス
（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　　ｆ’Ｘ１ｅｃａｌｉｓ）
、クレブシェラ・アエロケネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ
　　ａａｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシェラ・ニュウノミ
アエ（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ　　ｐｎｅｕｎｏｍｉａ
ｅ）、セラターマルセセンス（Ｓ　ｅｒｒａＬａ　　ｍ
ａｒ’ｃｅｓｃｅｎｓ）、サルモネラ−ハイデルベルグ
（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌａ　　Ｉ（ｅｉｄｅｌｂｅｒｇ
）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ　　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ−ｘン
テリヂジス（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌ　１ａｅｎＬｅｒｉｔ
ｉｄｉｓ）およびネイセリア・コリルホアエ（Ｍｅｉｓ
ｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅ）を用いたマウス
におけるイン・ビボで示されるような抗菌活性を示す。

従って、該化合物は抗菌活性抗生物質として有用である
。この用途には、該用量はもちろん用いた化合物、投与
方法および所望の治療により広範に変化さ仕ることがで
きる。しかし、一般的には満足な結果は、好ましくは１
日当たり、１〜６９の用量が得られるように、約０．２
５〜３ｇの分割した用量の化合物を１日２〜４回投与す
るか、または徐放性の形で投与する場合に得られる。

Ｒ３がＣ０ＯＨの式Ｉの化合物は遊離酸形または薬理上
許容される塩の形で投与することができろ。かかる塩の
形は遊離酸形と同じオーダーの活性を有する。適当な塩
形にはアルカリ金属塩・アルカリ土類金属塩、とくにナ
トリウム塩形のようなアルカリ金属塩か包含される。該
化合物は通常の医薬上許容される希釈剤および担体、お
よび所望により他の賦形剤と混合し、カプセルまたは注
入用製剤のような形で投与することができろ。

つぎに実施例をクトげて本発明をさらに詳しく説明オろ
。該実施例において、温度は全て摂氏で示す。

実施例１ ７−（２−ヂエニルアセトアミド）セファロスポラン酸
ナトリウム塩１セフアロヂンニ （ａ）２−チェニル酢酸　２−ヘンジチアゾリルチオエ
ステル １００１のジクロロメタン中、Ｌｌ、３９の２−ヂエニ
ル酢酸および３０ｇのトリフェニルホスフィンの懸濁液
に、撹はん下室１１１Ａで３３９の２．２°−かった固
体が沈澱した。混合物を約２０℃で３時間位はんした。

反応の完了を薄層クロマロトゲラフイーで測定した。つ
いで得られた反応混合物を後の工程に直接用いろか、ま
たは０℃に冷却し、ろ過して標記化合物２７ｇ（９３％
）を得た。

（ｂ）７−（２−チェニルアセトアミド）セファロスポ
ラン酸ナトリウム塩 ２００ａＱのジクロロメタン中、２２９の７−アミツセ
フ７０スボラン酸懸＆ｌ液に、２２ｇのＮ、０−ヒス（
トリメチルシリル）アセトアミドを加えｆこ。

混合物を２５℃で２時間位はんして透明な溶液を得、こ
れを約２０℃で実施例１（ａ）の標記化合物の懸濁液ま
たは単離した標記化合物１（ａ）のいずれかで処理した
。温度かわずかに上がり、該混合物を約２０℃でさらに
８０分間撹はんした。ついで、混合物を１ＯＬ＋Ｃのア
セトンおよび２′ｒＩＱ、の水で処理しｆこ。アセトン
中ナトリウム２−エチルへギサノエート（２０ｇ）溶液
の滴下により、標記化合物が容易にろ過可能な結晶形で
析出した。０°Ｃ燥した。精製形の標記化合物の収量は
３１９（９１゜５％）であった。

