JPS62212391A - セフエムアルコキシ基の脱離法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は７ξ−アミノ−７ξ−低級アルコキシ（特に
メトキシ）基を市するセフェム化合物またはその類縁体
（対応する１−オキシト、２−セフエム化合物、１−オ
キサセフェム化合物など）に酸の存在下、水素陰イオン
還元剤を作用させて原料物質の７位立体配位に関わらず
対応する７β−アミノ−７αＨ−セフエム化合物を製造
する方法に関する。

前記セフェム化合物またはその類縁体にはセファロスポ
リン類について公知の各種置換基を有しうる０例えば、
３位置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、ＩＣ〜５Ｃ
アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アル
ケニルチオ、アルキル、アルケニル、異原子として窒素
、酸素または硫黄１〜４個を含む異項環チオ（とくにヒ
ドロキシ、オキソ、ＩＣ〜５Ｃアルキル、置換アルキル
、アルコキシなどの置換基を有していてもよいトリアゾ
リルチオ、テトラゾリルチオ、オキサジアゾリルテ゛オ
、チアジアゾリルチオ、トリアジニルチオなど）、置換
アルキルなどセファロスポリンの３位置換基として知ら
れている基である。ここに、置換アルキルにおける置換
基としては、ピリジニウム、置換ピリジニウムなどのほ
か、前記ハロゲン、ヒドロキシ、ＩＣ〜５Ｃアルコキシ
、アシルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シ
アノアルキルチオ、異項環チオなどが好ましい、前記置
換基の中ではヒドロキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、
カルボキシ、カルバモイルなどが市川である。

カルボキシ保護基としては、ペニシリン、セファロスボ
リンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能のものとして知られているエ
ステル基、たとえばアルキルエステル（メチル、メトキ
シメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プ
ロピル、イソプロピル、エトキシエチル、メチルチオエ
チル、メタンスルホニルエチル、ブチル、イソブチル、
トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリルなどのエステル
）、アルケニルエステル（ビニル、プロペニル、プレニ
ルエステルなど）、アラルキルエステル（ベンジル、メ
チルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、
エトキシベンジル１．−、　トロベンジル、アミノベン
ジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナシルなど
のエステル）、アリールエステル（ペンタクロロフェニ
ル、インダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミ
ン化合物のエステル（アセトンオキシム、アセトフェノ
ンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこは
く酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエス
テル）などであって本反応条件下で安定なＩＣ−１５Ｃ
のものが好ましい、この保護基部分は、さらに、各種置
換分を有していてもよい。これらのカルボキシ保護基は
最終目的物においては脱離してしまうので、保護の目的
を達するものであれば、その構造は必ずしも重要な意味
をもたないことが多く、広範囲な均等基を利用できる。

前記各基の定濃中、アルキル部分は直鎖、分枝または環
状のアルキルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシ
ルオキシ、アミン、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、カルボキサミド、ホルムイミドイルアミノ、オ
キソ、アシル、アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、
カルバモイルなどの置換基を有していてもよいものとす
る。アシル部分は直鎖、分校または環状のアルカノイル
、異項環であってもよいアロイル、アラルカッイル、ア
リールアルケノイル ル ルボアルフキシ、カルボアラルフキシ、スルホなどのア
シル基である．これらのアシル基は前段のアルキル基の
説明に関して例示したような置換基を有していてもよい
ものとする．アリール部分は異項環であってもよく、ま
た前記のような置換基を有していてもよい５〜６員環の
アリール基である．異項環の代表例はフラン、チオフェ
ン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾー
ル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール
、チアトリアゾール、テトラゾール、ピリジン、キノリ
ン、ピリドピリジン環などである。

前記各基の中、反応性官能基は常法により反応前に保護
しておき、反応後に脱保護することができる．　　この
発明によれば、対応する７ξ−メトキシ−７ξ−アミノ
セフェム化合物またはその類縁体に酸性条件下に水素陰
イオン還元剤を作用させて原料物質の７位置体配位に関
わらず目的物質である７α−Ｈ−７β−アミノセフェム
化合物を高い立体選択率で高収率で製造する。

ここに、水素陰イオン還元剤としては、イミンを還元し
てアミンとすることのできる水素陰イオン還元剤であっ
て、原料または生成物に不都合な変化を起こさないもの
を利用できる．使用量は通常０．５モル出量以上、特に
１モル以上が好適である。

