JPH0193591A - セフェム化合物の新規製造方法及び新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種のセファロスポリン類の新規製造方法に
関する。さらに詳しくは本発明は３−置換メチル−３−
セフェ′！Ａ−４−カルボン酸誘導体の製造のための１
ポツト（ｏｎｅ−ｐｏｔ）方法に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許出願１３７５３４は１−デアセトキシセ
ファロスポリン１β−オキシドの３−メチル基のブロム
化、別の置換基による３−ブロモメチル基中のブロモ原
子の置き代え、スルホキシ基の脱酸素及び７β−アシル
置換基の除去によって遊離７β−アミノ基を有するセフ
ァロスポリンを得る、多工程ｌボット方法を開示してい
る。この方法において、種々の重要な中間体をもたらす
新規置換基の導入は、プロセスの中途で起こる。このた
めすべての単一中間体についての最−適化が必要となる
。

新規親核置換基を、何らの副反応、例えば二重結合の異
性化もなく、プロセスの最後の段階で容易に導入できる
ことが今や驚くべきことに見い出された。このことは予
期せざることである、というのは脱酸素化形態のセファ
ロ誘導体の反応は一般に不活発で、セフェム部分の異性
化を起こし得るからである。

ゆえに本発明によれば 式■ ↑ 〔式中 −ＮＨ！または−ＮＨＲ・ＨＸであり、ＴはＢが−ＮＣ
Ｒ４のとき−ＣＨ，であるか、またはＴは−ＣＨ，Ｘ　
（式中、ＸはＢがたはその混合物であり、Ｂが−ＮＨ，
または−ＮＨ，−ＨＸのときブロモもしくはクロロまた
はその混合物である）であり、 Ｒ４は炭素数８までのアルキルであり、Ｒ１は炭素数８
までのアルキルであるか（ここでＲ４及びＲ３は同一で
も異なっていてもよい）、またはＲ４とＲ％がそれらが
結合する炭素原子と一緒になって炭素数８までのシクロ
アルキリデンを形成し、 Ｒ４はペニシリン発酵によって導入することができる、
置換していてもよいメチル基−ＣＨｔ　Ｒ？（式中、Ｒ
？は水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールチ
オまたはアルキルチオである）であるか、または置換し
ていてもよいアリール基である、〕の〕３−メチルー３
−セフェムー４−カルボン酸１βオキシド誘導体を出発
化合物とする、式■ Ｐ　　　　　　　　　Ｉ 〔式中、 は−ＮＨ２・ＨＸであり、 Ｐは−ＣＯＯＨであるか、またはＱが−ＣＨ，＠　Ｒ。

のとき−ｃｏｏｅであり、 Ｑが−ｃＨｔ　Ｒ，でＡが−ＮＨ２であるか、ＱがｃＨ
ｔ　ＸでＡが−ＮＨ，，−ＮＨ！・ＨＸまた一ＣＨ，”
　Ｒ，でＡが−ＮＨ２であるか、またはＱが−ＣＨ，”
　Ｒ，−ＸｅでＡが−ＮＨ２または−ＮＨ！　　・ＨＸ
であり、 Ｒ，は低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルカノイルチオまたは５−Ｒ３（
式中、Ｒ３は置換していてもよい複素環である）であり
、 ゲンまたはその混合物であり、Ａが−ＮＨ２または−Ｎ
Ｈ２・ＨＸのときブロモもしくはクロロまたはその混合
物であり、 ＼ Ｒ４及びＲ３は前記と同義である〕 の３−置換メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導
体の製造方法であって、以下の反応を順に、好ましくは
中間産物の単離なしに同じ反応容器中で行うことによる
製造方法が提供されるＡが−ＮＨ２で、Ｑが−ＣＨｚ　
Ｒ＋　１　ＣＨｚ　＠Ｒｚまたは−ＣＨ，＠　Ｒ，Ｘｅ
　で、Ｐ、Ｒ，−、及びＸが前記■ と同義で、Ｂが−ＮＣＲ，で、Ｔ、Ｒ，及びＲ１が前記
と同義であるとき： ａ）任意的にその場で行うカルボキシ基のシリル化、 ｂ）　　３−ブロモメチル基を有する化合物を得るため
の、ブロム化剤としてＮ−ブロモアミドまたはＮ−ブロ
モイミドを用いる、式ＩＩの化合物の゛３−メチル基の
光誘起ブロム化、 Ｃ）　必要なとき、亜リン酸トリアルキルもしくはトリ
アリールとの反応による、ジヒドロチアジンのイオウ原
子に隣接するメチレン基に工程ｂ）で導入したブロムの
水素による置換、 ｄ）　そこに結合したただ２つの水素原子を有する少な
くとも１の炭素−炭素二重結合を有するオレフィン化合
物の存在下及び加えられるかすでに存在する触媒または
添加剤の任意的存在下に、五塩化リンを用いるスルホキ
シ基の脱酸素、ｅ）公知の操作に従って、引き続きＮ、
Ｎ−ジメチルアニリンまたは他の適当な３級アミン及び
五塩化リンを加えて７β−アシルアミノ置換基を分裂さ
せるイミデクロリド形成反応、ｆ）　対応するイミノエ
ーテル及び／または７−アミノ−セフェム誘導体を生成
させるための、イミデクロリドとアルコール（例えばイ
ソブタノールまたは１，３−ジヒドロキシプロパン）と
の反応、 ｆ’）ヨウ化ナトリウムの任意的添加、ｆ’）ケトンの
添加による７β−シクロアルキリデンイミノ／アンモニ
オ誘導体の任意的形成、及び ｇ）　工程ｂ）で導入された、３−ブロモメチル基の臭
素の置き代えによる置換基Ｒ１またはＲ２の導入、及び
必要に応じアンモニオ基の加水分解のための水； Ｒｈ及びＲ１が前記と同義であるとき：上記反応ａ−ｆ
を行い、ついでケトン Ｒ４Ｒ５Ｃ０を加える； Ａが−ＮＨ，または−ＮＨ２・ＨＸで、Ｑが−ＣＨ！Ｘ
― で、Ｐ及びＸが前記と同義で、Ｂが−ＮＣＲ，で、Ｔ、
Ｒｈ及びＲ１が前記と同義であるとき：上記反応ａ−ｆ
を行い、ついで必要に応じアンモニオ基の加水分解のた
め水を加える；で、Ｐ、　Ｘ、　Ｒ，及びＲ６が前記と
同義で、Ｂが一々ＣＲ＆で、Ｔ、Ｒｈ及びＲ７が前記と
同義であるとき： 上記反応ａ−ｆを行い、ついでＨ（ｌ以外の酸の存在下
にケトンＲ４Ｒ％　Ｃｏを加える；で、Ｐ、Ｘ、Ｒ４及
びＲ２が前記と同義で、Ｂが−ＮＣＲ＆で、Ｔ、Ｒ，及
びＲ１が前記と同義でＩ あるとき： 上記反応ａ−ｆを行い、ついで塩化水素の存在下、また
は窒素含有塩基と共の塩素供給剤の存在下にケトンＲ４
Ｒｓ　ｃｏを加える； Ａが−ＮＨ２または−ＮＨｚ−ＨＸで、ＱがＣＨｚ　Ｒ
ｔ　１　ＣＨｌ　８Ｒ２または−ＣＨ１＠　Ｒｇ　Ｘｅ
　で、Ｐ、Ｒ１−３及びＸが前記Ｒ４及びＲ６が前記と
同義であるとき：ハロメチル基のハロゲンの置き代えに
よる置換基Ｒ，またはＲ２の導入、及び必要に応じアン
モニオ基の加水分解のための水； で、Ｐ、Ｘ、Ｒ４及びＲ５が前記と同義で、Ｂがまたは
−ＮＨ！　　・ＨＸで、Ｔ、Ｘ、Ｒ４及びＲ３が前記と
同義である場合： Ｂと対応する適当なケトンＲ，Ｒ，ＣＯの添加；Ａが−
ＮＨ２または−ＮＨ！−ＨＸで、Ｑが−ｃＨｔ　Ｘで、
Ｐ及びＸが前記と同義で、Ｂがが前記と同義であるとき
： アンモニオ基の加水分解のための水。

例えば式中の定義が次の通りである、式■の化金物が式
ＩＩの化合物から製造され単離される：Ｑが−ｃＨｔ　
Ｒ１で、Ｒ３が（ｌ−スルホメチル−テトラゾール−５
−イル）チオ、（１−メチ・ルーテトラゾール−５−イ
ル）チオ、（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チ
オ、（１−カルボキシメチル−テトラゾール−５−イル
）チオ、（１−（２−ジメチルアミノ）エチル−テトラ
ゾール−５−イル）チオまたは（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオで、Ａ、Ｐ及びＸ
が前記と同義で、Ｂが−Ｎ　ＣＲｂで、Ｔ、Ｒ。

及びＲ，が前記と同義であるか； ＣＨ。

／ Ａが−Ｎ＝Ｃ−ＨＣｌで、Ｑが ＼ ＣＨ。

ＣＨｚ　Ｘ　（式中、Ｘはブロモまたはクロロであ■ る）、Ｐが前記と同義で、Ｂが−ＮＣＲ，で、Ｔ。

Ｒ１及びＲ１が前記と同義であるか； Ａが−ＮＨ！または−ＮＨ２・Ｈｃｌで、Ｑが二ＣＨ！
　Ｘ　（式中、Ｘはブロモもしくはクロロまたはその混
合物である）で、Ｐが前記と同義で、Ｂが−ＮＣＲ，で
、Ｒ，Ｒ，及びＴが前記と同義であるか； Ｑが−ＣＨｚ　Ｒ＋　、　ＣＨｚ　＠Ｒｚまたは−ｃＨ
ｔ　ｔｅ　ＲＺ　Ｘθ　〔式中、Ｒ１は（１，２，３−
トリアゾール−５−イル）チオ、（ｌ−メチル−テトラ
ゾール−５−イル）チオ、（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオ、（６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１，２，４−）リアゾール−
３−イル）チオまたは（１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）チオであり、Ｒ２は１−ピリジニオ、キスク
リジノ−１−イリオ、１−メチルピロリジン−１−イリ
オまたはシクロペンタ（ｂ）ピロリジン−１−イリオで
ある〕で、Ａ、Ｐ及びＸが前記と同義で、Ｂが−ＮＨｚ
　、　ＮＨｚ　　・ＨＸまたはプロピリデン、シクロペ
ンチリデンまたはシクロへキシリデンである）で、Ｔ及
びＸが前記と同義であるか； Ｒ１が共にイソプロピリデン、イソブチリデン、シクロ
ペンチリデン、シクロヘキシリデンまたはシクロヘキシ
リデンである）で、Ｐ及びＸが前記と同義で、 Ｒ３は製造されるものとは異なるイソプロピリデンまた
はシクロペンチリデンであるが、または−ＮＨ，または
−ＮＨ，・ＨＸである）で、Ｔ及びＸが前記と同義であ
るか； ＣＨ。

／ Ａが−Ｎ＝Ｃ−ＨＢｒで、Ｑ及びＰが前＼ ＣＨｌ 記と同義で、Ｂが−ＮＨ，で、Ｔが前記と同義であるか
； Ａが−ＮＨ，で、Ｑ及びＰが前記と同義で、ＢＨ３ ／ が−Ｎ＝Ｃ−ＨＣｌで、Ｔが前記と同義＼ ＣＨ。

である。

本発明はまた一般式ＩＣ ＩＣ （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ４及びＲ３は前記と同
義である）の新規八日置換セファロスポリン、及び塩及
びエステル；及び 一般式ＩＤ ＩＤ （式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、ｍはＯまたは
１である）の新規ハロ置換セファロスポリン、及びその
塩及びエステルを提供する。

好適な新規中間体はＲ４及びＲ２が共にイソプロピリデ
ン、イソブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキ
シリデンまたはシクロヘキシリデンであり、Ｘがブロモ
またはクロロである式ＩＣの化合物であり、またＨＸが
ＨＣｌ１で−ＣＨ２Ｘが−ＣＨｚＢｒである式ＩＤの化
合物である。

本発明の種々の面はスキーム■に示され、そこにおいて
ｍはＯまたは１、ｎは０．１または２である。

これらの新規中間体を包含するすべての反応は不活性溶
媒中−６０°〜＋１５０℃、好ましくは一４０℃〜＋１
００℃で行う、化合物における低級アルキルは炭素数８
までの低級アルキルを意味する。Ｒｌｌ−１１４，でＲ
８“Ｒ□、・・・Ｒｔｔ＊ａを表わす。

「ハロゲンまたはその混合物」及び「ブロモもしくはク
ロロまたはその混合物」はそれぞれ式■及びＩＩの化合
物がＸに関し純粋な化合物であることもできるし、それ
ぞれ異なるハロゲン原子、及びブロモもしくはクロロ原
子の化合物の混合物であることもできることを意味する
。

本発明の一面によれば、上記式ＩＩの７β−アシルアミ
ノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−
オキシド誘導体から上記式Ｉの７β−アミノー３−置換
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の製造方
法が提供される。

複素環基Ｒ８は環炭素原子によってイオウ原子に結合し
たピリジン、ピリミジン、ヒリダジン、ピロール、イミ
ダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾー
ル、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チ
アジアゾール、トリアジン、チアトリアゾール及びテト
ラゾールであることができる。ここで複素環の環炭素原
子に結合する任意的な置換基は置換していてもよい低級
アルキル、シアノ、クロロ、ジ低級アルキルアミノ、低
級アルキルオキシ（例えばメトキシ）、低級アルキルオ
キシカルボニル、ジ低級アルキルカルバモイル、ヒドロ
キシ、スルホ及びカルボキシを包含し、他方複素環チオ
基の環窒素原子はそこに置換していてもよい低級アルキ
ル基を結合することができる。複素環の炭素または窒素
原子に結合する低級アルキル基の１番目または２番目の
炭素原子に結合する任意的な置換基はジ低級アルキルア
ミノ、クロロ、シアノ、メトキシ、低級アルキルオキシ
カルボニル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキ
シ、カルボキシ及びスルホを包　　５＼ ＩＯ 基〔式中、Ｒ８は炭素数８までのアルキル、Ｒ９は炭素
数８までのアルキル、Ｒ１゜は炭素数８までのアルキル
（ここでＲ１＋　Ｒ９＊　　Ｒ１１１は同一でも異なっ
てもよい）であるか；それらのうち２つが炭素数８まで
のシクロアルキルを形成し、３つ目が炭素数８までのア
ルキルであるか（例えばＲ。

とＲ９が窒素原子と共にピロリジン環を形成し、Ｒ１゜
がメチルである場合）；またはＲ１，Ｒ９及びＲ１゜が
窒素と共に複素環を形成する（例えば複素環に結合した
置換基を有していてもよいｌ−ピリジニウムまたはキヌ
クリジニウム基）〕であることができる。

本出願で記述した一連の反応の終りで新規置換基を導入
できることは製造プラントの柔軟性を大きくし、生産さ
れる製品のコストを低下させることは明らかである。か
くのごとく本方法の利点はその遅い相での（ｉｎ　ａ　
１ａｔｅ　ｐｒａｓｅ）置換基の導入であり、その結果
方法の均一性がより長く維持される。