実１ｉ恒例２ ７−〔１〜（ＩＨ）−テトラゾリルアセトアミド）−３
−Ｃ５−（２−メチル−１，３，４−チアノアゾリル）
チオメチル−３−セファム−４−カルボン酸［セファゾ
リンコ （ａ）　１−（ｉ　ｏ）−テトラゾリル酢酸　２−ベン
ゾチアゾリル　チオエステル １２．８ｇの１−（ＩＨ）−テトラゾリル酢酸を１２０
πＱのジクロロメタンに懸濁し、トリフェニルポスフィ
ン３０ｇで処理した。混合物を激しく撹はんし、１８〜
２３℃で３３９の２，２゛−ノチオビスニベンゾチアゾ
ール］で処理し几。反応混合物を約２０°Ｃで・１時間
撹はんすると、淡黄色の結晶が析出した。得られｆコ懸
副液は次の工程に直接用いることができろか、または０
°Ｃに冷却し、ろ過することもてきる。析出物を冷ノク
ロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して標記化合物２５
ｇ（９０％）を得た。

（ｂ）　７−Ｅ　１−（ｌ　Ｈ）−テトラゾリルアセト
アミド）−３−Ｃ５−（２−メヂル用、　３、−１−デ
アノアゾリル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸２５０ｍσのジクロロメタン中、２７．８ｇの７
−アミノ−３−［５−（２−メチル−１，３，４−デア
ノアゾリル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸の酸懸濁液に、２６９のＮ、Ｏ−ヒス（トリメチル
シリル）アセトアミドを加えた。混合物を２５℃で２時
間撹はんし、１８〜２３℃で工作（ａ）の標記化合物の
懸濁液または工程（ａ）から単離した標記化合物のいず
れかで処理ずろと、発熱反応が生起した。該混合物を約
２０℃でさらに１２０分間撹はんした。ついで、混合物
を１００′！ＩＱのメタノールで処理し、室温で５時間
撹はんすると、無色結晶の標記化合物が析出した。２時
間０°Ｃて冷却して該結晶をろ過し、冷メタノール、つ
いてアセトンで洗浄した。真空下で乾燥後、３２ｇ（８
７％）の標記化合物が得られた。

実施例３ ７−（２−チェニルアセトアミド）−３−Ｃ５−（２−
メチル−１，３，４−チアジアゾリル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム塩３００１！
ＩＱのジクロロメタン中、２７．６９の７−アミノ−３
−Ｃ５−（２−メチル−１，３，４−チアノアゾリル）
ヂオメチル］−３−セフェム−・１−カルボン酸の懸濁
液に、２６ｇのＮ、０−ヒス（トリメチルシリル）アセ
トアミドを加えた。混合物を２５〜３０°Ｃで２時間撹
はんし、１８℃に冷却し、ついで実施例】（ａ）の標記
化合物の懸濁液または実施例１（ａ）から単離した標記
化合物のいずれかで処理すると、穏やかな発熱反応が生
起した。反応混合物を約２０℃でさらに１００分間撹は
んし、ついで、１５０！１ｆ）のアセトンおよび３，１
Ｑの水で処理した。撹はん下にアセトン５０ｍＱ、中ナ
トリウム２−エヂルヘキサノエーｔ−（２０ｇ）溶液の
添加により、標記化合物が析出した。析出物をろ過し、
アセトンで洗浄して標記化合物３６９（９３％）を得た
。

生成物を３（ＪｍＱの水に溶解し、活性炭で処理し、７
５０πＱのエタノールを淡黄色ろ液に添加して精１−１
１イＩＩＳ／７＋４１・Ｊｌ”７’ｌｔ’、ｑｌｉ’１
Ｍ１ｊイに）−ｐｈｐｈ＜≦：：、（１，ｔｋ＋ナー−
Ｎ？ｖＬＲ（Ｄ、Ｏ）ニア、３および７．０（３ｒ（，
２ｍ；チェニル−プロトン）；５　、　６０（ｌ　ｌ−
１，ｄｊ＝　５　Ｈｚ。

