KR20070089957A

KR20070089957A - 엘-바이옵테린의 제조방법

Info

Publication number: KR20070089957A
Application number: KR1020077014473A
Authority: KR
Inventors: 신노스케 다자와
Original assignee: 아스비오파마 가부시키가이샤; 시라토리 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2007-09-04
Also published as: MX2007007921A; CA2594320A1; AU2005320525A1; WO2006070902A1; US20060142573A1; DK1831223T3; US7361759B2; EP1831223B1; CA2594320C; AU2005320525B2; BRPI0518958A2; PL1831223T3; JP2008525312A; KR101342086B1; ES2413480T3; BRPI0518958B1; BRPI0518958B8; CN101087791A; EP1831223A1; JP5153334B2

Abstract

본 발명은 특별한 장치나 설비를 사용하지 않고도, 저렴하고 취급하기 용이한 시약을 사용하여 대량의 산업적 스케일로 L-바이옵테린을 제조할 수 있다. 본 발명은 일반식(4) (식중, R¹ 및 R²는 각각 독립하여, 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)의 트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 히드라존의 화합물을 수성 용매중 루이스산의 촉매적 영향하에서 6-히드록시-2,4,5-트리아미노피리미딘과 반응시켜 일반식(6)(식중, R¹ 및 R²는 전술한 바와 같다)의 L-바이옵테린의 제조하는 방법을 개시한다.

Description

엘-바이옵테린의 제조방법 {METHOD FOR PRODUCING L-BIOPTERIN}

본 발명은 L-바이옵테린을 산업적 스케일로 제조하는 방법에 관한 것이다.

L-바이옵테린은 사프롭테린 염산염(sapropterin hydrochloride) HYDRO(L-테트라히드로바이옵테린의 염산염)의 제조를 위한 원료물질로서 알려져 있다. 사프롭테린 염산염은 비정형 고페닐알라닌혈증(atypical hyperphenylalaninemia)의 치료에 사용되는 약품이다. 비록 사프롭테린 염산염이 전형적으로 L-바이옵테린을 환원하여 제조한다고 할지라도, 출발물질, 즉, L-바이옵테린을 대량 생산에 적합한 방법으로 제조하는 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.

지금까지, 출발물질로서 1',1'-디에틸술포닐-L-람노오스(REM oxide)를 사용하고, 중간물질로서 페닐히드라존 화합물을 경유하여 L-바이옵테린을 제조하는 것이 알려져 있다. (비특허문헌 1)

L-바이옵테린의 합성 중간체로서 페닐히드라존 화합물을 합성하는 당분야의 공지의 방법은 출발물질로서 L-람노오스로부터 L-람노오스 디에틸메르캅탈(REM)을 경유하여 페닐히드라존 화합물을 얻고, 중간 생성물로서 5-데옥시-L-아라비노오스(5-DA)를 얻는 방법(특허문헌 1 및 비특허문헌 2), 5-DA를 경유하여 L-아라비노오스로부터 페닐히드라존 화합물을 얻는 방법(특허문헌 2), 타르타르산으로부터 페 닐히드라존 화합물을 얻는 방법(비특허문헌 3 및 4), R-리보오스로부터 페닐히드라존 화합물을 얻는 방법(특허문헌 3)을 얻는 방법을 들 수 있다.

그러나, 타르타르산이나 R-리보오스로부터 페닐히드라존 화합물을 제조하는 종래의 방법은 긴 공정시간 및 낮은 수율의 것이며, 또한 저온 단계 및 실리카겔 정제 단계를 공정 중에 포함하고 있어서 산업적 스케일 생산에 적합하지 아니하다. 한편, 전술한 L-람노오스로부터 직접, 또는 5-DA를 경유하여 L-람노오스로부터 페닐히드라존 화합물을 제조하는 방법은 수분 농축, 5-DA 분리를 위한 탈염에 의한 수지 정제, RO(역삼투압) 등의 장비를 사용하는 반응용액 농축공정을 포함하기 때문에 산업적 스케일 생산의 견지에서 불리하다.