末法のさらなる重要な利点はチオール化合物をセファロ
スポリン誘導体に加える場合のその形態について特別の
要求がないことである。上述のＥ　Ｐ　Ａ　１３７５３
４やヨーロッパ特許４５７６０に記述された方法と異な
り、驚くべきことにチオール化合物をそのまま加えるか
、チオレートとして加えるか（結晶水と共にまたは結晶
水なしに）またはシリル誘導体として加えるかは差異を
もたらさない。

任意的に存在する水は何らの副反応ももたらさない。

一般に収率はＥ　Ｐ　Ａ　１３７５３４に記述した方法
によって得られた収率と同様である。アンモニウム化合
物を得るために、イミノエーテル形成反応を行った後に
反応混合物にケトンを加えることが好ましい場合がある
。

本発明方法によって製造することが化合物の好ましい１
群は式ＩＡによって表わされる１群である： ＩＡ （式中、Ｒ＋は前記と同義である）。

本発明方法によって製造することができる化合物の別の
好ましい１群は式ＩＢ、ＩＢ’またはＩＢ“によって表
わされる１群である：Ｂ １Ｂ’ （式中、Ｒｇは前記と同義であり、Ｘはブロモ、クロロ
またはその混合物である）。

本発明はまた新規中間体、すなわち一般式ＩＣ（前掲）
　（式中、Ｘはハロゲン、Ｒ４及びＲｓは前記と同義で
ある）の７β−シクロアルキリデンアミノ−３−ハロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体及びその塩
及びそのエステル、及び一般式ＩＤ（前掲）（式中、Ｘ
はブロモまたはクロロ、及びｍは０またはｌである）の
７β−アミノ／アンモニオ−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸誘導体及び７β−アミノ／アン
モニオ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸誘導体、及びその塩及びそのエステル、並びにこれ
らの化合物の反応混合物からの単離に関する。

上記方法の間に生成する沢山の新規セファロスポリン誘
導体は単離することができる。最初に得られるのは７β
−シクロアルキリデンアンモニオ−３−ブロモメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸誘導体と７β−シクロア
ルキリデンアンモニオ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸誘導体の混合物である。これらの化
合物は反応混合物にケトンを加え、単に濾過することに
よって結晶性物質として単離することができる＝３−ブ
ロモメチルもしくは３−クロロメチル化合物のいずれか
が生成するように反応を行うことも可能である。３−ブ
ロモメチル化合物はケトン添加前にもしくは同時に、塩
化水素以外の酸を加えることにより生成させることがで
きる。３−クロロメチル化合物は例えば充分量の塩化水
素を加えることによって製造することができる。従来文
献中において、７位にアルジミン（ａｌｄｉｍｉｎｅ）
置換基を有するセファロスポラン酸誘導体のみが記述さ
れていた（例えば−、　Ａ、　５ｐｉｔｚｅｒ、　Ｔ、
　Ｇｏｏｄｓｏｎ。

Ｒ，Ｊ、　Ｓａ＋１ｔｈｅｙ及び１．　Ｇ、　Ｗｒｉｇ
ｈｔ、　Ｊ、　Ｃ，Ｓｏｃ。

Ｃｈｅ＋ｓ、　Ｃｏ＋＋ｎ、、　１３３８　　（１９７
２）　）。

本発明の１面によれば、７β−シクロアルキリデンアン
モニオ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸誘導体における両ハロゲン化合物の比率は左右するこ
とができる。−船釣には「酸」媒体中で３−ブロモメチ
ル化合物がより多く、「酸」の少ない媒質中で３−クロ
ロメチル化合物が多（生成するようである。もし、例え
ばテトラエチルアンモニウムプロミドを反応混合物に加
えると、加えない場合に比し、存在するプロママイトの
量が多いにも拘らずクロロメチル化合物がより多く生成
する。Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下のクロライド
供給剤、例えば五塩化物の添加はクロロメチル化合物の
収量を増加する。−般に酸を加えると、過剰の塩化水素
の場合を除きブロモメチル化合物の収量が増す。過剰の
塩化水素の場合にはクロロメチル化合物が多く生成する
。

これらの７−シクロアルキリデンアンモニオ−３−ブロ
モメチル誘導体は多くの抗生物質の製造のための価値あ
る中間体であり、その出発物質はペニシリン類から経済
的方法で得ることができる。

さらに、７β−アンモニオ−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸誘導体及び７β−アンモニオ−
３−クロロ−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘
導体、またはその対応アミノ化合物（本テキスト中３−
ブロモ／クロロメチルとして表示する）を単離すること
ができる。このタイプの化合物については分子間置換が
予想されるが、これは起こらない。スペイン特許ＥＳ４
６１０９５（等価文献が見い出されない）においては、
７β−アミノ基がアルデヒドで一時的に保護された、７
β−アミノ−３−置換メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸化合物を製造する方法における出発物質として３
−ブロモメチル及び３−クロロメチル化合物の両方が実
施例であげられている。この特許ではこれらの未知の通
常高度に反応性の出発物質の源が記載されておらず、こ
の特許中におけるこれらの化合物への単なる言及は無視
してよいと思われる。

本発明の別の面によれば、Ｒ，が前記と同義である式Ｉ
の７β−アミノ−３−置換メチル−３＝セフェム−４−
カルボン酸誘導体は望まれる置換基の導入によってハロ
ゲン原子を置き代え、必要に応じアンモニオ基を加水分
解することによって、これらの新規中間体から直接製造
することができる。例えば、この方法により３−ブロモ
メチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデンアン
モニオ−３−セフェムプロミドから７β−アンモニオ−
４−カルボキシ−３〔（１−ピリジニオ）メチルツー３
−セフェムクロリドを殆ど定量的収率で得ることができ
る。本性においては簡単な１工程合成で７β−アミノ−
３−置換メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
に容易に変換できる非常に興味ある出発物質を得ること
ができる。

ヨーロッパ特許出＠１３７５３４に記載された方法に比
較し、７β−シクロアルキリデンアンモニオ−３−ハロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体から出発
する方法の利点は最終産物中にデアセトキシセファロス
ポリン誘導体が実際１見い出されないことである。新規
中間体（７β−シクロアルキリデンアンモニオ−３−ハ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体、及び
７β−アミノ／アンモニオ−３−ブロモ−もしくはクロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸）も、適当な
ケトンの添加によってまたはアンモニオ基の加水分解に
よって互いにほぼ定量的に変換することができる。

もしケトンの添加による１ポツト法の間に７β−シクロ
アルキリデンアンモニオ誘導体の３−ブロモメチル及び
３−クロロメチル化合物の混合物（３−ブロモ／クロロ
メチルとして言及する）が生成した場合には、この混合
物は３−置換メチル誘導体を製造するために用いること
ができる。同じことは１ポット方法混合物からの７β−
アミノ／アンモニオ−３−ブロモ／クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸誘４体の単離にあてはまる。

純粋な３−ハロメチル化合物、例えば対応する純粋な７
β−シクロアルキリデンアンモニオ−３−ブロモメチル
誘導体から純粋な７β−アミノ／アンモニオ−３−ブロ
モメチル−３−セフェムカルボン酸誘導体を製造するこ
とも可能である。

７β−シクロアルキリデンアンモニオ−３−置換メチル
化合物についても７β−アミノ／アンモニオ−３−置換
メチル化合物についても塩形成アニオンを別のアニオン
に変えることができる。

以下の非制限的実施例は本発明を例示する。トリメチル
シリル保護出発物質を含有する溶液の調製は実施例に先
行する以下の「調製」に記述されている。

Ｕ−盟 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドのトリメチルシリル
７β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート１β−オキシド及びよ
り少ない量のトリメチルシリル７β−フェニルアセトア
ミド−２−ブロモー３−ブロモメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート１β−オキシドへの゛　。

ヨーロッパ特許出１１３７５３４に記述された方法に従
って、ジクロロメタン２２０Ｍ中の７β−フェニルアセ
トアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
１β−オキシド１１３．０ｇ、（９７，５重量％の現実
の含量の観点で３１６ミリモル）、コハク酸イミド１１
．Ｏｇ（１１０ミリモル）及びサッカリン０．３ｇ（１
，６４ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気中で還流するこ
となしに沸騰させてジクロロメタン２０（ｌｄを留去す
ることにより痕跡量の水分を除去した。

ついでヘキサメチルジシラザン４（ｌｄ（１８８ミリモ
ル）を加えた。攪拌下に反応混合物の表面に８１　／　
ｈ　ｒの速度で窒素を流しながら沸騰還流を続けた。約
３時間後溶液は透明になり、発生するガスは酸滴定によ
るともはやアンモニアを含んでいなかった。

溶液を室温に冷却し、スルファミン酸５ｇ（５１ミリモ
ル）を加え、ついで−４℃まで攪拌下に冷却した。つい
で混合物を冷却した容器から３５０ｎｍのピークを有す
る１４０ｗの、けい先玉に曲げられた管（ａ　ｔｕｒｎ
ｅｄ　ｏｎ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｔｕｂｅ　）
を覆う両面ジャケットを通してボンピングによって循環
した。窒素雰囲気下に操作しなからＮ−ブロモコハク酸
イミド４０ｇ（２２５ミリモル）を−４±２℃の温度で
加えた。５分後２回目の４０ｇのＮ−ブロモコハク酸イ
ミドを導入し、照射を約６５分続けた。得られた溶液は
２８７０　ｇであり、ＨＰＬＣ分析によるとトリメチル
シリル７β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル
−３−セフェムー２４−カルボキシレート、１β−オキ
シド−０，０７０ミリモル／ｇを含んでいた（これは６
３．５％の直接収率に相当する）。さらに比較的ずっと
少量のトリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−
２−ブロモー３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１β−オキシドが存在していた。引き続
〈実施例に暑いてこの副生物はその場でトリ置換ホフフ
ァイトの作用でトリメチルシリル７β−フェニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート１β−オキシドに還元された。その後この中
間体の含量をＨＰＬＣ分析で再び測定した。

モノプロミドとジブロミドの混合物を含有する溶液をそ
の調製のすぐ後選択的モツプブロム化に供すると、ジブ
ロミドのアブロム化後のモノプロミドの収率は７０％程
度である。しかしながら実施例ではストック溶液を通常
用いたのでアブロム化後のモノプロミドの合計含量は通
常最初に用いた７β−フェニルアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシドの量
に対し６０％程度であった。これは約−２５℃で数日ス
トック溶液を貯蔵した結果である。

スｔＩ ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから７β−アミノ−
３−（（（１−スルホメチル−テトラゾール−５−イル
）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボン　モノ
ナトリウムａの！１“告ａ）　ヨーロッパ特許出願１３
７５３４に記述された常法で、７β−フェニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β
−オキシド１１３ｇ（３１６ミリモル）の触媒されたヘ
キサメチルジシラザンシリル化及び続いてのその場での
Ｎ−ブロモコハク酸イミドによる光誘起ブロム化によっ
て、トリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−３
−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボエキシレー
ト１β−オキシド１７３．２ミリモル及びトリメチルシ
リル７β−フェニルアセトアミド−２−ブロモメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１β−オキシド４
０ミリモルを含有するジクロロメタン中の溶液２９２０
ｇを製造した。

無水状態を続けながら、得られた溶液をそのＩ）で、亜
リン酸１リブチル３１．４ｍｌ　（１１６ミリモル）を
用い、−１８±３℃で１５分処理し、ついで−５８℃に
冷却した。引き続いてその場でシスシクロオクテン３１
．６ｍｌ　（２４２ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン４．３５　ｄ（３４，３ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルポル１１アミド６．５ｍ（８４，３ミリモル）及び
五塩化リン６３．１ｇ（３０３ミリモル）を加えたとこ
ろ、温度が一４７℃に上昇した。−４７℃で３０分攪拌
した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン６５．１ｄ（５１３
，５ミリモル）及び五塩化リン６３．１ｇ（３０３ミリ
モル）を導入し、ついで−４８℃で７０分攪拌した。つ
いでイソブタノール２１０ｄ（２２６ミリモル）を−６
０℃で加え、ついで約−４５℃で２時間攪拌することに
よって、７β−アンモニオ−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸クロリドと対応する３−ブロモ
メチル及び／または３−クロロメチル化合物のイミノエ
ーテルを得た。

ｂ）上記で得られたよく攪拌された溶液に、水４００ａ
ｄ中の１−スルホメチル−テトラゾール−５−イル−チ
オールのジナトリウム塩９５ｇ（９０，５％、３５８ミ
リモル）の溶液を３分で加えたところ、温度が一１３℃
になった。得られた混合物をさらに一１５０℃〜−８℃
で２２分攪拌し、ついで水中２５％水酸化ナトリウム６
５Ｎ＃１を導入して０℃でｐｉを約−０，８５〜−０，
１５に上昇させた。０℃で２５分静置後、層を分離し、
有機相を水１２０−で抽出した。

少量の沈殿を濾去した後、合した水層をジクロロメタン
２００−で洗浄し、ついで水中のメタ重亜硫酸ナトリウ
ム５ｇ（２６ミリモル）、メタノール９５〇−及び２５
％水酸化ナトリウム２０８．５ｍで処理し、ｐｉ４．ｏ
ｓとした。得られた溶液を３℃で約１６時間静置し、沈
殿した結晶性産物を濾過によって回収し、メタノール及
び水の３：２混合物７５−１ついでアセトンで洗浄した
。４５℃で真空乾燥後、重い、小さな、クリーム色の結
晶の形態で７β−アミノ−３−〔〔１−スルホメチル−
テトラゾール−５−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のモノナトリウム塩７５．９８　ｇ
を得た。

ＨＰＬＣ分析によると単離した産物の純度は重量で８２
％であり、それから７β−フェニルアセトアミド−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシド
からの実際の総括収率は４６％と計算された。この産物
は次のごとくして精製することができた： この産物を１．５６ガラスビーカー中の水３３５−と混
合し、４Ｎ水酸化ナトリウム４６．７　ｍを加えてｐＨ
８とすることによって溶解させた。攪拌下、メタ重亜硫
酸ナトリウム４ｇ、活性炭３０ｇ及びメタノール６５０
ｍを加え、ついで４Ｎ塩酸２．８−を加えてｐＨを８に
再調整した。

混合物をザイッ（Ｓｅｉｔｚ）フィルターで濾過し、濾
過ケーキをメタノール１３５−と水８０−の混合物で洗
浄した。合した濾液をメタノール３２５ｍで希釈した。

攪拌下、４Ｎ塩酸４１．５ｄを徐々に加えてｐｕｔ、ｏ
にした。混合物を３℃で１６時間静置し、沈殿した結晶
性産物を６０％メタノール及びアセトンの各７５＋ｄで
洗浄した。真空乾燥後の収量は６４．４９　ｇであった
。

ＨＰＬＣ分析による純度は重量で８７．５％であり、実
際の総括収率は約４１．５％であった。

上Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：１８００　、
１６１５　、１５３０　、１４０５　、１３４０　。

