JP2001302665A - Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法 - Google Patents
Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 下記反応式で示されるテトラヒドロ−Ｌ
−ビオプテリン又はテトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン
（１）をpH０〜５の酸性条件下で酸化することを特徴と
するＬ−ビオプテリン又はＤ−ネオプテリン（２）の製
造法。 【効果】 従来廃棄されていた（６Ｒ）−テトラヒドロ
−Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンの光学異性混合体から高純度、高収率でＬ−
ビオプテリンを再生できる。
−ビオプテリン又はテトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン
（１）をpH０〜５の酸性条件下で酸化することを特徴と
するＬ−ビオプテリン又はＤ−ネオプテリン（２）の製
造法。 【効果】 従来廃棄されていた（６Ｒ）−テトラヒドロ
−Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンの光学異性混合体から高純度、高収率でＬ−
ビオプテリンを再生できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の製造中間
体として有用なＬ−ビオプテリン又はＤ−ネオプテリン
の工業的製造法に関する。
体として有用なＬ−ビオプテリン又はＤ−ネオプテリン
の工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】塩酸
（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンはフェニル
ケトン尿症治療に使われる医薬品であり、又はパーキン
ソン病などの治療に効果が認められている。（６Ｒ）−
テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンは神経伝達物質である
カテコールアミン及びインドールアミンの生合成に関与
する芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素として、またシ
グナル伝達物質として注目されている酸化窒素（ＮＯ）
生成酵素の補酵素としての作用を有している。又、（６
Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンは活性酸素を消
去する作用があり、活性酸素やラジカルが関与するとい
われている虚血障害、炎症性疾患などの疾病に対する治
療薬として有用であることが知られている。
（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンはフェニル
ケトン尿症治療に使われる医薬品であり、又はパーキン
ソン病などの治療に効果が認められている。（６Ｒ）−
テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンは神経伝達物質である
カテコールアミン及びインドールアミンの生合成に関与
する芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素として、またシ
グナル伝達物質として注目されている酸化窒素（ＮＯ）
生成酵素の補酵素としての作用を有している。又、（６
Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンは活性酸素を消
去する作用があり、活性酸素やラジカルが関与するとい
われている虚血障害、炎症性疾患などの疾病に対する治
療薬として有用であることが知られている。
【０００３】（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリ
ンはＬ−ビオプテリンの還元により得られるが、この際
他の光学異性体である（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンの生成は避けられない。従って、精製工程で
（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）
−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの混合物が生成して
いた。これまではこの高価な混合物が廃棄されていたが
これを酸化してＬ−ビオプテリンを再生し再利用するこ
とが望まれる。
ンはＬ−ビオプテリンの還元により得られるが、この際
他の光学異性体である（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンの生成は避けられない。従って、精製工程で
（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）
−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの混合物が生成して
いた。これまではこの高価な混合物が廃棄されていたが
これを酸化してＬ−ビオプテリンを再生し再利用するこ
とが望まれる。
【０００４】ところで、（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−
ビオプテリンからＬ−ビオプテリンを得る酸化技術とし
ては酸化剤を沃素とする分析方法が「Fukusima, T., an
d Jon C. Nixon., Analytical Biochemistry 102, 176-
188(1980)」に、又酸化剤として亜硝酸ナトリウムを使
用する分析方法が「Kouhei Yazawa., Journal of Chrom
atography, 254, 327-331(1983)」に報告されている。
しかし、沃素は高価で取り扱いが難しく、亜硝酸ナトリ
ウムは変異原性物質であり、分析法として用いるには問
題がないが工業的製造法の酸化剤としては不適当であっ
た。
ビオプテリンからＬ−ビオプテリンを得る酸化技術とし
ては酸化剤を沃素とする分析方法が「Fukusima, T., an
d Jon C. Nixon., Analytical Biochemistry 102, 176-