얻어진 페닐히드라존 화합물을 아세틸화제와 피리딘 중에서 반응시켜 트리아세틸 화합물을 얻고, 이를 농축하고, 아세트산나트륨 공존하에 6-히드록시-2,4,5-트리아미노피리딘(TAU)으로 환화시켜 바이옵테린 유도체를 얻는다. 요드나 다른 산화제로 산화시킨 후, 바이옵테린 유도체를 탈아세틸화(가수분해)시켜 L-바이옵테린을 생산한다.

그러나, 전술한 종래의 방법에서 사용되는 아세틸화 방법은 과량의 피리딘과 계속되는 반응에서 사용되는 반응용액의 증가된 과잉량이 요구되며, 이로 인하여 생산성이 저하된다. 또한, 앞선 방법의 연속으로 필수적으로 제공되는 전술한 환화공정은 지나친 과량의 반응용액을 사용을 피할 수 없고, 한편 그의 반응용액을 감소시키면 TAU의 용해도로 인하여 수율이 현저히 감소한다. 더욱이 바로 위에서 기술한 종래의 방법은 산화공정에서 산화제로 사용되는 요드가 고가일 뿐만 아니라, 승화성 그리고 작업 건강의 점에서 문제를 일으키는 독성 그리고 폐수처리 때문에 산업적 대량 생산에 적합하지 못하다.

[특허문헌 1] 일본국 특허공개소59-186986호 공보

[특허문헌 2] 유럽특허공개 EP 0165595호 공보

[특허문헌 3] 유럽특허공개 EP 0385338호 공보

[비특허문헌 1] Helv. Chim. Acta 68(6) 1639-43(1985)

[비특허문헌 1] J. Org. Chem. 1996, 61, 8698-8700

[비특허문헌 1] J. Org. Chem. 1997, 62, 4007-4014

본 발명의 목적은 저렴하고, 특별한 장치나 설비를 필요로 하지 않으며, 저렴하고 취급하기 용이한 시약을 사용하여 L-바이옵테린을 산업적으로 대량을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 반응용액을 감소시켜 생산성을 향상시켜 L-바이옵테린을 산업적으로 대량을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 L-바이옵테린을 양호한 수율로 제조하는 방법을 예의 연구한 결과, 5-DA를 수성 용매 중에서 히드라존 화합물로 전환하고, 이를 물로부터 분리된 유기 용매 중에서 분배하여 5-DA 분리로 분배하여 물 농축공정과 같은 산업적으로 불리한 방법을 제거하는 방법을 허용함을 발견하였다. 더욱이, 본 발명자는 아세틸화제를 유기 용매 중에 용해되는 히드라존 화합물과 반응시키는 것은 단지 촉매량의 디알킬아미노피리딘으로 아세틸화시킬 수 있음을 발견하였다. 더욱이, 환화공정중, 수율이 향상되고, 사용된 반응용매의 양이 히드라존 화합물을 루이스산의 촉매적 영향 하에서 TAU와 농축시킴으로서 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 산화공정은 그의 산화반응을 수행하기 위하여 저렴한 과산화수로를 채용할 수 있다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.

특히, 본 발명은 하기 일반식(4)

(식중, R¹ 및 R²는 각각 독립하여, 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)

의 트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 히드라존류에 속하는 화합물을 수성 용매 중 루이스산의 촉매적 영향 하에서 6-히드록시-2,4,5-트리아미노피리미딘과 반응시켜 하기 일반식(6)

의 바이옵테린의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 전술한 방법에 의해 얻어지는 전술한 일반식(6)으로 표시되는 바이옵테린 유도체를 산화시켜 1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린의 제조방법을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명은 전술한 방법에 의해 얻어지는 1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린을 가수분해함으로서 L-바이옵테린을 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 전술한 일반식(4) 화합물이, 하기 일반식(3)

으로 표시되는 화합물을 디알킬아미노피리딘의 촉매량의 존재하에서 아세틸화제와 반응시킴으로서 얻어지는 것을 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 전기 일반식(3)의 화합물이, 5-데옥시-L-아라비노오스를 하기 일반식(2)

으로 표시되는 히드라진 화합물과 물 또는 물-유기 2층 용매중 산성 조건하에서 반응시킴으로서 얻어지는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 5-데옥시-L-아라비노오스를 하기 일반식(2)

으로 표시되는 히드라진 화합물과 물 또는 물-유기 2층 용매중 산성 조건하에서 반응시켜 일반식(3)의 5-데옥시-L-아라비노오스 히드라존을 제조할 수 있다.