１２２０　、１０４０　、　９９５　　及び５９０゜Ｐ
　Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ＋　ＮａＨＣＯｓ　、ｐｐＨでのδ値
、６０Ｍｃ。

内部参照２．２−ジメチルシラベンクン−５−スルホネ
ート）： ３．２１　、３．５１　、３．６４及び３．９３（ＡＢ
−ｑ　、　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ　、　２Ｈ）　：３．９
５　、４．１Ｂ　、　４．３２及び４．５４（ＡＢ−ｑ
　、　Ｊ　−１３，５Ｈｚ　、　２Ｈ）　：４．７１　
（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ、　ＩＨ）　　：４．９９　（
ｄ　、　Ｊ　＝　４．５　　Ｈｚ　、　ＩＨ）　　：５
．５１　（ｓ　、　２０　）　。

スＪＩＩＬ ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから７β−アミノ−
３−（（（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ
〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボン　の　′告 ａ）実施例１ａに記述した方法に従って、トリメチルシ
リル７β−フェニルアセトアミド−３−プロモメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１β−オキシド及
びトリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−２−
ブロモ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート１β−オキシド（７β−フェニルアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−
オキシド４４．７３ミリモルから製造）を含有するジク
ロロメタン溶液４１５．４ｇをまず亜リン酸トリブチル
４．４４７（１６，４ミリモル）を用い一１５℃で１５
分処理し、ＨＰＬＣ分析による、トリメチルシリル７β
−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１β−オキシド含量２９．
４３ミリモルとした。ついで混合物をその場で、シスシ
クロオクテン５．８５ｄ（４４，９ミリモル）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド０．６２ｍ（８ミリモル）及び
五塩化リン９．４ｇ（４５，２ミリモル）を用い、約−
４５℃で３０分スルホキシド還元に供し、ついでＮ、Ｎ
−ジメチルアニリン９．８２ｄ（７７，５ミリモル）及
び五塩化リン８．４ｇ（４０，２ミリモル）を用い、約
−４５℃で４０分処理し、最後にイソブタノール３０ｄ
（３２３ミリモル）を用い−４０〜−３５℃で６０分処
理した。

ｂ）上記で得られた７β−アンモニオ−３−ブロモメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸クロリドのよく攪拌
した溶液に、水６０ｄ中の１．２．３−）リアゾール−
５−イル−チオールジナトリウム塩５水和物１１．０ｇ
（４６，８ミリモル）の溶液を早い速度で加え、−１０
℃の混合物を得た。−１０℃でさらに６０分攪拌後、水
相を有機相から分離し、有機相を水２０−で抽出した。

合した水層をまずジクロロメタン５０−で洗浄し、つい
でメタ重亜硫酸ナトリウム０６５ｇ及びメタノール１２
５−を加えた。水中の２５％水酸化ナトリウム１６．７
ｄの徐々の添加により、９ＦＩを約１０℃で０．２５〜
４．０に上げた。これにより無定形の沈殿が生じ、これ
を濾過によって回収し、６０％メタノール及びアセトン
各２５＋ｄで洗浄した。４５℃で真空乾燥後、得られた
クリーム色の７β−アミノ−３−（（（１，２，３−）
リアゾール−５−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸は８．０４　ｇであった。ＨＰＬＣ分
析によると生産物の純度は重量で８９％であり、最初に
使用した量の７β−フェニルアセトアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシドに基づ
く実際の総括収率は５１％であった。

土Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃｓ−’）　　：１Ｂ１０　、
　１６２０　、　１５４０　、　１４１０　、　１３４
５　。

１２９０　、　１２３０　、　１１５０　、　１１１５
　、　１０６０　。

１０００、　８００及び７９０゜ ＰＭＲ（ＤＣＯＯＤ　、　ｐｐ＋ｍでのδ値、　３６０
　Ｍｃ　。

内部参照　ＴＭＳ）： ３．８４及び３．９２　　。

（ＡＢ−ｑ　、２Ｈ；　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ）　：４．
２８　（ｓ　、２１）　　； ５．４７　（ｄ　、Ｉｎ　、　Ｊ＝４．５　Ｈｚ　）　
；５．５０　（ｄ　、ＩＨ、Ｊ＝４．５　Ｈｚ　）；８
．３６　（ｓ　、ＩＨ）。

ス隻Ｌｕ ７β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸１β−オキシドから７β−ア
ミノ−３−（（（１−カルボキシメチル−テトラゾール
−５−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−カル
ボン　の　６ａ）実施例Ｉａに記述した方法を行った。

出発物質７β−フェニルアセトアミド−３−メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシド（４３，２
ミリモル）に適用した１ボンドでのシリル化、ブロム化
及び脱ブロム化によってトリメチルシリル７β−フェニ
ルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート１β−オキシド２６．６ミリモル（
ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析）を含有する。ジクロロメタン中の溶
液３２５ｄを得た。ついで、シスシクロオクテン５．２
ｓｄ（４０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．
７１＋ｄ、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３５Ｎ
＆及び五塩化リン９．９ｇ（４７，５ミリモル）を−４
５℃で加え、ついで−４５℃で３０分さらに攪拌した。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１０．６＋ｄ（８３，６ミリ
モル）及び五塩化リン９．９ｇ（４７，５ミリモル）を
さらに導入し、ついで混合物を同温度で３０分再び攪拌
した。イソブタノール３１．５ｗ１１を加え、−３５℃
で６０分さらに攪拌した。

ｂ）上記で製造した粗７β−アンモニオー３−ブロモメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸クロリドの溶液に
１−カルボキシメチル−テトラゾール−５−イル−チオ
ールのジナトリウム塩１０．６ｇ（５２ミリモル）を加
えた。よく攪拌された混合物の温度は０℃に上昇した。

０℃でさらに６０分攪拌した。冷水５０−を加え、０℃
で１５分攪拌した後、有機相を水相から分離した。有機
相を冷水４０１ｎ１で２回抽出し、ついで捨てた０合し
た水層をジクロロメタンで洗浄し、ついで冷メタノール
３００−で希釈した。

４Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に添加してｐｉを、３．６
にした後混合物を０℃で一夜静置した。生じた沈殿を濾
過で回収し、メタノール及び水の冷１：１混合物、及び
アセトンでそれぞれ洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥し
た。単離された粗生産物７．５ｇは不純物がなく、目的
化合物をアミノジカルボン酸として約７５％、そのモノ
ナトリウム塩として２５％含有していた（少量の試料に
ついての水酸化ナトリウムによる滴定）。

既知の重量の内部参照（ｉｎｔｅｒｎａｌ　　ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ）の助けによるＰＭＲ分析によると、粗生産
物は７β−アミノ−３−（（（１−カルボキシメチル−
テトラゾール−５−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸／−カルボキシレート（重量で８７
％の純度）１６．５３ミリモルを含有しており、７β−
フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１β−オキシドの量から計算した実際の総
括収率は３８．６％であった。

Ｃ）残存するモノナトリウム塩がない標記化合物は粗生
産物を４Ｎ塩酸の助けを借りて少量の水に溶解しくｐＨ
１，４）　、３部のメタノールで希釈し、濾過し、４Ｎ
水酸化ナトリウムを加えてｐＨ２，６とすることによっ
て、約３４％の総括収率で重量による純度９５．６％で
（ＰＭＲ分析による）得た。沈殿を濾過で回収し、少量
のメタノールと水の冷１：１混合物、及びアセトンで洗
浄し、真空乾燥して恒量とした。

１且（ＫＢｒ−円板、　０１１−’）　　：１８２０　
、１６３５　、１５５０　、１３７０　、１１３０．１
０８０゜ＰＭＲ（ＤＣＯｌＤ　、　ｐｐｍでのδイ直、
　２５０　Ｍｃ。

内部参照　ＴＭＳ）： ３．８３　、３．９０　、３．９０　、３．９７（ＡＢ
−ｑ　、　Ｊ＝１８　　Ｈｚ　、　２Ｈ）：４．５０　
、４．５５　、４．６４　、４．６９（ＡＢ−ｑ　、　
Ｊ＝１４　　Ｈ２，２Ｈ）；５．４３　、５．４５　、
５．４７　、５．４９（ＡＢ−ｑ　、　Ｊ約５Ｈｚ　、
２Ｂ　）；５．５０　（ｓ　、２Ｈ）　。

実施■−ヱ 粗７β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシド溶液から７
β−アミノ−３−（（（１−（２−ジメチルアミノ）エ
チル−テトラゾール−５−イル）チオ〕メチル〕−３−
セフェム−４−カルボン　の　゛ ａ）実施例１ａに記述した方法を行った。出発物質７β
−フェニルアセトアミド−３−メチルー３−セフェム−
４−カルボン酸１β−オキシド（３３，１ミリモル）に
１ポツトでのシリル化、ブロム化及び脱ブロム化を施す
ることにより、トリメチルシリル７β−フェニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート１β−オキシド１９．９ミリモル（ＨＰＬＣ
分析）を含有するジクロロメタン溶液２６０−を得た。

シスシクロオクテン３．８０ｍ（２９，２ミリモル）及
び五塩化リンフ、　６６　ｇ（３６，８ミリモル）を−
５５℃で加え、−４５℃で３０分攪拌した。ついでＮ、
　Ｎ−ジメチルアニリン７．６２ｍ（６０，１ミリモル
）及び五塩化リンフ、６６ｇ（３６，８ミリモル）を−
４５℃で導入した。同温度で３０分攪拌し、イソブタノ
ール２７−を−３５℃で加え、ついで混合物を一３５℃
で６０分攪拌した。

ｂ）上記で得られたよく攪拌した溶液に粉砕した１−（
２−ジメチルアミノ）エチル−テトラゾール−５−イル
−チオール６．３７ｇ（３６，８ミリモル）を加え、−
１０℃で６０分、ついで０℃で３０分攪拌した。冷水１
００−で希釈後１０分攪拌を続け、ついで水相を有機層
から分離し、後者を冷水５０−で２回抽出した。合した
水層をジクロロメタンで洗浄し、活性炭と共に攪拌し、
ついで活性炭を濾去した。トリエチルアミンを濾液に加
えてｐＨを３．２にし、溶液をｎ−ブタノールと真空共
沸濃縮して約１００ｍｆｆ１の容積とした。エタノール
を徐々に加えて沈殿を完全にした。攪拌下調製物を０℃
で４５分維持し、ついで沈殿を濾過回収し、７０％エタ
ノール、９６％エタノール及びアセトンでそれぞれ洗浄
した。真空乾燥によって７β−アミノ−３−（［（１−
（２−ジメチルアミノ）エチル−テトラゾール−５−イ
ル）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ク
ロリド５．４ｇを得た。この生産物及び参照物質の既知
重量の溶液についての定量ＰＭＲ分析によると純度は重
量で８８％であった。７β−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシ
ドの最初の使用量から計算した実際の総括収率は３５．
２％であった。

ＰＭＲ（Ｄｚ　Ｏ，ｐｐｍでのδ値＊　６０　Ｍｅ　＊
内部参照２，２−ジメチルシラペンクン−５−スルホネ
ート）： ３．０７　（ｓ　、　６８　）： ３．７？　、　３．８６　、３．９６　（ｔ　、　Ｊ　
＝　６　Ｈｚ　、　２Ｈ）　；３．８３　（ｓ　、　２
Ｈ）　； ４．３２　（ｓ　、　２Ｈ）　； ４．９２　、５．０２　、５．１２　、５．２１（ｔ　
、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ　、　２Ｈ）　：５．１２　、５
．２１　（ｄ　、　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ　、　１１　
）；５．２７　、５．３５　（ｄ　、　Ｊ　＝　５．２
　Ｈｚ　、　ＩＨ）。

土Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：３３６０　、
１８０２　、１６１Ｂ　、　１５３０　、１４１０　。

１３４５　、１２８５　。

ス１１−又 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから７β−アミノ−
３−（（（１−メチル−テトラゾール−５−イル）チオ
〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボン　の’ｂ′告 ヨーロッパ特許出願１３７５３４に記述した常法によっ
て、ジクロロメタン２０００ｍｆ中の７β−フェニルア
セトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｌβ−オキシド１００ｇ　（純度９７．５％、２８０
ミリモル）の懸濁液をヘキサメチルジシラザンでシリル
化し、ついでＮ−ブロモコハク酸イミドでブロム化し、
トリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−３−ブ
ロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１β
−オキシド及びトリメチルシリル７β−フェニルアセト
アミド−２−ブロモー３−ブロモメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート１β−オキシドの混合物を含有
する反応混合物２８５５ｇを得た。

無水状態を保ちながら、このストック溶液２４８．８ｇ
を一６０℃に冷却し、その場で亜リン酸トリブチル２，
５ａｄ（９，２ミリモル）で４５分処理した。

ＨＰＬＣ分析によると反応混合物はトリメチルシリル７
β１フエニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１４、８９ミリモルを含
有していた。これは６１％の収率に相当する。ついでそ
の場でシクロオクテン２．７ｍ（２０，７ミリモル）、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．３ｍ（２，７ミリモル）
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｄ（６，８ミ
リモル）を加え、ついで５分後に五塩化リン５ｇ（２４
，１ミリモル）を加えた。さらに４０分攪拌後、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン５．１ｍ（４０，５ミリモル）及び
五塩化リン５ｇ（２４，１ミリモル）を加えた。

−５０℃で２００分攪拌後、メタノール１０〇−中のヨ
ウ化ナトリウム４−５ｇ（３０ミリモル）の溶液を加え
た。温度を一１０℃に上がるにまかせ、１０５分攪拌を
続けた。５−メルカプト−１−メチル−テトラゾール４
．３６ｇ（３７，５ミリモル）を添加し、５０分攪拌し
、反応混合物を一夜保ち、さらに１８０分攪拌した。つ
いで反応混合物を水１３０−１酢酸ブチル２〇−及び重
亜硫酸ナトリウム８．３ｇの冷却混合物に滴下した。そ
の間４Ｎ水酸化カリウムでｐｉを８に保った。層を分離
し、有機層を水３．５−で抽出し、合した水層を酢酸ブ
チル２５−で洗浄し、４Ｎ塩酸溶液でｐＨ３，５にした
。混合物を２℃で１６時間維持した後、沈殿を濾去し、
プロパノ−ルー２と水の３ニア混合物、アセトンと水の
１：１混合物、及びアセトンで順次洗浄し、真空乾燥し
て標記化合物３．２７　ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による
と純度は重量で８３％であった。母液は標記化合物をさ
らに６％含有していた。７β−フェニルアセトアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキ
シドから総括収率は３３％であった。