水素陰イオン還元剤としてはボラン芳香族塩基（ボラン
−ピリジン、ボラン−２，６−ルチジン、ボラン−ポリ
（２−ビニルピリジン）、など）、ボランモノアルキル
アミン（ボラン−第三級ブチルアミンなど）、ボランジ
アルキルアミン（ボラン−ジメチルアミン、ボラン−ジ
イソプロピルアミンなど）、ボラントリアルキルアミン
（ボラン−トリメチルアミン、ボラン−トリーｎ−ブチ
ルホスフィン、ボラン−トリエチルアミン、ボラン−Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、ボランモル
ホリン（ボラン−モルホリン、ボラン−４−エチルモル
ホリン、ボラン−４−フェニルモルホリン、ボラン−４
−メチルモルホリンなど）、ボラン芳香族アミン（４−
（ボラン−ジメチルアミノ）ピリジン、ボラン−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリンなど）、ボランホスファイト（ボラ
ン−トリフェニルホスファイトなど）、ボランホスフィ
ン（ボラン−トリフェニルホスフィンなど）、水素化は
う索鎖化合物（水素化はう素ナトリウム、水素化シアノ
はう素ナトリウム、水素化アシルオキシはう素ナトリウ
ムなど）などの水素化はう素化合物が好ましい。

本反応系を酸性に保つためには、鉱酸（ハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸など）、ルイス酸（三フッ化はう素な
ど）などの酸を加える０反応中、液性が塩基性側に変化
する場合は、酸性を保つように酸を適宜追加できる。

この反応は不活性溶媒、特に親水性有機溶媒中で実１′
・　　る、ここに親水性有機溶媒としてはエーテ　（ジ
エチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサ
ン、・ｊトラヒドロフランなど）、ニトリル（アセトニ
トリル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド
、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、カ
ルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、アルコー
ル（メタノ−Ａｖ、エタノール、プロパツール、ヘキサ
ノール、オクタツール、ベンジルアルコールなど）、水
などを例示できる。原料の溶解のため、共溶媒として、
例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エステル（酢酸エチル、酢
酸イソブチル、安息香酸メチルなど）などの不活性溶媒
を加えることもできる。

反応温度は通常１００″Ｃ以下（特に室温〜−２０℃）
が好ましい０反応時間は１０分以上（特に１０分〜５時
間）で充分であるが、生成物の分解がなければ、更に５
０時間以上まで放置することもできる０反応収率は反応
条件の調整後は９５％以上に達することがある。

この発明の原料物質はそれぞれ公知物質であるか、また
は公知物質から公知方法により容易に製造できる化合物
である。

目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。

このようなセファロスポリン骨格の７−メトキシ基を除
去する方法は、まだ文献に記載が見当らない。

この発明方法で製造できる化合物は立体的純度が高く、
高純度を要求される医薬など、抗菌作用を有するセファ
ロスポリンまたはその類縁体を経済的に製造する目的で
利用できる０例えば、生成物であるアミンはこれをセフ
ァロスポリン化学で有用な７−側鎖アシル基を構成する
アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体を用いて常法
によりアミド化する方法などで導入できる。保護カルボ
キシ基をもつ生成物は、当技術分野で常用の方法により
、鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸、酸
、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂、求核試薬などを要す
ればカチオン捕捉剤の存在下、不活性溶媒中で作用させ
、脱保護すれば遊離カルボキシ化合物を製造できる。２
−セフエム生成物は酸化剤（過酸化水素、過カルボン酸
、無機過酸、オゾン、無機過酸化物など）を不活性溶媒
（ハロ炭化水ｌエステル、低級アルコール、水など）中
、要すれば反応促進剤（タングステン酸など第■族元素
の酸塩、鉱酸、ポリリン酸、低級アルコール、アルカン
酸など）の存在下、好ましくは１〜８当量の酸化剤を０
〜３５℃で１〜４０時間作用させる方法などにより、ス
ルホキシド化したのち、還元剤（三価の燐化合物、第一
錫化合物、ヨウ化物など）２〜５当量を不活性溶媒（ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンなど
）中で一２０℃〜５０℃で２〜５０時間作用させ還元す
れば抗菌活性を有する対応する３−セフエム化合物に変
換できる。その他の常用のセファロスポリン構造変換方
法も何れも適用できる。　以下に実施例を示し本発明の
詳細な説明する。生成物の物理定数は、表にまとめて記
載した。表中、ＩＲは波数をａｍ　−’値で、ＮＭＲは
Ｓ値をｐ−で、結合定数ＪはＨｚで示す。