(식중, R¹ 및 R²는 전술한 바와 같다)

[발명의 효과]

본 발명에 따르면, 특별한 장치나 설비를 사용하지 않고도, 저렴하고 취급하기 용이한 시약을 사용하여 대량의 산업적 스케일로 L-바이옵테린을 제조할 수 있다. 또한 그의 생산성은 공정중 반응 용액의 양을 감소시킴으로 유의하게 향상될 수 있다.

[발명의 실시의 형태]

본 발명에 따른 L-바이옵테린의 제조방법은 하기에 나타낸 일련의 반응 단계로 이루어져 있다. 이하, 본 반응의 각 단계를 상술한다.

상기에 나타낸 일련의 반응 단계에 있어서, 5-데옥시-L-아라비노오스(1)는 L-람노오스 디에틸메르캅탈(REM)을 산화시켜 1',1'-디에틸술포닐-L-람노오스를 얻고, 생성 1',1'-디에틸술포닐-L-람노오스를 가수분해, 예컨대 전술한 비특허문헌 1에 기재된 Max Viscontini 등의 방법에 따라 가수분해시킴으로서 얻을 수 있다. 바람직하기로는, 이렇게 얻어진 5-데옥시-L-아라비노오스(1)는 반응용액으로부터 분리하지 않고 단계(a)에 제공되는 것이다.

단계(a)는 5-데옥시-L-아라비노오스(1)를 히드라진 화합물(2)와 반응시켜 히드라존 화합물(3)을 얻는다. 이 단계(a)는 5-데옥시-L-아라비노오스(1)를 분리하지 않고 수중 산성 조건하에서 히드라존화하고, 여과함으로서 침강된 히드라존 화합물을 분리할 수 있다. 그 이외에 유기용매 중에서 생성된 히드라존 화합물(3)을 분산시키기 위하여 수성-유기 2층 용매를 반응용매로서 채용함으로서 이 공정은 계속적으로 수행될 수 있다.

전술한 일반식(2)중 R¹ 및 R²로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1∼7의 직쇄 또는 분기쇄의 저급알킬기를 들 수 있고, 그의 구체예로서는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있으며, 이들 중 메틸기가 바람직하다. R¹ 및 R²로 표시되는 아릴기로서는 탄소수 6∼14의 것을 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 페닐기가 바람직하다. R¹ 및 R²로 표시되는 특히 바람직한 기로서는 할로겐원자, 페닐기이다. 이 반응 단계에서 사용되는 바람직한 히드라진 화합물로서는, 예컨대, 히드라진, 1,1-디메틸디아진 및 페닐히드라진을 들 수 있으며, 이들 중, 페닐히드라진이 특히 바람직하다.

이 단계에서 사용되는 용매로서는, 물 또는 수성-유기 2층 용매가 바람직하며, 특히 후자의 용매가 바람직하다. 이 목적을 위해 사용될 수 있는 유기용매로선 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 아세테이트류; 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 등의 저급알킬 할로겐화물류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, t-부틸메틸 에테르, 이소프로필 에테르 등의 에테르류; 등을 들 수 있으며, 이들 중, 에틸아세테이트가 특히 바람직하다. 물과 유기용매의 혼합비(용량비)는 약 1: 0.5 내지 약 1:50의 범위이며, 특히 약 1: 0.5 내지 약 1: 1의 범위이다.

이 단계의 반응은 바람직하기로는, 약 pH4.0 내지 약 pH 6.5의 산성조건하에서 수행될 수 있다. 이 반응용매에 첨가되는 산류로서는 아세트산과 같은 유기산, 염산 및 황산과 같은 무기산을 들 수 있다.