ス１１−！ ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートｌβ−オキシドから７β−ア
ミノ−３−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−
カルボン　の　゛実施例Ｖで得た、トリメチルシリル７
β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１β−オキシド及びトリ
メチルシリル７β−フェニルアセトアミド−２−ブロモ
ー３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート１β−オキシドの混合物を含有するストック溶液３
４１．６ｇを亜リン酸トリブチル３．４ｍ（１２，４ミ
リモル）で−６０℃で４５分処理した。ついでスルホキ
シドの還元をシクロオクテン３．７ａｄ（２８，１ミリ
モル）　、　Ｎ、Ｎ　−ジメチルアニリン０．５ｍ（３
，７ミリモル）、Ｎ、Ｎ　−ジメチルホルムアミド０．
７ｍ（９，２ミリモル）及び五塩化リン６．８ｇ（３２
，６ミリモル）を用いて行った。−６０℃で４０分攪拌
後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン７１ｄ（５４，９ミリモ
ル）及び五塩化リン６．８ｇ（３２，６ミリモル）を加
え、攪拌を一５０℃で２００分行った。メタノール１０
〇−中のヨウ化ナトリウム６．１ｇ（４０，６ミリモル
）の溶液を添加後、温度を一１０℃に上がるにまかせ、
攪拌を１０５分続けた。ついで、２−メルカプト−５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール６．７ｇ（５０，
８ミリモル）を加え、ついで反応混合物を一１０℃で１
時間攪拌し、０℃で一夜保った。水５０−を添加し、０
℃で１５分攪拌した後、層を分離し、有機層を水５０ｗ
１１で抽出した０合した水層にイソブタノール５０−を
加え、ｐＨをアンモニアで７．９に調整した０層分離及
び水によるイソブタノール層の抽出後、合した水層のｐ
Ｈを４Ｎ硫酸溶液で３．５に調整した０反応混合物を冷
蔵庫で２０時間保った後、沈殿を濾取し、水及びアセト
ンで洗浄し、真空乾燥して標記生成物５．８５　ｇを得
た。ＨＰＬＣ分析によると純度は８６．６％であり、ま
た総括収率は４４％であった。

男妻■（−！ アセトンの存在下での７β−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシ
ドから７β−アミノ−（（（１，２，３−トリアゾール
−５−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−カル
ボン　の１゛告 ａ）実施例１ａに記述した方法に従ってトリメチルシリ
ル７β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート１β−オキシド及び
トリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−２−ブ
ロモー３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート１β−オキシドを含有するジクロロメタン溶液
５２６．５　ｇを一５２℃に冷却し、−５０±２℃で４
８分亜リン酸トリブチル５．２５ｍ（１９，４ミリモル
）で処理した。

ついで混合物をその場で、シスシクロオクテン５．７ｄ
（４３，７ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．
７５ｄ（５，９ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１．１ｍｆ（１４，３ミリモル）及び五塩化リン１
０．６ｇ（５０，９ミリモル）を用いて約−４５℃で３
０分スルホキシド還元。

に処し、ついでＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１０．９ｄ（
８６，０ミリモル）及び五塩化リン１０．６ｇ（５０，
９ミリモル）を用い、約−５０℃で４時間５分処理し、
最後にイソブタノール４０１ｄ（４３１ミリモル）及び
アセトン２２５ｄ（３，０６モル）で処理した。得られ
た溶液を一４０℃で１時間攪拌し、ついで冷凍庫中−２
８℃で一夜保存した０反応混合物を一２５℃で２時間攪
拌した。攪拌下サンプリングしたところ３−ブロモ／ク
ロロメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデン
アンモニオ−３−セフェムクロリドを含有していた。

得られたよく攪拌された溶液に水７〇−中の　　　“１
、Ｌ　　３−）リアゾール−５−イル−チオールジナト
リウムを塩２水和物１３．０ｇ（５５，３ミリモル）の
溶液を早い速度で加え、−５℃の混合物とした。有機層
と水層は分離できなかったので、溶液を低温（０℃）で
ロータペーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させて２
３０ｍの容量とした。約２時間後に得られた濃縮液にト
リクロロメタン１００ｄ及び水１００−を加え、ついで
層分離した。合した水層をトリクロロメタン１０−でま
ず洗浄し、ついでメタ重亜硫酸ナトリウム０．６ｇ及び
メタノール１５０ｉｄを加えた。

冷却下水中の２５％水酸化ナトリウムを徐々に加えてｐ
ｉを約１５℃で０．３から１．７に上昇させた。ついで
ｐｉを室温で１．５時間以内に２．４に上げたところ結
晶化が起こった。最後にｐｎを１０分以内に３．９３と
した。２５％（７，９５Ｎ）水酸化ナトリウム３８ｍが
用いられた。冷蔵庫で一夜攪拌後、結晶を濾取し、６０
％メタノール２５−及びアセトンでそれぞれ洗浄した。

４０℃で真空乾燥後クリーム色め７β−アミノ−３−（
（（１，２，３−）リアゾール−５−イル）チオ〕メチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸９．０６２５　ｇ
が得られた。ＨＰＬＣ分析によると生産物の純度は重量
で８５．５％であり、最初に用いた量の７β−フェニル
アセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸１β−オキシドに基づく実際の総括収率は４８％で
あった。構造を分光手段によって確認した。

実Ｕ−亘 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシド溶液から３−ブロモ
メチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデンアン
モニオ−３−セフェムプロミドの　゛ ａ）実施例１ａに記述した方法に従って、トリメチルシ
リル７β−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１β−オキシド及
びトリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−２−
ブロモ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート１β−オキシドを含有するジクロロメタン溶
液３９０．６５　ｇを一６５℃に冷却し、−６０±２℃
で７０分亜リン酸トリブチル３．８５ｍ（１４，２ミリ
モル）で処理した。

ついで混合物をその場で、シスシクロオクテン４．２ｍ
ｆ（３２，２ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０
．５＋ｄ（３，９ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド０．Ｌ＋ｄ（１０，４ミリモル）及び五塩化リン
フ、６５ｇ（３６，７ミリモル）を用イ、約−６６℃で
２時間１５分スルホキシド還元に供し、イソブタノール
２８Ｗ１１（３０，３ミリモル）で処理した。約−６５
℃で１時間３０分の攪拌後、反応混合物を最後にアセト
ン３４５１Ｒ１（４，７モル）及びＨＢｒ溶液１９ｓｄ
（１６６ミリモル）での処理に供した。

結晶を濾取し、塩化メチレン及びアセトンで洗浄した。

４０℃で真空乾燥することによって白−ピンク色の３−
ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデ
ンアンモニオ−３−セフェムプロミド８．１３８７　ｇ
が得られた。

ＴＲ−スペクトル（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：
３４２０　、１？９０　、１６９２　、　１６５０　、
１６１０　、１５１２゜１３９７　、　１３４７　、　
１２１５　、　１１８０　、　１０９１　、　１０５９
゜９９２　、　８２０　、　７２０　、　６９７　、　
６２０　。

ＮＭＲ−スペクト）Ｌ’　（３６０ＭＨｚ　；　ＣＦｉ
ＣＯｚＤ　；ｐｐｍでのδ値；内部参照　リンゴ酸；δ
＝　６．３５　）　　： ２．５４　（ｓ　、　３Ｈ）；　　２．６３　（ｓ　、
　３８）；３．５３　、３．５８　（ＡＢ−ｑ　ｏｒ　
ｄ　、２１１；　Ｊ＝１７．３　Ｈｚ）；４．２９　、
４．３３　（ＡＢ−ｑ　ｏｒ　ｄ　、２Ｈ；　Ｊ＝１０
．７　Ｈｚ）；５．３３　（ｄ　、　１８；　　Ｊ　＝
　４．５　　Ｈｚ　）　；５．８３　（ｄ　、　１８；
　　Ｊ　＝　４．５　　Ｈｚ　）　。

尖旌炭−入 ７β−フェニルアセトアミ″１″−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸１β−オキシドがら７β−アン
モニオ−３−ブロモメチル−４−カルボキシ−３−セフ
ェムクロリドの１゛告と′実施例！ａに記述した方法に
従ってジクロロメタン中の７β−フェニルアセトアミド
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸アミド１
β−オキシド２８．９１ミリモルをシリル化しブロム化
して、トリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−
３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト１β−オキシド及びより少ない量のその２−ブロモ誘
導体を含有する反応混合物２６７、７　ｇに変換した。

溶液を常法により亜リン酸トリブチル３．２　ｄで処理
し、トリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−３
−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１β−オキシド１７．６３ミリモルを含有する溶液を得
た。

この溶液を一４５℃に冷却し、シスシクロオクテン３．
８８Ｗｒｆｆｉ（３０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン０．４２ｍｇ（３，３ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド０．３８ｄ（５ミリモル）及び五塩化
リン６ｇ（２８，８ミリモル）を加え、混合物を一４５
℃で３０分攪拌した。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン６ｍｊ（４７，６ミリモル）
及び五塩化リン６ｇ（２８，８ミリモル）を同温度で加
えた。３０分攪拌を続けた後、イソブタノール２２＋ｄ
（２３８ミリモル）を徐々に加え、−３５℃で６０分攪
拌した。

得られる赤褐色溶液にピリジン２．６ｄ（３１，９ミリ
モル）及び塩化トリメチルシリル４．１　ｍｌ（３１，
９ミリモル）を加え、−１０℃で３０分攪拌した。調製
物を一２５℃で２時間貯え、沈殿を形成させた。沈殿を
炉取しジクロロメタンで洗浄した。得られた産物を少量
のメタノールに０℃で溶解し、冷ＩＮ塩酸１０Ｗ１１及
びイソプロパツール２００＋ｄを徐々に加えた。得られ
た溶液を真空濃縮して小容量とした。これによって生じ
たほぼ白色の結晶性産物を炉取し、引き続き冷イソプロ
パツール及びｎ−ヘキサンで洗浄した。真空乾燥後の収
量は２．６４　ｇであった。既知の重量の単離された生
産物及びマレイン酸から調製したＤＣＯ。

Ｄ中の溶液を用いるＰＭＲ分析によって、単離した生産
物は７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸塩酸塩（重量による純度約８５％）であ
った。従って実際の総括収率は約２４％であった。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＤＣＯｚＤ　、　ｐｐｍでのδ値、　３０
０　Ｍｃ　。

内部参照　ＴＭＳ）： ３．７９　、３．８５　、３．９１ （ＡＢ−ｑ　、　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ　、　２Ｈ）　；
４．６８　、４．７２　、４，７５　、４．７９（ＡＢ
−ｑ　、　Ｊ　＝１２．　Ｈｚ　、　２Ｂ　）　；ａｂ
ｏｕｔ　５．５０　（シナープでないｑ　、　２Ｈ）。

±Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃｍ−’）　　：１Ｂ６５　、
１６３０　、１５５０　、１４２０　、１３６０　。

１１３５　、１０６５　、１０１８　　。

両性イオン形態の７β−アミノ−３−ブロモメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸も、より純粋でない状態で
はあるが、未精製の７β−フェニルアセトアミド−３−
ブロモメチル−４−カルボン酸１β−オキシドから順次
トリメチルクロロシラン及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
によるシリル化、五塩化リン及びＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン（シスシクロオクテンによるＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リンの部分置換を伴っていてもいなくてもよい）による
スルホキシド還元及びイミデクロリド形成、イソブタノ
ール及びついで最少量の水での処理、及び最後に重炭酸
ナトリウムの添加でｐｌ（３，５として沈殿した化合物
の単離によって得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ｃｌｌ−’）　　：１８６０　
、１６２０　、１５４０　、１４１０　、１３５０　。

１１２５　、１０６０　、１０１５　　。

実施五−基 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから種々の条件下に
３−プロ′モメチルー４−カルボキシ−７β−イソプロ
ピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの　６ ａ）実施例１ａの方法に従って、ジクロロメタン２１中
の７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１β−オキシド２８７ミリモルを
トリメチルシリル７β−フェニルアセトアミド−３−ブ
ロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１β
−オキシド及びより少ない量のトリメチルシリル７β−
フェニルアセトアミド−２−ブロモー３−ブロモメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート１β−オキシド
を含有するストック溶液に変換し、−３０℃とした。亜
リン酸トリブチル５．０−をこのストック溶液の％重量
に−２５〜−３０℃で２０分で加えてジプロミドをモノ
プロミドとした。

得られた溶液を一６０℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン１−１Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５　＋
ｄ、シスシクロオクテン７、５　ｍ及び五塩化リン１５
ｇを加え、混合物を−５５〜−６０℃で３０分攪拌した
。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１５−及び五塩化リン１５ｇ
を加え、−５０〜−５５℃で１２０分攪拌した。ついで
イソブタノール５２．５　ｍを加え、−２５〜−３０℃
で６０分攪拌した。

ｂ）　　７β−アンモニオ−３−ブロモメチル−４−カ
ルボキシ−３−セフェムクロリドの溶液を重量で７つの
部に分けた。各部に、ア・セトン９０−及び表Ａに示し
た添加剤を加え、温度を２０〜２５℃に上昇させ、つい
で５℃に冷却し、冷蔵庫に一夜貯蔵した。沈殿を炉取し
、ジクロロメタン及びアセトンで洗浄し、２０〜２５℃
で恒量まで真空乾燥した。結果を表Ａに示す。定量分析
によって求めた単離物質の純度は７０％であった。３−
クロロメチル置換化合物（Ｃ１）に対する３−ブロモメ
チル置換化合物（Ｂｒ）の比率、及び３−ブロモメチル
−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデンアンモニオ
−３−セフェムクロリドの収量を各欄に示す。

表−一八 実施例　Ｘｔ 種々の反応条件における７β−フェニルアセトアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキ
シドから３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イ
ソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの１
□＆ 添加物をアセトン添加１５分前に導入する以外実施例Ｘ
に記述したと全く同様の方法で３−ブロモメチル−４−
カルボキシ−７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−
セ、フェムクロリドを製造した。結果を表Ｂに示す。

１−一一炙 種々の反応条件下での７β−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシ
ドから４−カルボキシ−３−クロロメチル７β−イソプ
ロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの　゛ 実施例Ｘに記述したと全く同様の方法で４−カルボキシ
−３−クロロメチル−７β−イソプロピリデンアンモニ
オ−３−セフェムクロリドを製造した。結果を表Ｃに示
す。

未−一匹一 ＊　　ＤＭＡ瓢Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン直１」［二進
１ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ミノ−３−（（（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボン　の　゛ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド８００■（純
度７９％、１．５３ミリモル）をプロパノ−ルー２及び
水の１：ｌ混合物１〇−中の５−メルカプト−１−メチ
ルテトラゾール２３２■（２，０ミリモル）の攪拌溶液
に２５℃で約３０分かけて徐々に添加した。ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液３．３−でＰＨ１，６に調整後、反応混
合物をさらに４５分攪拌した。遠心分離、水及びアセト
ンの１：１混合物及びアセトンでの洗浄、及び４５℃で
の真空乾燥によって標記化合物５４３■を得た（ＨＰ　
Ｌ　Ｃによる純度８２％、収率８８％）。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、ａｍ−〇　： １８００　、　１６１５　、　１５３５　、　１４１０
　、　１３５０　。