Ｃ７−１−１）；５　、　０２（Ｌ　Ｈ，ｄ、ｊ＝　５
　Ｈｚ、Ｃｅ−［（）；４４２および４．００（２Ｈ，
Ａｌ３ｑ、Ｊ＝Ｉ４ｔ（ｚ、Ｃ３−ＣＨＩ）：３．８８
（２Ｈ，Ｓ、チェニル−ＣＩ−Ｌ）：３゜６６および３
．３０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１８Ｈｚ、Ｃ２−ＣＨ２
）；２．７２（３Ｈ，Ｓ、チアジアゾリン−ＣＨ＊） 実施例１１ ７−（２−チェニルアセトアミド）−３−Ｃ５−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチルニ
ー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩３００皮
Ｑのジクロロメタン中、２６．２９の７−アミノ−３−
［５−（＋−メチル−１，２，３，，１−テトラゾリル
）チオメチルヨー３−セフェム−・１−カルボン酸の懸
濁液に、２６ｇのＮ、Ｏ−ビス（１−リメヂルンリル）
アセトアミドを加えに。混合物を２５〜３０°Ｃて２時
間撹はんし、得られた透明溶液を約１８°Ｃに４却し、
実施例１（ａ）の標記化合物の懸δａ液または実施例＋
　（ａ）から！）１離した漂記化合物のいずれかで処理
した。室温で１時間位はん後、赤味がかった透明溶液を
エタノール２００τＱ中ナトリウム２−エチルヘキザノ
ール２０９および水３９の７でｔ夜で処理オろと、標記
化合物が聞出しｆこ。ろ過少、エタノールで洗浄し、乾
燥して３３７ｇの標記化合物を得た。

Ｎ：’ｖｌＲ（ＤｔＯ）、ニア、３および７．０（３Ｈ
，２ｍ；チェニル−プロトン）：　５　、　４５　（Ｉ
　ＩＩ　、ｄ、ｊ＝　５１−［ｚ。

Ｃ７−１１）：５，０２（Ｉ　Ｈ，ｄｊ＝５１１ｚ、ｃ
ｏ−Ｈ）：４゜３０および４．０７（２Ｈ，Ａ［３Ｑ、
Ｊ＝Ｉ４Ｉ−ｉｚ、Ｃ３−ＣＩ、）；４．００（３１−
１ｓ、Ｎ−Ｃｌ−１３）；３．８６（２１（、Ｓ、チェ
ニル−Ｃ１１２）；３．６８および３３６（２＋１．Ａ
Ｂｑ、、Ｊ二Ｉ　８　［Ｉ　Ｚ、　Ｃ２−ＣＩ−ｔ　、
）実ｊ点例５ ７−（２−ヂエニルアセトアミド）−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩２５０ｙＱのジ
クロロメタン中、１７．２９の７−アミノ−３−デスア
セトキノセファ０スボラン酸の懸濁液に、２６９のＮ　
、　Ｏ−ヒス（トリメチルノリル）アセトアミドを加え
た。２５〜３０℃で２時間位はん後、得られ７こほぼ透
明な溶液を約１８°Ｃに冷却し、実施例１　（ａ）の標
記化合物の懸濁液または実在例１　（ａ）から単離した
標記化合物のいずれかで処理した。室温で２時間位はん
後、１００ｍ（ｌのアセトンおよび３ｇの水を加え、混
合物を真空下で蒸発さ仕た。残さを１００Ｒｆ７のアセ
トン／水（１：１）に取り、活性炭で処理し、ろ過した
。ろ液を３００ｘＱのアセトンおよびｌｏｏｍｆ２の２
０％ナトリウム２−エチルヘキサノエート溶液で処理す
ると、標記化合物か析出した。収量２２９（７６％）。

ＮＭｒｌ（Ｄ、Ｏ）：、７．３０および７．００（３０
゜２ｍ；チェニルプロトン）：５．５６（ＩＩ−１，ｄ
、ｊ＝５［１ｚ、Ｃ，−Ｈ）；５　、００（ｌ　Ｉ−１
，ｄｊ＝　５１４ｚ、Ｃａ−Ｈ）；３，８５（２Ｈ，Ｓ
、チェニル−ＣＩ（２）；３　、４７および３．１０（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝ｉ８Ｈｚ、Ｃ，−ＣＨ、）；１．９
３（３Ｈ，Ｓ、Ｃ３−ＣＩ−１３）実施例６ ７−（２−チェニルアミド）−３−メトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩実施例５と同
様の方法において、７−アミノ−３−デスアセトキノセ
ファロスポラン酸の代わりに１９．５ｇの７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を
用い、無色結晶の標記化合物を得た。収量２６．５９（
８３％）。