이 반응은 약 0℃ 내지 50℃에서 약 1∼3시간 수행하는 것이 바람직하다. 반응이 완료하면, 반응 용액의 수층은 유기용매로 추출하여 히드라존 화합물 함유 용액을 얻은 후, 이 용액을 다음 반응 단계에 제공된다.

반응 단계(b)는 전 단계에서 공급된 히드라존 화합물(3)을 아세틸화하여 상기 일반식(4)로 표시되는 트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 히드라존 화합물을 생성한다. 아세틸화는 전 단계(a)에서 얻어진 히드라존 화합물 함유 용액을 아세틸화제와 반응시킴으로서 수행될 수 있으며, 구체적으로는 촉매량의 디알킬아미노피리딘의 존재하에서 아세틸화제와 반응시킴으로서 수행될 수 있다.

이 단계에서 반응에 사용되는 바람직한 아세틸화제로서는 무수 아세트산 , 아세틸 할로겐화물을 들 수 있으며, 이들 중, 무수 아세트산 이 특히 바람직하다.

이 단계에서 촉매로서 사용되는 디알킬아미노피리딘류로서는 예컨대 디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 C₁-C₅ 디알킬아미노피리딘류를 들 수 있으며, 이 DMAP가 특히 바람직하게 사용될 수 있다.

반응은 0℃ 내지 50℃에서 약 1∼24시간에 수행하는 것이 바람직하다. 반응이 완료되면, 얻어진 트리아세틸화 화합물(4)을 함유하는 용액은 다음 반응단계에 제공된다.

이 반응단계는 단계(a)에서 얻어진 히드라존 함유 용액을 농축하지 않고 수행되므로, 반응용매의 용량을 증가시키지 않을 수 있다.

단계(c)는 전 단계에서 얻어진 트리아세틸화 화합물(4)을 6-히드록시-2,4,5-트리아미노피리미딘(5)과 반응시켜 상기 일반식(6)으로 표시되는 바이옵테린 유도체를 얻는다. 이 반응은 루이스산의 촉매적 영향 하에서 수성 용매중에서 일어난다.

이 단계에서 사용되는 용매로서는 물 또는 물-저급알코올 혼합 용매가 바람직하고, 특히 후자가 바람직하다. 바람직한 저급알코올로서는 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판을 들 수 있으며, 이들 중, 메탄올이 특히 바람직하다.

이 단계에서 반응에 바람직하게 사용되는 루이스산 촉매로서는 과염소산리튬, 과염소산나트륨 등의 알카리금속의 과염소산류; 트리플루오로메탄술포네이트 리튬, 트리플루오로메탄술포네이트 나트륨 등의 알카리금속 술폰산류; 라우릴황산나트륨 등의 알카리금속 황산염류; 요드화리튬, 요드화나트륨 등의 할로겐화 알카리금속 등을 들 수 있다. 이들 중, 과염소산 리튬 및 트리플루오로메탄술포네이트 리튬이 특히 바람직하다.

이 반응은 20℃ 내지 80℃에서 약 2∼24시간에 수행될 수 있다.

이 단계는 감소된 용매 양에서도 바이옵테린 유도체(6)의 수율을 유지할 수 있다.

반응 단계(d)는 전 단계에서 공급된 바이옵테린(6)을 산화하여 상기 일반식(7) 화합물을 제조한다.

산화반응은 산화제를 첨가함으로서 바람직하게 수행되며, 이 반응에 사용되는 바람직한 산화제로서는 예컨대, 산소, 과산화수소 등의 무기 과산류, 퍼아세트산 등의 유기 과산류를 들 수 있으며, 이들 중, 과산화수소가 특히 바람직하다.

이 반응은 0℃ 내지 50℃에서 약 5∼24시간에 수행될 수 있다. 반응이 완료되면, 석출된 결정을 통상의 고체-액체 분리수단(예, 여과, 원심분리 등)으로 분리하여 상기에 나타낸 일반식(7) 화합물을 얻는다.

그 이외에 이 반응 공정은 전 공정(a)에서 첨가된 히드라진을 분해한다.

반응 단계(e)는 전 단계에서 얻어진 화합물(7)을 가수분해하여 상기에서 나타낸 일반식(8)의 L-바이옵테린을 제조한다.