１２９０　、　１２７５　、　１２５５　、　１１？０
　、　１１２０　。

１０６０　、　１０１０　、　８００　、　７９０　。

ＰＭＲ（ＤＣＯＯＤ　；　　ｐｐｍでのδ値、３６０Ｍ
ｃ。

内部参照　ＴＭＳ）： ３．９２　（ｓ　、　２Ｈ）　：　　４．１８　（ｓ　
、　３Ｈ）：４．５４　（ｓ　、　２Ｈ）　； ５．４６　（ｄ　、　１１　；　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ
　）：５．４８　（ｄ　、　ＩＨ；　Ｊ　＝　４．５　
Ｈｚ　）。

去応炎−又里 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ミノ−３−（［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ］メチル〕−３−セフェム−４−カルボン　の
１′告 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド８００■（純
度７９％、１．５３ミリモル）を、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨを２．５に維持しながら、プロパノ−ルー
２及び水の１：１混合物１０ｄ中の２−メルカプト−１
，３，４−チアジアゾール２３６■（２，０ミリモル）
のよく攪拌した溶液に２時間かけて徐々に添加した。ｐ
Ｈ２，５でさらに３０分に攪拌後、生産物を遠心分離し
、水及びアセトンの１＝１混合物及びアセトンで洗浄し
、４５℃で真空乾燥し標記化合物５８６■を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：１８０５　、
１６２０　、１５４５　、１４１５　、１３７０　。

１３５０　、１０６５及び８０５゜ ＰＭＲ（ＣＰ３ＧＯＯＤ　；　ｐｐｍでのδ値、　３６
０　Ｍｅ　。

内部参照　ＴＭＳ）： ３．６０　　（ｓ　、　２Ｈ）　： ４．４３及び４．５８　（ＡＢ−ｑ、　２Ｈ；Ｊ　＝　
１４．０　Ｈｚ）：５．１３　　（ｓ　、　２Ｈ）　：
　　９．９２　　（ｓ　、　ＩＨ）　。

実施例　ＸＶ ３−ブロモメチル−４−カルボキシー−７β−イソプロ
ピリデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−
アミノ−３−（（（１，２，３−）リアゾール−５−イ
ル）チオ〕メチル〕−３−セフェム〜４−カルボン　の
　゛ 水３−中の１．２．３−）リアゾール−５−イルチオー
ルのナトリウム塩２４６■（２，０ミリモル）の溶液に
アセトン７−を加えた。ＩＮＨｃＪ！０、５　ｄでｐＨ
１，７に調整後、３−ブロモメチル−４−カルボキシ−
７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムプロ
ミド８００■（純度７９％、１．５３ミリモル）を、ｐ
ＨをｌＮＮａＯＨで保ちながら約８５分で徐々に添加し
た。さらに２５分攪拌後、ｐＨを２．２に調整した。遠
心分離、水及びアセトンの１＝１混合物７．５−及びア
セトンでの洗浄、及び４５℃での真空乾燥後、標記化合
物３７８■を得た（ＨＰ　Ｌ　Ｃによる純度７８％、総
括収率６１．５％）、構造を分光手段で確認した。

スＪｕｌ二別！ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ミノ−３−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−
カルボン　の　゛１３−ブロモメチルー４−カルボキシ
−７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムプ
ロミド８００■（純度７９％、１．５３ミリモル）をア
セトン及び水の１：１混合物１５−中の２−メルカプト
−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール２６５■（
２，０ミリモル）の溶液に室温で加えた０反応混合物を
超音波浴中で５分、１時間後さらに５分振優し、少しの
−のアセトンで希釈し、遠心分離した。沈殿をアセトン
及びジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、８４％
の収率で標記化合物５００■を得た。総括収率は８０％
であった。

土Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃｍ−’）　　：１８０５　、
　１６２０　、　１５４５　、　１５１５　、　１４１
０　。

１３８０　、１１５０　、１０６０　、　８００及び７
９０゜Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯＤ　；　３６０　Ｍｃ
　、内部参照ＴＭＳ　。

ｐｐ＋ｗでのδ値）： ２．８３　　（ｓ　　、　　３Ｈ）　　：３．５４及び
３．６２　（ＡＢ−ｑ　、２８　：　Ｊ　＝１６．２１
２）；４．３７及び４．５５　（ＡＨ−ｑ　、２Ｈ：　
Ｊ　−１３，８Ｈｚ）：５．１１　　（ｄ　、　　ＩＨ
，Ｊ＝４．５　　Ｈｚ）　　；５．１４　　（ｄ　、　
　ＩＨ，Ｊ　＝　４．’５　　Ｈｚ　）　　。

実１劃［−災！ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムプロミドが
ら７β−アミノ−３−（（（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の１゛＆ 実施例ＸＶＩの操作に従って、３−ブロモメチル−４−
カルボキシ−７β−シクロペンチリデンアンモニオ−３
−セフェムクロリドと対応するクロロメチル化合物の混
合物（８００■）（純度：ブロモ化合物６６％、クロロ
化合物２０％、１．６９ミリモル）と２−メルカプト−
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール２６５■との
反応によって７β−アミノ−３−（（（２−メチル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。

純度８３％、収率６５％。

叉鳳■−入亘 ７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸から７β−アミノ−３−〔〔（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕メチル
〕−３−セフェムー４−カルボン　の　″ ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液を水２−中の２−メルカプ
ト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール６０■（
０，４５ミリモル）に溶液がｐＨ７，５で透明になるま
で加えた（約３．４＋ｄ）。７β−アミノ−３−ブロモ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１００ａｑｒ（
０，３４ミリモル）を徐々に添加した。０．　Ｉ　ＮＮ
ａ０　Ｈ溶液約２．８−を加えてｐｉを約７．５にした
。ついで０．１　Ｎ　ＨＣｆｆｉの溶液３．６−で溶液
のｐｔｔを４に調整した。生じた沈殿を濾過し、水及び
ア↓トンで洗浄した。真空乾燥後、純度６２．５％で７
β−アミノ−３−（（（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸６１■を得た。総括収率は３２．５％
であった。

±Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃａ−’）　　：約　　３４１
０　、　１８００　、　１６２０　。

約　　１５４０　、　１４１２　、　１３５０　、　１
０６０　。

実施例　ｘ■ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ミノ−３−（（（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オ
キソ−１，２，４−）リアゾール−３−イル）チオ〕メ
チル〕−３−セフェム−４−カルボン酸の製造 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド８００■（純
度７９％、１．５３ミリモル）をアセトン及び水の１：
１混合物１０−中の６−ヒドロキシ−１−メルカプト−
２−メチル−５−オキソ−１，２，４−）リアゾール３
１８■（２，０ミリモル）の攪拌溶液に、ｌＮＮａＯＨ
溶液（３，２ｍりでｐＨを１．９５に保ちながら室温で
少しずつ８０分かけて添加した。さらに１５分攪拌後、
結晶性産物を遠心分離し、アセトン及び水の混合物、及
びアセトンで洗浄し、真空乾燥して標記化合物６２６■
を得た。純度９２％、収率１００％。

上Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃｍ−’）　　：１７９５　、
１６４０　、１６１５　、１５８５　、１４１０　、１
３４５゜１２９０　、１２２０　、１１１０　、　８０
０及び７８５゜ＰＭＲ（ＤｚＯ＋　ＮａＨＣＯｓ　；　
　３６０　Ｍｃ　。

内部参照　ＴＭＳ　：　　ｐｐｍでのδ値）：３．６９
　　（ｓ　、　３８）； ３．４９及び３．１７（ＡＢ−ｑ　、２Ｈ；　Ｊ＝１８
　　Ｈｚ　）：４．０９及び４．４０（ＡＢ−ｑ　、２
Ｈ；　Ｊ＝１３．３　Ｈｚ）；４．８０　　（ｄ　、　
１Ｂ　、　Ｊ＝５　　Ｈｚ）：５．１０　　（ｄ　、　
１８　、　Ｊ　＝　５　　Ｈｚ　）。

去１」（−泣に ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロへキシリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドか
ら７β−アミノ−３−（［（６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−１，２，４−４−トリアゾール−３−
イル）チオツメチル）−３−セフェム−４−力Ｊレボン
　のＬｉ告実施例ｘ■の操作によって、アセトン及び水
ｌ：１混合物１６−中の３−ブロモメチル−４−カルボ
キシ−７β−シクロへキシリデンアンモニオ−３−セフ
ェムクロリド及び対応する３−クロロメチル化合物の混
合物（１，３ｇ、純度ブロモ化合物６９％、クロロ化合
物８．４％、２．フロミリモル）から７β−アミノ−３
−（（（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１
，２，４−）リアゾール−３−イル）チオ〕メチル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸７０３■を得た。反応温
度は４０℃であった。最終生産物の純度は９２．５％、
収率は６４％であった。

実施例　ＸＸｌ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７′β−
アンモニオ−４−カルボキシ−３−〔（１−ピリジニオ
）メチルツー３−セフェムジクロリドの製造 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド４．６３ｇ（
純度８５％、９．５ミリモル）、アセトニトリル５０−
、アセトン５Ｑｍｌ及びＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド１〇−（４０ミリモル）の混合物を窒
素上室温で１５分、０℃で３０分攪拌した。ピリジン１
０ｄ（１２４ミリモル）を加え、０℃で３時間攪拌して
透明の橙色溶液を得た。反応混合物を、水５−、イソプ
ロパツール１ＯＮ！及びトルエン５−の混合物中に注い
だ後、溶媒を蒸発させた。残渣固体を０℃でＩＮ塩酸溶
液３５−に溶解した。イソプロパツール１９５−の徐々
の添加及び０℃での一夜攪拌後、生じた沈殿を遠心分離
し、イソプロパツール及びジエチルエーテルで洗浄し、
真空乾燥して標記化合物３．５５　ｇを得た。収率は９
２％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：１７９５　、
１６１０　、１４８７　、１３９５　、１３３５．１２
８０゜１２４０　、１１５０　、１０５０　、　８００
　、　７７０及び６８０゜ Ｐ　Ｍ　Ｒ（３６０ＭＨｚ　；　０２０　；　ｐｐｍで
のδ値）：３．４０及び３．７７（２ｘｄ　、２Ｈ、Ｊ
＝１８　Ｈｚ）　；５．２６（ｄ　、　１８　；　Ｊ　
＝４．８　Ｈ２）：５．３５（ｄ　、　１１　；　　Ｊ
＝４．８　Ｈｚ）；５．４５及び５．６４（２ｘｄ　、
　２Ｈ、Ｊ　＝１４．４　Ｈｚ）；８．１６（ｔ　、２
Ｈ、Ｊ約６Ｈｚ）；８．６４（ｔ　、ＩＨ、Ｊ約６１２
）；９．００（ｄ　、２Ｈ、Ｊ約６　）１ｚ）。

ス　　　ｘｘｎ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ンモニオ−４−カルボキシ−３−〔（１−ピリジニオ）
メチルツー３−セフェムジクロリドの　′告 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド４６３■（純
度８５％、０．９５ミリモル）、アセトン５−、アセト
ニトリル５Ｗｔ１及びＮ、　Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド１．１ｄ（４ミリモル）
の混合物を０℃で３０分窒素下に攪拌した。ピリジンＩ
Ｗ＃１の添加及び３％時間の攪拌後、標記生産物への変
換はＨＰＬＣ分析によると定量的であった。

水２ｄ、イソプロパツール２＋ｄ及びトルエン２−を加
え、混合物を真空濃縮乾固し、残渣をＩＮ塩酸溶液３．
５艷に溶解した。イソプロパツール２０Ｍ１を徐々に加
え、１．５時間攪拌後、混合物を遠心分離した。沈殿を
イソプロパツール及びエーチルで洗浄し、真空乾燥して
標記生産物３６４■を得た（純度９３％、収率９８％）
。

犬見炭−基入１ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ンモニオ−４−カルボキシ−３−〔（１−メチルピロリ
ジン−１−イリオ）メチル〕−３−セフェムジクロリド
の一７□″ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド４６３■（純
度８５％、０．９５ミリモル）をアセトン５−及びアセ
トニトリル５１１１の混合物中、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド２−（８ミリモル）で室温で
１５分窒素下にシリル化した。冷却し、０℃でさらに３
０分攪拌した後、Ｎ−メチルピロリジン０．２４ｄ（２
，３ミリモル）、アセトン２０ｍ及びアセトニトリル２
〇−の混合物を６０分かけて滴下し、攪拌を０℃で続け
た。

ＩＮ塩酸溶液１．５ｍ、イソプロパツール５−及びトル
エン５＋ｄの添加後、反応混合物を真空濃縮した。つい
でＩＮ塩酸溶液２．５−及びイソプロパツール３０−を
加え、混合物を濃縮して容積２〇−とし０℃で貯蔵した
。生じた結晶性沈殿を遠心分離で回収し、水洗し、真空
乾燥して純度７２％で標記化合物３１３■を得た。収率
６４％。

土Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃｍ−’）　　：１７９０　、
１６４０　、１６２０　、１６００　、１４００　、１
３４５゜１２９０　、１１４５　、１０６５　、　９２
５及び８００゜ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ　ＨＩｈＯ；　ｐ
ｐｍでのδ値）　：２．２５　　（ｓ　、４　Ｈｚ）　
；３．０１　（ｓ　、　３Ｈ）；３．５７　　　（ｍ　
　、４　　　Ｈｚ）　　：３．６２　　及び３．９８　
（２ｘｄ　、　２ＨＨＪ＝１８　Ｈｚ）　；４．１１　
　及び４．７５　（２ｘｄ　、　２Ｈ；　Ｊ＝１３．２
　Ｈｚ）；５．２３　　（ｄ　、ＩＨ；　Ｊ　−４，５
Ｈｚ）：５．４４　　（ｄ　、ＩＨ、Ｊ　＝　４．５■
２）。

ス１側Ｂん■ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソへキシ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ンモニオ−４−カルボキシラド−３−〔（シクロペンタ
（ｂ）ピリジン−１−イリオ）メチル〕−３−セフェム
プロミドの　゛３−ブロモメチルー４−カルボキシ−７
β−シクロヘキシリデンアンモニオ−３−セフェムプロ
ミド５１（Ｉｇ（純度８５％、０．９５ミリモル）、塩
化メチレン５−及びＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド２ａｄ　（８ミリモル）の混合物を室温で
１５分、０℃で３０分攪拌した。ついで攪拌を続けなが
ら塩化メチレン５ｄ中の２．３−シクロペンタ（ｂ）ピ
リジン０．２８ｄを０℃で１０分で加え、さらに３時間
攪拌を続けた。最後の３０分間の温度は２０℃であった
０反応部合物を真空濃縮し、残渣を水１−、メタノール
０．３　ｍ及び４Ｎ臭化水素酸溶液０．５　Ｔｌ１１の
混合物に溶解した後、イソプロパツール１２ｄを徐々に
加えた。