表示実施例の後処理には、通常は反応液を炭酸水素ナト
リウム液に注ぎ、分液したのち、有機層を水洗、乾燥、
減圧濃縮し、得られる残留物を、必要ならシリカゲル・
クロマトグラフィーで精製後、結晶化、沈澱、口過など
で採取する方法などの常法を組み合わせて用いる。生成
物の物理定数の測定値は別途合成品の値と一致する。

（使用した略号） ＢＨ■ジフェニルメチル。

ＤＣＭ■ジクロロメタン。

ｅｑ−分子当量。

Ｅｔ−エチル。

ＦＯ−ホＪレミル。

Ｇ鱈フェニルアセチル。

ＭＢ諧ｐ−メチルベンジル。

Ｍｅ繻メチル。

ＰＭＢ−ｐ−メトキシベンジル。

ｒｔ−室温。

Ｔｅｔ＝１−置換テトラゾール−５−イル。

ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。

実施例１　　（ＢＨｓ’（Ｍｅ）ｓＮによる還元）（反
応原９）７α−メトキシ−７β−アミノ−１−デチアー
１−オキサ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル１．０１６ｇを乾燥メタノール８ｍｌ
と２Ｎ塩＃／メタノ一ル２ｍｌの混合液に溶かす、これ
に、ボラントリメチルアミン４３８ｍｇ（３モル当量）
を加え、０°Ｃで３０分間攪拌後、２Ｎ塩＃／メタノ一
ル１ｍｌを追加し、更に室温で２．２５時間攪拌を続け
る０反応液を過剰の炭酸水素ナトリウムを含む氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナト
リウム乾燥後、減圧濃縮する。

残渣をジクロロメタン１５ｍ１にとかし、水冷下にピリ
ジン０．２ｍｌと塩化フェニルアセチル３４４μｍを加
え、水冷下に３０分間攪拌する。これを希塩酸を含む氷
水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を希次酸
水素ナトリウムと水で洗い、硫酸ナトリウム乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：ベンゼンー酢酸エチル−２：１）で精製し、ア
セトン−エーテルから再結晶スれば７β−フェニルアセ
トアミド−１−デデアー１−オキサ−３−（１−メチル
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル７１６ｍｇを
得る０通算収率：６０％。

実施例２　（ＢＨｍ・Ｃ，ＨＩＮによる還元）（反応原
１０）７α−メトキシ−７β−アミノ−１−デチアー１
−オキサー３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル１．０１６ｇを水冷下、乾燥メタノール
８ｍｌと２Ｎ塩酸／メタノール１．５ｍｌの混液に溶か
す、これに、ピリジンボラン４００ｍｇ（２モル当量）
を加え、０℃で２゜５時間攪拌、さらに２Ｎ塩酸／メタ
ノール１．５ｍ１を追加し、更に０℃で１時間、室温で
１．５時間攪拌を続ける０反応液を炭酸水素ナトリウム
を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮すれば粗製の７
β−アミノ−１−デチアー１−オキサー３−（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。酢
酸エチル−ニー　チル混液から再結晶すれば精製品９０
２ｍｇを得る。

収率：９４％、ｍｐ、１６４〜１６５℃（分解）。

実施例３　（ＮａＢＨｓＣＮによる還元）（反応原１１
）７α−メトキシ−７β−アミノ−１−デチアー１−オ
キサ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル１．０１６ｇを乾燥メタノール１０ｍ１にけ
んだ＜シ、水冷下に２Ｎ塩酸／メタノール１．５ｍｌを
加えて溶かす。これに、水素化シアノはう素ナトリウム
２４８ｍｇ（２モル当量）と指示薬として微量のメチル
オレンジ結晶を加え、０°Ｃで攪拌する１反応液の赤色
が淡くなれば、少量の２Ｎ塩酸／メタノールを追加し、
赤色を保ちながら攪拌を続ける。３．５時間攪拌を続け
、その間に２Ｎ塩酸／メタノールを合計１．６ｍｌ追加
する。反応液を過剰の炭酸水素ナトリウムを含む氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナ
トリウム乾燥後、減圧濃縮すれば粗製の７β−アミノ−
１−デチアー１−オキサ−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルリ
ボン酸ジフェニルメチルエステルヲ得ル。