바람직하기로는 가수분해는 염산 존재하에서 수행하는 것이다.

이 단계의 반응은 40℃ 내지 60℃에서 약 1∼2시간에 수행될 수 있다. 반응이 완료되면, 중화 후에 석출되는 결정을 통상의 고체-액체 분리수단으로 분리하고, 건조하여 상기에 나타낸 일반식(8)의 L-바이옵테린을 얻는다.

전술한 반응단계(a) 내지 (c)의 각 반응단계에서 생성물을 함유하는 생성 용액은 정제단계 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.

본 발명에 따라서, 전술한 모든 반응 단계는 단일 장치 내에서 완료될 수 있으므로, L-바이옵테린의 대량의 산업적 스케일로 향상된 생산성으로 얻을 수 있다.

L-바이옵테린을 본 발명의 방법에 의한 전술한 방법으로 제조하면, 1,000ℓ 용량의 반응 장치로 종래의 방법(참조, 비특허문헌 1: Helv. Chem. Acta 68(6) 1639-43 (1985))의 동일 장치를 사용하여 얻어지는 3 ㎏의 생산량에 비해 약 14 ㎏ 이상의 L-바이옵테린을 제조할 수 있다.

실시예

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 실시예는 발명을 설명하기 위하여 든 것이지, 본 발명을 하등 제약하는 것은 아니다.

실시예 1

(1) 1',1'-디에틸술포닐-L-람노오스

농염산 1.2g을 아세트산 580g에 용해한 후, L-람노오스 디에틸메르캅탈 100g(0.370 mol)을 얻어진 용액에 현탁하였다. 그런 다음 35% 과산화수소 200g(2.06 mol)을 30분에 걸쳐 현탁액에 적하하고, 주변 온도를 15℃로 유지하면서 3일 밤 교반했다. 여기에 아세트산나트륨 4.0g의 물 50㎖ 수용액을 첨가했다. 여기에 아황산나트륨을 첨가하여 과량의 과산화수소를 실활시킨 후, 혼합물을 40℃에서 진공 농축하여 1',1'-디에틸술포닐-L-람노오스를 조품으로 얻었다.

(2) 5-데옥시-L-아라비노오스

전 단계에서 얻은 1',1'-디에틸술포닐-L-람노오스를 40℃의 주변 온도에서 500㎖의 물에 용해시켰다. 냉각 후, 생성 용액을 28% 암모니아수로 염기화하였다. 염기화 용액을 주변 온도 20℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 분리하고, 물로 세정하였다. 이어서 에틸아세테이트를 사용하여 수층을 분리하고, 2회 세정하여 5-데옥시-L-아라비노오스 수용액을 얻었다.

(3) 5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존

전 단계에서 얻어진 5-데옥시-L-아라비노오스 수용액을 아세트산으로 산성화하고, 여기에 에틸아세테이트 500㎖를 첨가하여 혼합했다. 그런 다음, 페닐히드라진 52.0g(0.480 mol)을 주변 온도 10℃에서 적하하였다. 20%의 수산화나트륨으로 중성화한 후, 용액을 수층과 유기층으로 분리하고, 수층을 250㎖의 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존의 에틸아세테이트 용액을 얻었다.

실시예 2

트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존

전 실시예의 단계(3)에서 얻어진 5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존의 에틸아세테이트 용액에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 9.0g(0.074 mol)을 가하여 용해했다. 그런 다음, 무수 아세트산 120.82g(1.183 mol)을 주변 온도 10℃에서 적하하였다. 동일 온도에서 하룻밤 교반한 후, 물 250㎖를 가하고, 30분간 교반했다. 이 용액을 정치한 후, 수층과 유기층을 분리하고, 유기층에 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 중성으로 했다. 이 용액을 정치한 후, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이렇게 처리된 에틸아세테이트 용액을 진공 농축하여 트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존을 얻었다.