−夜静置後、遠心分離し、アセトンで洗浄し、乾燥する
ことによって標記化合物３７０■を得た。

上Ｒ（ＫＢｒ−円板、’ｅ１ｍ−’）　　：１８０５　
、１７Ｂ５　、１６４５　、１６２０　、１５９５　、
１４７２゜１４１？　、　１３５０　、１２９５　、１
２Ｂ５　、１１４６　、１０５８゜８２０　　　及び　
８００゜ ＰＭＲ（３６０Ｍｎ２　：　ＤｚＯ：　　ｐｐｍでのδ
値）：２．１８　（＋ｓ　、　２Ｈ）： ３．１１　（ｔ　、　２Ｈ；　Ｊ約７．５Ｈｚ）；３．
２１　（ｔ　、　２Ｈ；　Ｊ約７．５Ｈｚ）；３．４７
及び３．６５　（２ｘｄ　、　２Ｈ；　Ｊ＝１８　Ｈｚ
　）；５．２３　（ｓ　、　２Ｈ）： ５．５８及び５．６５　（２ｘｄ　、　２Ｈ：　Ｊ＝１
３．２　Ｈｚ）；７．９２　＜ｔ　、　１１　）； ８．４３　（ｄ　、　ＩＨ：　Ｊ約９　Ｈｚ　）　。

１１副［二（１兄 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ンモニオ−４−カルボキシラド−３−〔（キヌクリジン
−１−イリオ）メチルツー３−セフェムプロミドの　′ ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミド５２５曙（純
度８５％、０．９５ミリモル）、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド２−（８ミリモル）及び１．
１．２−トリクロロトリフルオロエタン１０−の混合物
を窒素下Ｏ℃で４５分攪拌した。０℃に維持してたえず
攪拌しながら、１．１．２−トリクロロトリフルオロエ
タン１０ｄ中のキヌクリジン２６６■（２，４ミリモル
）を２時間かけて加えた。さらに１時間攪拌後、イソプ
ロパツール５−、メタノールＩＷ１１及びＩＮ塩酸溶液
４−を激しい攪拌下に加え、ついで少量の水を透明な溶
液が得られるまで加えた０層分離及び水２−での有機層
の抽出後、合した水層を真空濃縮して容量を約２−にし
た、イソプロパツール１２−を徐々に加え、生じた結晶
性沈殿を濾取し、洗浄し、乾燥して純度８９％の標記生
産物３８４■を得た。収率８７％。

１且（ＫＢｒ−円板、ｅｌｍ−〇　： ３１２０　、２９４０　、２８８５　、２１３０　、１
？９０．１６２０　。

１６００　、１４９２　、１４６６　、１４１５　、１
４００．１３９０　。

１３８０　、１３４５　、１２９０　、１１９５　、１
１４２．１０７５　。

９３５．７９２及び４５２゜ ＰＭＲ（３６０？ＩＩＩｚ　：　ｌ１ｈＯ；　　ｐｐｗ
＋でのδ（直、リンゴ酸の存在下に定量）： １．７　　（腸　、　　６Ｈ）　　：　　１．９　　（
ｍ　　、　　ＩＨ）　　；３．２　−　３．４　　（ｓ
　　、　　６Ｈ）：３．４９及び３．６１　（２ｘｄ　
、２Ｈ；Ｊ約１７　Ｈｚ　）；３．９５及び４．４０　
（２ｘｄ　、２Ｈ：Ｊ約１４　Ｈｚ　）；４．９８　（
ｄ　、　ＩＨＨＪ　＝　４．５　Ｈｚ　）：５．２３　
（ｄ　、　ＩＨ：　Ｊ　−４，５Ｈｚ　）。

実　　　ｘｘｖｒ ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｌβ−オキシドから３−ブロモ／ク
ロロメチル−４−カルボキシ−７β−イソブチリデンア
ンモニオ−３−セフェムクロリドのＵ告 ブロモセフェムシリルエステルの混合物ヲ含有する、実
施例Ｉａと同様にして得られた溶液３７３ｇを一３７℃
で１時間亜リン酸トリブチル３．７５ｄ（１３，９ミリ
モル）で処理した後、スルホキシドの還元をシクロオク
テン４．１ｍ（３１，４ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン０．５ｍｇ（３，９ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド０．８−（１０，４ミリモル）及び五
塩化リンフ、５ｇ（３６，０ミリモル）を用いて一５０
℃で５０分行った。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン７．７ａｄ（６０，７ミリモ
ル）及び五塩化リンフ、５ｇ（３６，０ミリモル）を添
加し、−５０℃で１９５分攪拌した後、イソブタノール
３０ｍ（０，３２ミリモル）及びエチルメチルケトン１
２５ｄ（１，３９ミリモル）の混合物を加えた。冷却な
しに攪拌を３０分続け、反応混合物を０℃で７２時間保
った。ついで生じた沈殿を濾取し、真空乾燥し、標記化
合物の混合物７．４８ｇを得た。クロロ化合物に対する
ブロモ化合物の比は２；１であった。７β−フェニルア
セトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸１β−オキシドからの総括収率は３３％であった。

ブロモメチル化合物のＰＭＲスペクトル（３６０ＭＨｚ
　　；　　ＣＦｓＣＯｚＤ　：　Ｉ）ｐ−でのδ値）：
１．２２　（ｔ　、　３Ｈ）　：　２．５３　（ｓ　、
　３Ｂ　）　；２．８９　　（ｍ　　、　　２Ｈ）　　
；４．２８及び４．３４　（２ｘｄ　、２Ｈ：　Ｊ＝１
０．８　Ｈｚ　）：５．３４　（ｄ、ＩＨ；　Ｊ−４，
５Ｈ２）；　５．８１（ｄ、ＩＨ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）。

クロロメチル化合物のＰＭＲ−スペクトル（条件同上）
　： １．２２　（ｔ　、　３Ｈ）；　２．５３　（ｓ　、　
３Ｂ　）：２．８９　　（ｍ　　、　　２Ｈ）；　　４
．４２　　Ｃｓ　　、　　２Ｂ　　）；５．３４　（ｄ
　、　ＩＨ：　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ　）；５．８３　
（ｄ　、　１８　；　Ｊ　−４，５Ｈｚ　）。

実１劃１づ（１児 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから３−ブロモ／ク
ロロメチル−４−カルボキシ′−７β−シクロペンチリ
デンアンモニオ−３−セフ五人クヱユ」！１は１−一−
−−−−−−−−−−プロモセフェムシリルエステルの
混合物を含有する、実施例１ａに記述したごとくして得
たストック溶液７０６ｇを亜リン酸トリブチル７．１−
（２６，２ミリモル）で処理し、ついでシクロオクテン
７．７ｍ（５９，１ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン１ｉｄ（７，９ミリモル’）　、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１．５ｍ（１９，５ミリモル）及び五塩化
リン１４．３ｇ（６８，７ミリモル）で常法により処理
した。ついでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．６５
＋ｄ　（１１５，５ミリモル）及び五塩化リン１４．３
　ｇを加え、−５０℃で２１０分で攪拌を続けた。つい
で反応混合物を一７０℃に冷却し、イソブタノール５５
＋ｄ（５９２ミリモル）及びシクロペンタノン２５ｄＣ
２８２ミリモル）を加えた。−４０℃で３０分攪拌後、
−２５℃で３０時間静置し、シクロペンタノンをさらに
１０（ｌｄ（１，１３ミリモル）加えたところ、温度が
２８℃に上昇した。２℃で４時間後、生じた沈殿を回収
し、シクロペンタノン及びジエチルエーテルで洗浄し、
真空乾燥して標記化合物の混合物１４．４　ｇを得た。

７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−セフェム−
４−カルボン酸１β−オキシドからの総括収率は４５％
であった。クロロ化合物に対するブロモ化合物の比率は
３：１であった。

ブロモメチル化合物のＰＭＲスペクトル（３６０ＭＨ２
：　ＣＦｓＣＯＯＤ　；　ｐｐ−でのδイ直）：１．９
６　（ｉｇ　、　４Ｈ）：　２．９５　（ｓ＋　、　４
Ｈ）：４．３０　（ｓ　、　２０）：　５．３０　（ｄ
　、ＩＨ；　Ｊ＝４．５　Ｈｚ）；５．７０　（ｄ　、
　ＩＨ；　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ　）。

クロロメチル化合物のＰＭＲスペクトル１．９６　　（
ｍ　　、　　４１）：　　２．９５　　（ｍ　　、４Ｈ
）；４．３９　（ｓ　、　２Ｈ）；　５．３０　（ｄ　
、ＩＨＨＪ＝４．５　Ｈｚ）；５．７２　（ｄ　、　２
ＨＨＪ　−４，５Ｈｚ　）　。

実１劃りじ（乙里 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから３−ブロモ／ク
ロロメチル−４−カルボキシ−７β−シクロヘキシリデ
ンアンモニオ−３−セフェムクロリドの１′告 実施例１ａに記述したごとくして得た、ブロモセフェム
シリルエステルの混合物を含有するストック溶液４５５
ｇを一５０℃で４５分亜リン酸トリブチル４．４ｄ（１
６，３ミリモル）で処理した。

シクロオクテン４．７５ｄ（３６，４ミリモル）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン０．６５ｄ（５，１ミリモル）、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９　ｍ（１１，７ミ
リモル）及び五塩化リン８．８ｇ（４２，３ミリモル）
を添加した後、−５０℃で４５分攪拌を続けた。ついで
Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン９．１ｄ（７１，８ミリモ
ル）及び五塩化リン８．８５　ｇ（４２，５ミリモル）
を加え、反応混合物を一４５℃で２時間攪拌し、温度を
注意深く一５０℃より下に保ちながら、イソブタノール
３４ｍ！及びシクロヘキサノン２０ｍ（１９３ミリモル
）の混合物を加えた。−５０℃でさらに９０分攪拌した
後、反応混合物を２℃で一夜維持した。得られた沈殿を
濾取し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し
、真空乾燥して標記化合物混合物１１ｇを得た。クロロ
化合物に対するブロモ化合物の比率は７：１であった。

７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドからの総括収率は４
８％であった。

ブロモメチル化合物のＰＭＲスペクトル（３６０ＭＨｚ
　ＨＣＦ３ＣＯ０Ｄ　；　ｐｐｍでのδ値）＝１．６４
　（ｎ＋　、　２Ｈ）；　　１．９３　（ｍ　、　４Ｂ
）；２．７９　（＋＋＋　、　４Ｈ）： ４．２７　　及び４．３４　（２ｘｄ　、２Ｈ；　Ｊ＝
１０．５　Ｈｚ）：５．３４　（ｄ　、　ＩＨ；　Ｊ　
＝　４．５　Ｈｚ）；５．８８　（ｄ　、　ＩＨ７Ｊ　
−４，５Ｈｚ）。

クロロメチル化合物のＰＭＲスペクトル（同上条件）： １．６４　（ｍ　、　２Ｈ）；　　１．９３　（ｍ　、
　４Ｈ）；２．７９　Ｃｒｍ　、　４１１）： ４．３９　　及び４．４５　（２ｘｄ　、２ＨＨＪ＝１
２．６　Ｈｚ）；５．３４　（ｄ　、　ＩＨ；　Ｊ　−
４，５Ｈｚ）；５．９１　（ｄ　、　ＩＨ；　Ｊ　＝　
４．５１２）。

ス１側Ｌ」（Ｌ■ ７β−フェニルアセトアミ・ドー３−メチルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸１β−オキシドから−３−ブロモ
／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シクロヘキシ
リデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの　告 実施例ｒａに記述したようにして得た、ブロモセフェム
シリルエステルの混合物を含有するストック溶液３９９
ｇを一５０℃で５０分亜リン酸トリブチル４．０１１１
１（１４，８ミリモル）で処理した。

シクロオクテン４．３１１ｔ１（３３，０ミリモル）　
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．５ｍ（３，９ミリモル
）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｄ（１０，４
ミリモル）及び五塩化リンフ、９ｇ（３７，９ミリモル
）を加えた後、約−４７℃で４０分攪拌を続けた。

ついでＮ、Ｎ−ジメチルアニリン４゜９＋ｄ（３８，７
ミリモル）及び五塩化リンフ、９ｇ（３７，９ミリモル
）を加え、反応混合物を一５０℃で１時間３５分攪拌し
、イソブタノール６０ｍ（６５０ミリモル）を加えた。

温度をちょっとの間−３５℃に上げ、ついで混合物を再
び一５０℃に冷却した。ついで、臭化水素４７％（１７
４ミリモルＨＢｒ）の溶液２０献、ついでシクロヘキサ
ノン５０ｄ（４８２ミリモル）を加えた。−５０℃でさ
らに２時間攪拌後、混合物を２℃で６日保った。生じた
沈殿を濾取し、シクロヘキサノン及びアセトンで洗浄し
、真空乾燥して標記化合物混合物９．９ｇを得た。クロ
ロ化合物に対するブロモ化合物の比率は９：１であった
。７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１β−オキシドからの総括収率は
４６％であった。

Ｉ　Ｒ−’７ｇ之）Ｌｔ　（ＫＢｒ−円板、　ｅｌｍ−
’）　　：１７９８　、　１７０２　、　１６５８　、
　１Ｂ２１　　、　１５１５　、　１４０６゜１３５０
　、　１２１１　　、　１１９４　、　１０９３　、　
１０６０　、　９９６゜９８７　　、　７０２　、　６
２０　　。

ＮＭＲ−スペクトル （３６０ＭＨｚ　；　ＣＦ３Ｃ０ｚＤ　：　ｐｐｍでの
δ値；内部参照　マレイン酸；δ＝　６．３５　）　：
１．５−２．１　（ｍ　、　６１）；　２．６　２．９
　（ｍ　、　４Ｈ）；３．５６　（ｓ　、　２Ｈ）； ４．２７．４．３３　（ＡＢ−ｑまたはｄ、　２Ｈ；　
Ｊ＝１０．５　Ｈｚ）：５．３２　（ｄ　、　ＩＨ；　
Ｊ　＝　４．５　ｔｌｚ）：５．８６　（ｄ　、　ＩＨ
：　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ）。

実施■−入又又 ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｌβ−オキシドから４−カルボキシ
−３−クロロ／ブロモメチル−７β−シクロヘキシリデ
ンアンモニオ−３−セフェムクロリドの製造のクロロ／
ブロモ比についての４　アンモニウム　八　の添　のに 前記のようにして得たプロモセフェムシリルエステルの
混合物を含存するストック溶液４３４．４ｇを一５５℃
で１時間亜リン酸トリブチル４．２　ｍｌ！（１５，５
ミリモル）で処理した。スルホキシド部分の還元は常法
によりシクロオクテン４．５５ｍ（３４，９ミリモル）
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．６ｍ（４，７ミリモル
）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９ｄ（１１，７
ミリモル）及び五塩化リン８．４ｇ（４０，３ミリモル
）で行った。反応混合物を一６６℃に冷却した後、攪拌
を続け、テトラエチルアンモニうムブロミド２０ｇ（９
５，２ミリモル）、イソブタノール３２Ｍ１、塩化メチ
レン２５−及びシクロヘキサノン２０ｍｆｆ１（１９３
ミリモル）の混合物を加えた。反応混合物を７０分かけ
て０℃に上げ、２℃で一夜保持した。生じた沈殿を濾取
し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して標記化合物混合物
９．７６　ｇを得た。クロロ化合物に対するブロモ化合
物の比は２：３であった。７β−フェニルアセトアミド
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オ
キシドからの総括収率は４８％であった。