188(1980)」に、又酸化剤として亜硝酸ナトリウムを使
用する分析方法が「Kouhei Yazawa., Journal of Chrom
atography, 254, 327-331(1983)」に報告されている。
しかし、沃素は高価で取り扱いが難しく、亜硝酸ナトリ
ウムは変異原性物質であり、分析法として用いるには問
題がないが工業的製造法の酸化剤としては不適当であっ
た。
【０００５】かように、テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリ
ンの（６Ｒ）、（６Ｓ）混合体から工業的にＬ−ビオプ
テリンを製造する方法はこれまで報告されていない。ま
たＤ−ネオプテリンについても状況は同様である。
ンの（６Ｒ）、（６Ｓ）混合体から工業的にＬ−ビオプ
テリンを製造する方法はこれまで報告されていない。ま
たＤ−ネオプテリンについても状況は同様である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者はテト
ラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン又はテトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリンの酸化条件について種々検討してきたとこ
ろ、pH０〜５の条件下で酸化すれば、pHが高い条件に比
べて飛躍的に収率が向上することを見出し、本発明を完
成するに至った。
ラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン又はテトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリンの酸化条件について種々検討してきたとこ
ろ、pH０〜５の条件下で酸化すれば、pHが高い条件に比
べて飛躍的に収率が向上することを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明はテトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリン又はテトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンをpH０
〜５の酸性条件下で酸化することを特徴とするＬ−ビオ
プテリン又はＤ−ネオプテリンの製造法を提供するもの
である。
オプテリン又はテトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンをpH０
〜５の酸性条件下で酸化することを特徴とするＬ−ビオ
プテリン又はＤ−ネオプテリンの製造法を提供するもの
である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は次の反応式で表される。
【０００９】
【化１】
【００１０】原料化合物としては、（６Ｒ）体と（６
Ｓ）体の混合物、すなわち、（６Ｒ）−テトラヒドロ−
Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオ
プテリンの混合物、又は（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｄ−
ネオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテ
リンの混合物を用いるのが好ましい。ここで、（６Ｒ）
体と（６Ｓ）体との混合物には、ラセミ体だけでなく、
光学純度が低く、医薬品として用いられない混合物、例
えばＲ／Ｓ比が９８以下のものが含まれる。
Ｓ）体の混合物、すなわち、（６Ｒ）−テトラヒドロ−
Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ−ビオ
プテリンの混合物、又は（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｄ−
ネオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテ
リンの混合物を用いるのが好ましい。ここで、（６Ｒ）
体と（６Ｓ）体との混合物には、ラセミ体だけでなく、
光学純度が低く、医薬品として用いられない混合物、例
えばＲ／Ｓ比が９８以下のものが含まれる。
【００１１】酸化反応は、酸化剤を添加して行なうのが
好ましく、当該酸化剤としては過酸化水素等の無機過酸
又は過酢酸等の有機過酸が特に好ましい。更に、過酸化
水素が特に好ましい。
好ましく、当該酸化剤としては過酸化水素等の無機過酸
又は過酢酸等の有機過酸が特に好ましい。更に、過酸化
水素が特に好ましい。
【００１２】pHを０〜５にするには、反応系中に酸を添
加すればよい。ここで、用いられる酸としては、酢酸な
どの有機酸でもよいが、塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸
が特に好ましい。なお、pHの調整には、これらの酸と水
酸化アルカリ等のアルカリを適宜組み合せるのが好まし
い。なお、pH７やアルカリ領域では収率は極めて低下す
る。
加すればよい。ここで、用いられる酸としては、酢酸な
どの有機酸でもよいが、塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸
が特に好ましい。なお、pHの調整には、これらの酸と水
酸化アルカリ等のアルカリを適宜組み合せるのが好まし
い。なお、pH７やアルカリ領域では収率は極めて低下す
る。
【００１３】反応は、水溶液中でpHを調整して酸化剤を
添加し、０〜５０℃で０．５〜３時間行なうのが好まし
い。
添加し、０〜５０℃で０．５〜３時間行なうのが好まし
い。
【００１４】反応終了後は、析出した目的物を濾取など
の容易な手段で単離すればよい。
の容易な手段で単離すればよい。
【００１５】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は何らこれに限定されるものではな
い。
明するが、本発明は何らこれに限定されるものではな
い。
【００１６】
【実施例】実施例１ テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン・２ＨＣｌ〔（Ｒ）
体、（Ｓ）体混合物〕６６mg（０．２１mmol）を水５mL
に溶解し、所定のpHへ酸とＮａＯＨ水溶液で調整した。
これに酸化剤（０．６３mmol）を添加し、４０℃で所定