실시예 3

테트라히드롭테린 유도체

앞 실시예에서 얻은 트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존의 에틸아세테이트 용액에 메탄올 500㎖, 6-히드록시-2,4,5-트리아미노피리미딘 및 물 300㎖를 차례로 첨가하였다. 다시 과염산리튬 3수화물 23.73g(0.140 mol)의 물 200㎖에 용해한 액을 첨가하고, 생성 용액을 50℃에서 6시간 교반하여 테트라히드롭테린 유도체 수용액을 얻었다.

실시예 4

1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린

앞의 실시예에서 얻어진 테트라히드롭테린 유도체 수용액에 35% 과산화수소 용액(1.405 mol)을 적하하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 8시간 교반했다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 물 및 메탄올로 세척하여 1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린을 얻었다.

실시예 5

L-바이옵테린

앞의 실시예에서 얻어진 1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린을 3mol/ℓ 염산에 현탁시키고, 50℃에서 2시간 교반했다. 활성탄으로 탈색하고, 반응용액을 28% 암모니아수로 중화하였다. 이어서 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 건조하여 L-바이옵테린 23.13g을 얻었다.

본 발명에 따르면, 특별한 장치나 설비를 사용하지 않고도, 저렴하고 취급하기 용이한 시약을 사용하여 대량의 산업적 스케일로 L-바이옵테린을 제조할 수 있 다. 또한 공정중 반응 용액의 양을 감소시킴으로서 그의 생산성을 유의하게 향상시킬 수 있는 유용한 발명이다.

Claims

하기 일반식(4)

(식중, R¹ 및 R²는 각각 독립하여, 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)

의 트리아세톡시-5-데옥시-L-아라비노오스 페닐히드라존류의 화합물을 수성 용매중 루이스산의 촉매적 영향 하에서 6-히드록시-2,4,5-트리아미노피리미딘과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(6)

(식중, R¹ 및 R²는 전술한 바와 같다)

의 바이옵테린의 제조방법.
제 1항에 있어서, 전기 수성 용매가 물 또는 물-저급알코올 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 전기 루이스산이 수성 루이스산 촉매임을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 있어서, 전기 수성 루이스산 촉매가 알카리금속의 과염소산염류, 알카리금속의 술폰산염류, 알카리금속의 황산염류 및 알카리금속의 할로겐화물류로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 4항의 어느 1항의 따른 방법에 의해 얻어진 전기 일반식(6)으로 표시되는 바이옵테린 유도체를 산화시킴을 특징으로 하는 1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린의 제조방법.
제 5항에 있어서, 전기 산화단계가 과산화수소를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 5항 또는 제 6항에 따른 방법에 의해 얻어지는 1',2'-O-디아세틸-L-바이옵테린을 가수분해함을 특징으로 하는 L-바이옵테린의 제조방법.
제 7항에 있어서, 전기 가수분해 단계가 염산 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 전술한 일반식(4)의 화합물이, 하기 일반식(3)

(식중, R¹ 및 R²는 각각 독립하여, 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)

으로 표시되는 화합물을 디알킬아미노피리딘의 촉매량의 존재하에서 아세틸화제와 반응시킴으로서 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9항에 있어서, 전기 아세틸화제가 무수 아세트산 및 아세틸 할로겐화물로 이루어진 군에서 선택된 1종임을 특징으로 하는 방법.
제 9항 또는 10항에 있어서, 전기 일반식(3)의 화합물이, 5-데옥시-L-아라비노오스를 하기 일반식(2)

(식중, R¹ 및 R²는 각각 독립하여, 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)

으로 표시되는 히드라진 화합물과 물 또는 물-유기 2층 용매중 산성 조건하에서 반응시킴으로서 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 11항에 있어서, 전기 유기 용매가 아세트산알킬, 저급알킬 할로겐화물, 방향족 탄화수소 및 에테르로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 방법.
5-데옥시-L-아라비노오스를 하기 일반식(2)

(식중, R¹ 및 R²는 각각 독립하여, 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)

으로 표시되는 히드라진 화합물과 물 또는 물-유기 2층 용매중 산성 조건하에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(3)의 5-데옥시-L-아라비노오스 히드라 존의 제조방법.

(식중, R¹ 및 R²는 전술한 바와 같다)