生成物をジクロロメタン１５ｍ１にとかし、水冷下にピ
リジン２０５ｍｇと塩化フェニルアセチル４０２鴫を加
え、水冷下に１５分間攪拌する。これを希塩酸を含む氷
水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を希炭酸
水素ナトリウムと水で洗い、硫酸ナトリウム乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：ベンゼン一酢酸エチル−２：１）で精製すれば
７β−フェニルアセトアミド−１−デチアー１−オキサ
ー３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１．ｏｓｇを得る０通算収率：９０％。

実施例４　　（ＮａＢＨ，ＣＮによる還元）（反応Ｎα
１４）７ξ−メトキシ−７ξ−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルポジ酸ジフェニルメチルエステル
（７αニアβ−メトキシ体温５：２混合物）４１０ｍｇ
を乾燥メタノール５ｍｌと２Ｎ塩酸／メタノール０．７
５ｍ１の混合液に溶かす、これに、水素化シアンはう素
ナトリウム１２６ｍｇ（２モル当量）と指示薬として微
量のメチルオレンジ結晶を加え、０°Ｃで攪拌する０反
応液の赤色を保つように２Ｎ塩酸／メタノール（合計０
．４ｍ１）　　　　　゛を加えながら２時間攪拌を続け
る０反応液を過剰の炭酸水素ナトリウムを含む氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナト
リウム乾燥後、減圧濃縮すれば粗製の７β−アミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルリボン酸ジフェニル
メチルエステルヲ１１ル。

この構造および収率を確認するため、生成物をジクロロ
メタン５ｍｌにとかし、水冷下にピリジン１０２ｍｇと
塩化フェニルアセチル２００ｍｇを加え、水冷下に２５
分間攪拌する０反応液を希塩酸ヲ含む氷水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出する。

抽出液を希炭酸水素ナトリウムと水で洗い、硫酸ナトリ
ウム乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒：ベンゼンー酢酸エチル−４：１
）で精製すれば７β−フェニルアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル４７０＠を得る０通算収率：９４％。

実施例５　　（ＮａＢＨｓＣＮによる還元）（反応Ｎａ
　１５）７α−メトキシ−７β−アミノ−３−クロロメ
チル−２−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル３９８輻を乾燥メタノール５ｍｌとジクロ
ロメタン１ｍｌの混合液にとかし、２Ｎ塩酸／メタノー
ル１．６ｍｌと水素化シアノはう素ナトリウム１２６ｍ
ｇ（２モル当量）を加え、０℃で３時間攪拌する０反応
液を過剰の炭酸水素ナトリウムを含む氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウム乾
燥後、減圧濃縮すれば粗製の７β−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステルヲ得ル。

この構造および収率を確認するため、生成物をジクロロ
メタン５ｍｌにとかし、水冷下にピリジン１０２ｍｇと
塩化フェニルアセチル２００ｍｇを加え、水冷下に２５
分間攪拌する０反応液を希塩酸を含む氷水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出する。

抽出液を希炭酸水素ナトリウムと水で洗い、硫酸ナトリ
ウム乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒：ベンゼンー酢酸エチル−４：１
）で精製すれば７β−フェニルアセトアミド−３−クロ
ロメチル−２−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル３６５ｍｇを得る０通算収率ニア５％
。

この２−セフエム生成物２６６ｍｇをジクロロメタン２
ｍ１−メタノール１ｍｌ中、ポリリン酸８ｍｇと過酸化
水素２．２ｍ１（１，２当量）を０℃で１０時間作用さ
せて７β−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル１−才キシト２４４ｎ＋ｇを製造する。この２１
４ｍｇをとり、塩化第一錫１０５ｍｇ（１，１当量）と
塩化アセチル３７μ＋（１，１当量）をジオキサン５ｍ
ｌ中、０℃で２時間作用させ還元すれば７β−フェニル
アセトアミド−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
力ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１５５ｆｆ＠
を得る０通算収率ニア５％。

実施例６（反応翫１〜１６） 実施例１〜５と同様にして第１表の条件下脱メトキシ化
反応を行なえば、表示の収量で第２表の７β−アミノ−
７αＨ−化合物を製造できる。

なお、収率槽にＡと記載したものはアミノ化合物または
その塩酸塩の段階で、Ｇと記載したものは実施例１．３
．４．５のようにフェニルアセトアミド化合物に誘導し
たのち構造および収量を確認したものである。

（以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）７ξ−アミノ−７ξ−アルコキシ基を有するセフ
   エム化合物またはその類縁体に酸の存在下、水素陰イオ
   ン還元剤を作用させることを特徴とする対応する７β−
   アミノ−７αＨ−セフエム化合物の製造方法。