時間加熱し、過剰の酸化剤を１０％亜硫酸ナトリウムで
処理した。次いで内標準溶液を正確に４mLを加え溶解し
高速液体クロマトグラフィーで分析し収率を測定した。
その結果は（表１）の酸化剤の種類による効果、（表
２）pHの効果、（表３）塩酸と酢酸の比較のとおりであ
る。
体、（Ｓ）体混合物〕６６mg（０．２１mmol）を水５mL
に溶解し、所定のpHへ酸とＮａＯＨ水溶液で調整した。
これに酸化剤（０．６３mmol）を添加し、４０℃で所定
時間加熱し、過剰の酸化剤を１０％亜硫酸ナトリウムで
処理した。次いで内標準溶液を正確に４mLを加え溶解し
高速液体クロマトグラフィーで分析し収率を測定した。
その結果は（表１）の酸化剤の種類による効果、（表
２）pHの効果、（表３）塩酸と酢酸の比較のとおりであ
る。
【００１７】検量線：標準Ｌ−ビオプテリン５０mgを精
秤し、同様に操作した。 内標準溶液：ニコチン酸１ｇを５％アンモニア水溶液１
００ｇに溶解した。
秤し、同様に操作した。 内標準溶液：ニコチン酸１ｇを５％アンモニア水溶液１
００ｇに溶解した。
【００１８】「高速液体クロマトグラフィー測定条件」 カラム；Nucleosil 5-C18, 4.6×250mm, 移動相；５mM 酢酸アンモニウム（pH＝3.3酢酸）：アセ
トニトリル＝100:2 流量；１mL/min 検出器；UV254nm,0.08, Ateen3, 注入量；0.5μL
トニトリル＝100:2 流量；１mL/min 検出器；UV254nm,0.08, Ateen3, 注入量；0.5μL
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】実施例２ テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン・２ＨＣｌ〔（Ｒ）
体、（Ｓ）体の混合物〕１５．７ｇ（０．０５mol）を
水２００mLに溶解した時のpH＝１．５８であった。次い
で３０％Ｈ2Ｏ2１７．０ｇ（０．１５mol）を加え４０
℃で２時間攪拌した。稀−アンモニア水でpH＝５．５に
調整し、析出結晶を濾取し、水２００mLとメタノール１
００mLで洗浄した。減圧下、７０℃、５時間乾燥し、粗
Ｌ−ビオプテリン１０．８８ｇを得た。これを実施例１
の分析条件で測定した。（純度９３．１％、収率８４．
５％） IR(KBr):3200, 1680, 1540, 1490, 1420, 1130cm-1。
体、（Ｓ）体の混合物〕１５．７ｇ（０．０５mol）を
水２００mLに溶解した時のpH＝１．５８であった。次い
で３０％Ｈ2Ｏ2１７．０ｇ（０．１５mol）を加え４０
℃で２時間攪拌した。稀−アンモニア水でpH＝５．５に
調整し、析出結晶を濾取し、水２００mLとメタノール１
００mLで洗浄した。減圧下、７０℃、５時間乾燥し、粗
Ｌ−ビオプテリン１０．８８ｇを得た。これを実施例１
の分析条件で測定した。（純度９３．１％、収率８４．
５％） IR(KBr):3200, 1680, 1540, 1490, 1420, 1130cm-1。
【００２３】実施例３ テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリン・２ＨＣｌ〔（Ｒ）
体、（Ｓ）体の混合物〕１５．７ｇ（０．０５mol）を
水２００mLに溶解した。この溶液をＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈ＝４に調整した。次いで３０％Ｈ2Ｏ2１７．０ｇ
（０．１５mol）を加え、７〜２７℃で２時間攪拌し
た。稀−アンモニア水でpH＝５．５に調整し、析出結晶
を濾取し、水２００mLとメタノール１００mLで洗浄し
た。減圧下、７０℃、５時間乾燥し、粗Ｌ−ビオプテリ
ン１０．５８ｇを得た。（純度９４．５％、収率＝８
４．３％）
体、（Ｓ）体の混合物〕１５．７ｇ（０．０５mol）を
水２００mLに溶解した。この溶液をＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈ＝４に調整した。次いで３０％Ｈ2Ｏ2１７．０ｇ
（０．１５mol）を加え、７〜２７℃で２時間攪拌し
た。稀−アンモニア水でpH＝５．５に調整し、析出結晶
を濾取し、水２００mLとメタノール１００mLで洗浄し
た。減圧下、７０℃、５時間乾燥し、粗Ｌ−ビオプテリ
ン１０．５８ｇを得た。（純度９４．５％、収率＝８
４．３％）
【００２４】実施例４ テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン・２ＨＣｌ〔（Ｒ）
体、（Ｓ）体の混合物〕８．２５ｇ（０．０２５mol）
を水１００mLに溶解した。この時のpH＝１．０７であっ
た。次いで３０％Ｈ2Ｏ2８．５ｇ（０．０７５mol）を
加え２０℃で２時間攪拌した。稀−アンモニア水でpH＝
５．３に調整し、析出結晶を濾取し、水１００mLとメタ
ノール５０mLで洗浄した。減圧下、６０℃、５時間乾燥
し、粗Ｄ−ネオプテリン５．３９ｇを得た。（純度９
８．６％、収率＝８５．１％）IR(KBr):3250, 1700, 15
40, 1490, 1420, 1120cm-1。
体、（Ｓ）体の混合物〕８．２５ｇ（０．０２５mol）
を水１００mLに溶解した。この時のpH＝１．０７であっ
た。次いで３０％Ｈ2Ｏ2８．５ｇ（０．０７５mol）を
加え２０℃で２時間攪拌した。稀−アンモニア水でpH＝
５．３に調整し、析出結晶を濾取し、水１００mLとメタ
ノール５０mLで洗浄した。減圧下、６０℃、５時間乾燥
し、粗Ｄ−ネオプテリン５．３９ｇを得た。（純度９
８．６％、収率＝８５．１％）IR(KBr):3250, 1700, 15
40, 1490, 1420, 1120cm-1。
【００２５】
【発明の効果】従来廃棄されていた（６Ｒ）−テトラヒ
ドロ−Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ
−ビオプテリンの光学異性混合体から高純度、高収率で
Ｌ−ビオプテリンを再生できる。
ドロ−Ｌ−ビオプテリンと（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｌ
−ビオプテリンの光学異性混合体から高純度、高収率で
Ｌ−ビオプテリンを再生できる。
Claims (4)
- 【請求項１】 テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン又はテ
トラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンをpH０〜５の酸性条件下
で酸化することを特徴とするＬ−ビオプテリン又はＤ−
ネオプテリンの製造法。 - 【請求項２】 テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン又はテ
トラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンが、（６Ｒ）体と（６
Ｓ）体の混合物である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 酸化反応が、無機過酸又は有機過酸を用
いて行なわれるものである請求項１又は２記載の製造
法。 - 【請求項４】 pHの調整が、無機酸を用いて行なわれる
ものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000118180A JP2001302665A (ja) | 2000-04-19 | 2000-04-19 | Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000118180A JP2001302665A (ja) | 2000-04-19 | 2000-04-19 | Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001302665A true JP2001302665A (ja) | 2001-10-31 |
Family
ID=18629370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000118180A Pending JP2001302665A (ja) | 2000-04-19 | 2000-04-19 | Ｌ−ビオプテリン又はｄ−ネオプテリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001302665A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361759B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-04-22 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd | Method for producing L-biopterin |
| US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
| CN114163440A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-03-11 | 哈尔滨理工大学 | 一种6-r-四氢叶酸氧化合成叶酸的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60204786A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-10-16 | Univ Nagoya | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
-
2000
- 2000-04-19 JP JP2000118180A patent/JP2001302665A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60204786A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-10-16 | Univ Nagoya | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6010024787, ＨＥＮＩＣＨＡＲＴ，Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．, "Ｒｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ Ｃｏｆａｃｔｏｒｓ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｂｙ Ｐｒｏｔｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｓｃ", Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．, 1979, Ｖｏｌ．１６, ｐ．１４８９−９３ * |
| JPN6010024788, ＭＵＲＡＨＡＳＨＩ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．, "Ｔｕｎｇｓｔａｔｅ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ：Ａ Ｎｏｖ", Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．, 1990, Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．６, ｐ．１７４４−９ * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361759B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-04-22 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd | Method for producing L-biopterin |
| JP2008525312A (ja) * | 2004-12-27 | 2008-07-17 | 白鳥製薬株式会社 | Ｌ−ビオプテリンの製造方法 |
| US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
| CN114163440A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-03-11 | 哈尔滨理工大学 | 一种6-r-四氢叶酸氧化合成叶酸的方法 |
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