ス１側しＸＸ＆上 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムプロミドから７β−ア
ミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン
　のマｉ゛告 超音波浴中に置いた遠心管中で３−ブロモメチル−４−
カルボキシ−７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−
セフェムプロミド１０００■（純度７９％、ブロモ化合
物９０％、１．９１ミリモル）を２−メトキシエタノー
ル１５−に溶解した。

２Ｎ臭化水素溶液１．０−添加後、混合物を１０〜１５
分振盪攪拌したところ溶液が透明になった。

攪拌振盪下にアセトニトリル１５−中のＮ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン０．６０＋ｄ　（４，７３ミリモル）の溶液
を混合物に滴下した。

沈殿を遠心分離し、８０％アセトニトリル２５ｄ１アセ
トニトリル及びエーテルで各洗浄した。

窒素気流中ついで真空中乾燥した後の７β−アミノ−３
−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の収率
は９５．５％であった。

±Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ｃｌｌ−’）　　：３４４５　
、３１８０　、１８００　、１６１６　、約１５３５゜
１４１０　、　１３５０　、　１２９０　、　１２１０
　、　１１５０．１１１４゜１０５９　、　１００１　
、　８００　、　７９１　、　５１９　、　４３２゜天
川」Ｌづ（【汐１ ４−カルボキシ−３−クロロメチル−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムクロリドから７β−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
　の１゛１ 超音波浴中に置いた遠心管中で、７β−イソプロピリデ
ンアンモニオ−４−カルボキシ−３−クロロメチル−３
−セフェムクロリド４００■（純度９３．９％、１．１
５ミリモル）を２−メトキシエタノール１０−に溶解し
た。２Ｎ塩化水素１．５　ｍを加え、約２５分振盪して
透明な溶液を得た。アセトニトリル１５ＮＩ中のＮ、Ｎ
−メチルアニリン０．４５＋ｄ（３，５５ミリモル）の
溶“液を混合物に半時間で滴下した。

沈殿物を遠心分離し、８０％アセトニトリル２５−、ア
セトニトリル及びエーテルで順に洗浄した。窒素気流中
ついで真空中で乾燥後の７β−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸の収量は２０７．７
■（純度９５．３％）であった。総括収率は６８．９％
であった。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ｃｍ−’）　　：約３４４０　
、３１８０　、１８０４　、１６２２　。

約１５４０　、１４１２　、１３５１　、１２９３　、
１２５７　。

１１２３　、１０６１　、１０１０　、　８８９　、　
８０２　。

７９２　、　５２１　、　４３０゜ ＰＭＲ（ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　；　ｐｐｍでのδ値、　３６
０　Ｍｃ　。

内部参照　ＴＭＳ）： ３．５２　、４．４０　、４．４３　（２Ｈ；　２ｘｄ
、　Ｊ＝１１．９　Ｈｚ）。

５．１３　、５．１５　　（２Ｈ：　２ｘｄ、　Ｊ　＝
　４．５　Ｈｚ）。

ス１側り二速入ｘｍ− ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−イ
ソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドから
７β−アンモニオ−３−クロロ／ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの　゛ ２−メトキシエタノール７５ｗ１１及び乾燥アセトン２
５ｉ中の３−クロロ／ブロモメチル−４−カルボキシ−
７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロ
リド（ブロモメチル：クロロメチル＝４５　：　２６）
５ｇ　（９，４９ミリモル）の溶液を炭で処理した。ア
セトン２５−で洗浄後、アセトン中のＮ、　Ｎ−ジメチ
ルアニリン１１．８ミリモルの混合物３０−を濾液に徐
々に滴下した。

１０分攪拌後、沈殿を濾過し、アセトン及びエーテルで
それぞれ洗浄した。真空乾燥後の収量は７β−アンモニ
オ−３−クロロ／ブロモメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（分光手段によると３−クロロメチル５
７．０％、３−ブロモメチル２０．７％であった）。総
括収率は７０％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：約３４２０　
、１８００　、１６２１　。

約１５４５　、１４１０　、１３４８　、１０５６　。

１００６　、　７９９　、　７９０　　。

ス　　　ＸＸＸＩＶ ７β−アンモニオ−３−ブロモ／クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートから３−ブロモ／クロロ
メチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデンアン
モニオ−３−セフェムプロミドの　′　　　　　　　　
　　　　〜７β−アンモニオー３−ブロモ／クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（ブロモメチ
ル：クロロメチル＝３１：６９）６．５８５ｇを濃臭化
水素５０Ｍ１及び水２０ｄに溶解した。この混合物を５
分攪拌し、ついでアセトン１０（ｌｄを徐々に半時間か
けて加えた。１時間攪拌後、アセトン６５０−を加えた
。

冷蔵庫に４日静置後、沈殿を濾過し、アセトン及びエー
テルで洗浄した。真空乾燥後の収率は３−ブロモ／クロ
ロメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピリデンア
ンモニオ〜３−セフェムプロミド（分光手段によると３
−ブロモメチル３６％、３−クロロメチル６４％であっ
た）８．０３２ｇであった。

実ＩＬ」（Ｌん■ ７β−アンモニオ−３−ブロモ／クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートから３−クロロメチル−
４−カルボキシ−７β−シクロペンチリデンアンモニオ
−３−セフェムクロリドの遠心管中で少量の７β−アン
モニオ−３−ブロモ／クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートを少量の製塩化水素溶液に溶解した
。過剰のシクロペンタノンを溶液に加えた。

冷蔵庫中に１週間静置後、生産物をシクロペンタノン及
びエーテルでそれぞれ洗浄し、濾取し、真空乾燥して３
−クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シクロペンチ
リデンアンモニオ−３−セフェムクロリド（ＮＭＲで確
認）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、ａｍ−１）　： 約３４１０　、１７９５　、１７０６　、１６８１　、
１６３３　。

１５０６　、１４０５　、１３５３　、１０９Ｂ　、　
１０６１　。

７９１　、　６９１゜ ス蓬　　ＸＸＸＶＩ ７β−アンモニオ−３−クロロ／ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートからクロロ／ブロモメチ
ル−４−カルボキシ−７β−シクロヘキシリデンアンモ
ニオ−３−セフェムクロリドの　１ ７β−アンモニオ−３−クロロ／ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（実施例ｘｘｘｎで製造
）２００■を製塩化水素溶液１ｗ１に溶解した。ついで
シクロヘキサノン０．５−を加えた。短時間後結晶性沈
殿が生成した。２０分攪拌後、シクロヘキサノン（１＋
ｄ）を再び加え、ついでさらに２０分攪拌した。ついで
シクロヘキサノン４−を徐々に加えた。１０分攪拌後、
生産物を濾過し、シクロヘキサノン及びエーテルでそれ
ぞれ洗浄した。

真空乾燥後、収量は３−クロロ／ブロモメチル−４−カ
ルボキシ−７β−シクロヘキシリデンアンモニオ−３−
セフェムクロリド（ＮＭＲによると３−クロロメチル８
０％、３−プロモメチル２０％であった）２３５．２■
であった。

旦　　（ＫＢｒ−円板、　ｅｌｌ−’）　　：約３４１
０　、１８００　、１７０６　、１６６４　、１６３０
　。

１５２６　、１４１０　、１３５１　、１１８７　、１
０９８　。

１０６１　、　７０６　、　６９２゜ 実土斑−入入入亘 ７β−アンモニオ−３−クロロ／ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートからクロロ／ブロモメチ
ル−４−カルボキシ−７β−シクロへブチリデンアンモ
ニオ−３−セフェムクロリドの　告 遠心管中で少量の７β−アンモニオ−３−クロロ／ブロ
モメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（実施
例ｘｘｘｍで製造）を少量の製塩化水素溶液に溶解した
。得られた溶液に過剰のシクロヘプタノンを加えた。約
１時間後、非常に細かな沈殿が生じた。混合物を暖め再
び冷却したところ沈殿はややより顆粒状となった。沈殿
を遠心分離し、シクロヘプタノンで洗浄し、エーテルで
２回洗浄した。

真空乾燥して、結晶性の３−クロロ／ブロモメチル−４
−カルボキシ−７β−シクロヘキシリデンアンモニオ−
３−セフェムクロリド（ＮＭＲによると３−クロロメチ
ル９３％、３−ブロモメチル７％であった）を得た。

１且　（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：約３４１０
　、１７９８　、１？１０　、１６４３　、１５２２　
。

１４０５　、１３５８　、１０９８　、１０６１　、　
６８５゜叉施班−入又又！ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−イ
ソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドから
３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−イ
ソブチリデンアンモニオ−３−セフェムクロ璽ドの　６ 遠心管中で少量の３−ブロモ／クロロメチル−４−カル
ボキシ−７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフ
ェムクロリドを少量の製塩化水素に溶解させた。過剰の
エチルメチルケトンを加えた。沈殿は生じなかった。

冷蔵庫で週末静置した後、生じた白色沈殿を濾取し、エ
チルメチルケトン及びエーテルでそれぞれ洗浄した。乾
燥後、結晶３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ
−７β−５ｅｃ−ブチリデンアンモニオ−３−セフェム
クロリドを得た。

上Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ａｌ−’）　　：約３４１０　
、１８０１　、１７０８　、１６５６　、１６２９　。

１５１６　、１４０５　、１３４８　、１２３２　、１
１８３　。

１０９５　、１０６２　、１０００　、　７０８　、　
６８９゜実施班−■ＸｌＸ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−イ
ソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドから
３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの
１゛ 遠心管中で少量の３−ブロモ／クロロメチル−４−カル
ボキシ−７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフ
ェムクロリドを少量の製塩化水素に溶解した。シクロペ
ンタノンを溶液に加えた。

３時間静置後、生じた沈殿を濾過し、少量のシクロペン
タノンで洗浄しさらにエーテルで洗浄して白色結晶とし
て３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−
シクロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリド
を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：約３４００　
、１７９５　、１７０１　、１６８０　、１６３０　。

１５０１　、１４０３　、１３５０　、１０９４　、１
０５９　。

７１５、　６８８゜ ス星■−■■ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−イ
ソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドから
３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロヘキシリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの
　゛１ 遠心管中で少量の３−ブロモ／クロロメチル−４−カル
ボキシ−７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフ
ェムクロリドをトリフルオロ酢酸及び濃臭化水素の１：
１混合物に溶解した。

ついで約Ａ容量のシクロヘキサノンを加えた。

混合物を攪拌し、結晶を徐に形成させた。１時間静置後
、結晶性産物を濾取し、エーテルで洗浄した。

真空乾燥後、３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキ
シ−７β−シクロヘキシリデンアンモニオ−３−セフェ
ムクロリドの結晶を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　Ｃ１１−’）　　：約３４１０
．１７９８．１？１０．１６５６．１６２０．１５１２
　。

約１３９８　。

約１３４２．１２２０．１１Ｂ０．１０９０．１０５８
　、６９３　。

約６２０゜ 実施勇−■■Ｌ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドか
ら３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７−シ
クロへキシリデンアンモニオ−３−セフェムプロミドの
ｌ□′ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリド７
．５ｇをアセトニトリル２０１１＃１に溶解した。部具
化水素（４７％）２０ａｄを加え、しばらく混合物を加
熱し約５５℃とした。透明の溶液を得た後、混合物を冷
却して０℃にした。ついでシクロヘキサノン１０−を加
えた。混合物は赤褐色であり、２〜３分後少く結晶が生
じた。

冷蔵庫で一夜静置後、生産物を濾過し、アセトニトリル
で洗い、真空乾燥した。クリーム状白色結晶、３−ブロ
モ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シクロヘキ
シリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドの収量は６
．６８ｇ（ＮＭＲ分析による純度６７．６％）であった
。ＮＭＲによると、この生産物はまた３−クロロメチル
１１．６％及び少量の出発物質を含有していた。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　ｃｍ−’）　　：約３４１０．
１７９９　、１７１０　、１６５５　、１６２０．１５
１２゜約１３９８　。

約１３４０．１２２０　、１１８０　、１０Ｂ９　、１
０５７　、６９６゜約６１５゜ ブロモメチル化合物のＰＭＲスペクトル（３６０ＭＨｚ
　、　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　、　ｐｐｍでのδ値。

内部参照　リンゴ酸、２５℃）： １．６４　（清、　２Ｈ）　；　　１．９３　（ｍ　、
　４８）；２．７９　（ｍ　、　４８）　； ４．２７　、４．３４　（八Ｂ−Ｑ　Ｉ　Ｊ　＝ｌＯ，
５Ｈｚ、　２Ｈ）；５．３４　（ｄ　、　Ｊ　＝　４．
５　Ｈｚ　、１８　）；５．８８　（ｄ　、　Ｊ　＝　
４．５　Ｈｚ　、ＩＨ）。

クロロメチル化合物のＰＭＲスペクトル（同上条件） １．６４　（ｍ　、　２Ｈ）　：　　１．９３　（ｍ　
、　４Ｈ）　；２．７９　（ｎ＋　、　４Ｈ）　： ４．３９　、４．４５　（ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１２．６
　Ｈｚ、　２８）　；５．３４　（ｄ　、　Ｊ　＝　４
．５　Ｈｚ　、ＩＨ）　；５．９１　（ｄ　、　Ｊ　＝
　４．５　Ｈｚ、　ＩＨ）。

ス１」Ｌ］摺ｃｘｎ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドか
ら３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−
シクロヘプチリデンアンモニオ−３−セフェムプロミド
の１″ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリド７
５■をアセトニトリル０．２　ｄに溶解した。部具化水
素（４７％）０．２ｗ１１をついで加えた。この混合物
を少しの間加熱して透明な溶液とした。シクロヘプタノ
ン０．１　ｄを黄色溶液に加えた。徐々に、しかし実施
例ＸＸＸＩＶにおけるよりは速く結晶が生成した。溶液
を少し加熱して結晶化を促進した。

冷蔵庫中で週末中静置後、生産物を濾取し、アセトニト
リル及びエーテルで洗浄した。窒素気流中で乾燥して白
色の３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β
−シクロヘプチリデンアンモニオ−３−セフェムプロミ
ド６１．０■を得た（ＮＭＲ分析による純度７４．６％
）。この生産物はまた３−クロロメチル化合物１１．７
％及び少量の出発物質を含有していた。

工Ｒ（ＫＢｒ−円板、　ａｍ−’）　　：約３４０５　
、１７９５　、１７１０　、１６３８　。

約１６２８　、１５０８　。

約１３９５．１３４０．１２１７．１０８８．１０５６
゜ブロモメチル化合物のＰＭＲ−スペクトル（３６０Ｍ
Ｈｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　、　ｐｐ＋ａでのδ値。

内部参照　リンゴ酸；２５℃）； １．５６　　（ｍ　　、　　４Ｈ）：　　　１．８１　
　（ｍ　　、　　４Ｈ）：３．０２　　（ｍ　　、　　
４Ｈ）； ４．２７　、４．３４　（ＡＢ−ｑ　Ｊ＝１０．７　Ｈ
ｚ　、２Ｈ）：５．３５　（ｄ　、　Ｊ　＝　４．５　
　Ｈ２、ＩＨ）　；５．８０　（ｄ　、　Ｊ　−４，５
Ｈｚ　、ＩＢ）　。