ＮＭＲ（ＤｔＯ）ニア、３０および７．００（３１４゜
２ｍ；ヂエニルプロトン）；５．６４（ＬＨ，ｄ、ｊ＝
５Ｈｚ、Ｃ７＋−１）：　　Ｄ　　。　　Ｉ　　０（Ｉ
ＩＩ、ｄｊ＝５１（ｚ、Ｃ，−Ｈ）；４．２３（２Ｈ，
Ｓ、Ｃ３−Ｃ１１２）：３．８８（２Ｈ。

Ｓ、チェニル−Ｃ１４ｔ）；３　、　５５および３．３
５（２１１、ＡＢｑ、、Ｊ＝　　１　８Ｈｚ、Ｃ２−Ｃ
Ｈ２）；３．　　３　８（３Ｈ１Ｓ　、ＯＣ１−１，） 特許出願人　ビオヘミ−・ゲゼルノヤフト・ミツト・ペ
ンユリンクテル・ ハフラング

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は所望によりアミノで置換されていてもよい５員
   の、酸素−、窒素および／または硫黄−含有複素環式基
   、 Ｒ＿２は水素、アセトキシ、メトキシ、カルバモイルオ
   キシ、−Ｓ−Ｙ基（Ｙは非置換または置換複素環式基）
   またはＲ＿２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は各々独立して水素、ハロ
   ゲン、アルキル、ヒドロキシ、カボキシアミド、アルコ
   キシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジ
   アルキルアミノ、あるいは一緒になって所望により置換
   されていてもよい５または６員の炭素環式基を意味する
   。］ で示される所望により置換されていてもよいピリジニウ
   ム、 Ｒ＿３はカルボキシ、カルボキシレートまたはカルボン
   酸エステル基を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造
   するにあたり、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） および／または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） ［式中、 Ｒ＿１”は所望によりアミノまたは保護されたアミノで
   置換されていてもよい５員の酸素−、窒素および／また
   は硫黄−含有複素環式基、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼は、各々５または６員の複素環式
   基（該環は、窒素原子に加え、さらに酸素、窒素または
   硫黄から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有しても
   よく、また置換されてもよく、所望により置換されてい
   てもよいベンゼン環と縮合してもよい）を意味する。］ で示される化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿２は前記と同じ意味、Ｒ＿６は水素または
   アミノ保護基、Ｒ＿３’はカルボキシ、保護されたカル
   ボキシ基、カルボキシレートまたはカルボン酸エステル
   基を意味する。］ で示される化合物と反応させ、要すれば得られた化合物
   を脱保護し、所望により得られた化合物（Ｒ＿３がＣＯ
   ＯＨ）をその塩に変換するか、またはその逆を行うこと
   を特徴とする製法。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、 Ｒ＿１’は２−チエニルまたは１−（１Ｈ）テトラゾリ
   ル、 Ｒ＿２’は水素、アセトキシまたは−Ｓ−Ｙ（Ｙは２−
   メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルまたは
   １−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、 Ｒ＿３’はカルボキシまたはカルボキシレートを意味す
   る。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造
   する特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３、式IVの化合物において、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼が２−ベンゾチアゾリルである特許請求の範囲
   第１項記載の製法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の式IVの化合物を製造す
   るにあたり、式： Ｒ＿１”−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ　（Ｖ） ［式中、Ｒ＿１”は特許請求の範囲第１項と同じ意味。 ］で示される化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、２つの▲数式、化学式、表等があります▼基は
   同じであって、特許請求の範囲第１項と同じ意味。］ で示される化合物を反応させることを特徴とする製法。 ５、特許請求の範囲第１項記載の式IVの化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） ［式中、Ｒ＿１”は２−チエニルまたは１−（１Ｈ）テ
   トラゾリル、▲数式、化学式、表等があります▼は特許
   請求の範囲第１項と同じ意味。］ で示される化合物。 ７、２−チエニル酢酸　２−ベンゾチアゾリルチオエス
   テルである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８、１−（１Ｈ）テトラゾリル酢酸２−ベンゾチアジア
   ゾリル　チオエステルである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。