クロロメチル化合物のＰＭＲスペクトル（同上条件） １．５６　　（ｔｓ　、４Ｈ）：　１．８１　（ｓ　、
４Ｈ）；３．０２　　（ｍ　、４Ｈ）： ４．３９　、４．４４　（ＡＢ−ｑ、　Ｊ＝１２．６　
Ｈｚ　、２Ｈ）；５．３５　　（ｄ　、　Ｊ　＝　４．
５　　Ｈｚ　、ＩＨ）　：５．８３　　（ｄ　、　Ｊ　
−４，５Ｈｚ　、ＬＨ）　。

実施例　ＸＸＸＸ　Ｉ［［ ３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリドか
ら３−ブロモ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−
シクロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムプロミド
の　゛告 ３−ブロモ／クロロメチルー４−カルボキシ−７β−シ
クロペンチリデンアンモニオ−３−セフェムクロリド７
５■をアセトニトリル０．２艷に溶解した。ついで部具
化水素（４７％）０．２−を加えた。この混合物を少し
の間加熱してすべてを溶解させた。この混合物を加熱し
て透明とし、よく攪拌した。黄色溶液を超音波浴中で振
盪したところ少し濁った。徐々に少しの結晶が生成し、
アセトニトリル０．２−及びシクロペンタノン０．２　
ｄを加えた。

冷蔵庫中で週末の間静置後、生産物を濾過し、アセトニ
トリル及びエーテルで洗浄した。真空乾燥して３−ブロ
モ／クロロメチル−４−カルボキシ−７β−シクロペン
チリデンアンモニオ−３−セフェムプロミド３８．９■
を得たく純度８３．３％）。

ＩＲ（ＫＢｒ−円板、　（Ｊ−’）　　？約３４００．
１７９１．１７０５．１６７３．１６２２．１４９１　
。

１３９２．１３４２．１２１？　、１０８９．１０５６
　、７０９　。

約６２０゜ ＰＭＲ−スペクトル （３６０ＭＨｚ　：　ＣＦｓＣＯＯＤ；ｐｐｍでのδ値
。

２５℃、内部参照　リンゴ酸）： １．９６　（ｍ　、　４Ｈ）　：　　２．９５　　（ｍ
　、　Ａ１１）；４．３０　（ｓ　、　２Ｈ）　； ５．３０　（ｄ　、　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ、　ＩＨ）
；５．７０　（ｄ　、　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ、　ＩＨ
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、 −ＮＨ＿２または−ＮＨ＿２・ＨＸであり、ＴはＢが▲
   数式、化学式、表等があります▼のとき−ＣＨ＿３であ
   るか、またはＴは−ＣＨ＿２Ｘ （式中、ＸはＢが ▲数式、化学式、表等があります▼であるときハロゲン
   またはその混合物であり、Ｂが−ＮＨ＿２または−ＮＨ
   ＿２・ＨＸのときブロモもしくはクロロまたはその混合
   物である）であり、 Ｒ＿４は炭素数８までのアルキルであり、 Ｒ＿５は炭素数８までのアルキルであるか （ここでＲ＿４及びＲ＿５は同一でも異なっていてもよ
   い、またはＲ＿４とＲ＿５がそれらが結合する炭素原子
   と一緒になって炭素数８までのシクロアルキリデンを形
   成し、 Ｒ＿６はペニシリン発酵によって導入することができる
   、置換していてもよいメチル基−ＣＨ＿２Ｒ＿７ （式中、Ｒ＿７は水素、アリール、アルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アリールオキシ、アルキルオキシ
   、アリールチオまたはアルキルチオである）であるか、
   または置換していてもよいアリール基である。〕の３−
   メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１β−オキシド
   誘導体を出発化合物とする、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ａは−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼ま たは−ＮＨ＿２・ＨＸであり、 Ｐは−ＣＯＯＨであるか、またはＱが −ＣＨ＿２＾■Ｒ＿２のとき−ＣＯＯ＾■であり、Ｑが
   −ＣＨ＿２Ｒ＿１でＡが−ＮＨ＿２であるか、ＱがＣＨ
   ＿２ＸでＡが−ＮＨ＿２、−ＮＨ＿２、ＨＸまたは▲数
   式、化学式、表等があります▼であるか、Ｑが −ＣＨ＿２＾■Ｒ＿２でＡが−ＮＨ＿２であるか、また
   はＱが−ＣＨ＿２＾■Ｒ＿２・Ｘ＾■でＡが−ＮＨ＿２
   または−ＮＨ＿２・ＨＸであり、 Ｒ＿１は低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
   カノイルオキシ、低級アルカノイルチオまたはＳ−Ｒ＿
   ３ （式中、Ｒ＿３は置換していてもよい複素環である）で
   あり、 ＸはＡが▲数式、化学式、表等があります▼のときハロ ゲンまたはその混合物であり、Ａが−ＮＨ＿２または−
   ＮＨ＿２・ＨＸのときブロモもしくはクロロまたはその
   混合物であり、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、 Ｒ＿４及びＲ＿５は前記と同義である〕 の３−置換メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導
   体の製造方法であって、以下の反応を順に、好ましくは
   中間産物の単離なしに同じ反応容器中で行うことを特徴
   とする製造方法：Ａが−ＮＨ＿２で、Ｑが−ＣＨ＿２Ｒ
   ＿１、−ＣＨ＿２＾■Ｒ＿２または−ＣＨ＿２＾■Ｒ＿
   ２Ｘ＾■で、Ｐ、Ｒ＿１＿−＿３及びＸが前記と同義で
   、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｔ、Ｒ＿
   ６及びＲ＿７が前記と同義であるとき： ａ）任意的にその場で行うカルボキシ基のシリル化、 ｂ）３−ブロモメチル基を有する化合物を得るための、
   ブロム化剤としてＮ−ブロモアミドまたはＮ−ブロモイ
   ミドを用いる、式IIの化合物の３−メチル基の光誘起ブ
   ロム化、 ｃ）必要なとき、亜リン酸トリアルキルもしくはトリア
   リールとの反応による、ジヒドロチアジンのイオウ原子
   に隣接するメチレン基に工程ｂ）で導入したブロムの水
   素による置換、 ｄ）そこに結合したただ２つの水素原子を有する少なく
   とも１の炭素−炭素二重結合を有するオレフィン化合物
   の存在下及び加えられるかすでに存在する触媒または添
   加剤の任意的存在下に、五塩化リンを用いるスルホキシ
   基の脱酸素、 ｅ）公知の操作に従って、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルア
   ニリンまたは他の適当な３級アミン及び五酸化リンを加
   えて７β−アシルアミノ置換基を分裂させるイミデクロ
   リド形成反応、 ｆ）対応するイミノエーテル及び／または７−アミノ−
   セフェム誘導体を生成させるための、イミデクロリドと
   アルコール（例えばイソブタノールまたは１，３−ジヒ
   ドロキシプロパン）との反応、 ｆ′）ヨウ化ナトリウムの任意的添加、 ｆ″）ケトンの添加による７β−シクロアルキリデンイ
   ミノ／アンモニオ誘導体の任意的形成、及び ｇ）工程ｂ）で導入された、３−ブロモメチル基の臭素
   の置き代えによる置換基Ｒ＿１またはＲ＿２の導入、及
   び必要に応じアンモニオ基の加水分解のための水； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｐ、Ｑ、 Ｒ＿１＿−＿５及びＸが前記と同義で、Ｂが▲数式、化
   学式、表等があります▼で、Ｔ、Ｒ＿６及びＲ＿７が前
   記と同義であるとき：上記反応ａ〜ｆを行い、ついでケ
   トンＲ＿４Ｒ＿５ＣＯを加える； Ａが−ＮＨ＿２または−ＮＨ＿２・ＨＸで、Ｑが−ＣＨ
   ＿２Ｘで、Ｐ及びＸが前記と同義で、Ｂが▲数式、化学
   式、表等があります▼で、Ｔ、Ｒ＿６及びＲ＿７が前記
   と同義であるとき： 上記反応ａ−ｆを行い、ついで必要に応じアンモニオ基
   の加水分解のため水を加える； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｑが −ＣＨ＿２Ｂｒで、Ｐ、Ｘ、Ｒ＿４及びＲ＿５が前記と
   同義で、Ｂが−ＮＣＲ＿６で、Ｔ、Ｒ＿６及びＲ＿７が
   前記と同義であるとき： 上記反応ａ−ｆを行い、ついでＨＣｌ以外の酸の存在下
   にケトンＲ＿４Ｒ＿５ＣＯを加える；Ａが▲数式、化学
   式、表等があります▼で、Ｑが −ＣＨ＿２Ｃｌで、Ｐ、Ｘ、Ｒ＿４及びＲ＿５が前記と
   同義で、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｔ
   、Ｒ＿６及びＲ＿７が前記と同義であるとき： 上記反応ａ−ｆを行い、ついで塩化水素の存在下、また
   は窒素含有塩基と共の塩素供給剤の存在下にケトンＲ＿
   ４Ｒ＿５ＣＯを加える；Ａが−ＮＨ＿２または−ＮＨ＿
   ２・ＨＸで、Ｑが−ＣＨ＿２Ｒ＿１、−ＣＨ＿２＾■Ｒ
   ＿２または−ＣＨ＿２＾■Ｒ＿ＺＸ＾■で、Ｐ、Ｒ＿１
   ＿−＿３及びＸが前記と同義で、Ｂが▲数式、化学式、
   表等があります▼で、Ｔ、Ｒ＿４及びＲ＿５が前記と同
   義であるとき：ハロメチル基のハロゲンの置き代えによ
   る置換基Ｒ＿１またはＲ＿２の導入、及び必要に応じア
   ンモニオ基の加水分解のための水； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｑが−ＣＨ
   ＿２Ｘ で、Ｐ、Ｘ、Ｒ＿４及びＲ＿５が前記と同義で、Ｂが製
   造されるものとは異なる▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ または−ＮＨ＿２・ＨＸで、Ｔ、Ｘ、Ｒ＿４及びＲ＿５
   が前記と同義である場合： Ｂと対応する適当なケトンＲ＿４Ｒ＿５ＣＯの添加； Ａが−ＮＨ＿２または−ＮＨ＿２・ＨＸで、Ｑが−ＣＨ
   ＿２Ｘで、Ｐ及びＸが前記と同義で、Ｂが▲数式、化学
   式、表等があります▼で、Ｔ、Ｘ、Ｒ＿４及 びＲ＿５が前記と同義であるとき： アンモニオ基の加水分解のための水。 ２、式IIの化合物から式 I の化合物の製造及び単離に
   よる請求項１記載の製造方法であって、式中 Ｑが−ＣＨ＿２Ｒ＿１で、Ｒ＿１が（１−スルホメチル
   −テトラゾール−５−イル）チオ、（１−メチル−テト
   ラゾール−５−イル）チオ、 （１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ、（１−
   カルボキシメチル−テトラゾール−５−イル）チオ、（
   １−（２−ジメチルアミノ）エチル−テトラゾール−５
   −イル）チオまたは（５−メチル−１，３，４−チアジ
   アゾール−２−イル）チオで、Ａ、Ｐ及びＸが請求項１
   におけると同義で、Ｂが▲数式、化学式、表等がありま
   す▼で、Ｔ、Ｒ＿６及びＲ＿７が請求項１におけると同
   義であるか；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で
   、Ｑが −ＣＨ＿２Ｘ（式中、Ｘはブロモまたはクロロである）
   、Ｐが請求項１におけると同義で、Ｂが▲数式、化学式
   、表等があります▼で、Ｔ、Ｒ＿６及びＲ＿７が請求項
   １におけると同義であるか； Ａが−ＮＨ＿２または−ＮＨ＿２・ＨＣｌで、Ｑが−Ｃ
   Ｈ＿２Ｘ（式中、Ｘはブロモもしくはクロロまたはその
   混合物である）で、Ｐが請求項１におけると同義で、Ｂ
   が▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｒ＿６、Ｒ＿
   ７及びＴが請求項１におけると同義であるか；Ｑが−Ｃ
   Ｈ＿２Ｒ＿１、−ＣＨ＿２＾■Ｒ＿２または−ＣＨ＿２
   ＾■Ｒ＿２Ｘ＾■〔式中、Ｒ＿１は（１，２，３−トリ
   アゾール−５−イル）チオ、（１−メチル−テトラゾー
   ル−５−イル）チオ、（５−メチル−１，３，４−チア
   ジアゾール−２−イル）チオ、（６−ヒドロキシ−２−
   メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアゾール−３−
   イル）チオまたは（１，３，４−チアジアゾール−５−
   イル）チオであり、Ｒ＿２は１−ピリジニオ、キヌクリ
   ジノ−１−イリオ、１−メチルピロリジン−１−イリオ
   またはシクロペンタン〔ｂ〕ピリジン−１−イリオであ
   る〕で、Ａ、Ｐ及びＸが請求項１におけると同義で、Ｂ
   が−ＮＨ＿２、−ＮＨ＿２・ＨＸまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、 Ｒ＿４、Ｒ＿５はイソプロピリデン、シクロペンチリデ
   ンまたはシクロヘキシリデンである）で、Ｔ及びＸが請
   求項１におけると同義であるか；Ａが▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中、Ｒ＿４ 及びＲ＿５が共にイソプロピリデン、イソブチリデン、
   シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンまたはシクロ
   ペプチリデンである）で、Ｐ及びＸが請求項１における
   と同義で、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＿４ 及びＲ＿５は製造されるものとは異なるイソプロピリデ
   ンまたはシクロペンチリデンであるか、または−ＮＨ＿
   ２または−ＮＨ＿２・ＨＸである）で、Ｔ及びＸが請求
   項１におけると同義であるか； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｑ及びＰが 請求項１におけると同義で、Ｂが−ＮＨ＿２で、Ｔが請
   求項１におけると同義であるか；Ａが−ＮＨ＿２で、Ｑ
   及びＰが請求項１におけると同義で、Ｂが▲数式、化学
   式、表等があります▼で、 Ｔが請求項１におけると同義である、 製造方法。 ３、一般式 I Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｃ （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求
   項１におけると同義である）のハロ置換セファロスポリ
   ン、及びその塩及びエステル。 ４、一般式 I Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｄ （式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、ｍは０または
   １である）のハロ置換セファロスポリン、及びその塩及
   びエステル。 ５、Ｒ＿４及びＲ＿５が共にイソプロピリデン、イソブ
   チリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンま
   たはシクロヘプチリデンであり、Ｘがブロモまたはクロ
   ロである、請求項３記載の一般式 I Ｃのハロ置換セフ
   ァロスポリン。 ６、ＨＸがＨＣｌで、−ＣＨ＿２Ｘが−ＣＨ＿２Ｂｒで
   ある、請求項４記載の一般式 I Ｄのハロ置換セファロ
   スポリン。