CN113185510B - 一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法，在整个反应过程中，选择二氧化锰作为催化剂，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，以阿伐曲泊帕作为原料得到目标产物，相对于氧化反应过程中常用的催化剂而言，本发明提供的催化剂的选择性高，反应条件温和，反应速度快，成本较低，稳定性好，产物收率和纯度高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿伐曲泊帕杂质1-(3-氯-5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-4-氧化哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法。
背景技术
马来酸阿伐曲泊帕由安斯泰来(Astellas)制药集团公司于2007年10月研制，2008年1月美国MGI生物制药公司从安斯泰来的子公司AkaRx制药公司获得马来酸阿伐曲泊帕排他性开发权，2010年1月日本卫材制药收购美国MGI生物制药公司，最终获得阿伐曲波帕在全球开发，销售和生产排他性独占权。2016年5月，卫材制药将AkaRx转让给药品福利管理(pharmacy benefit management，OBM)机构出资的附属制药厂，美国Dova制药公司。
2017年11月27日美国Dova制药的子公司AkaRx制药向美国FDA提出新药上市申请，FDA于2018年5月21日获批上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的成人CLD的血小板减少症患者，商品名为Doptelet。此外，马来酸阿伐曲泊帕曾于2011年9月1日获得美国FDA治疗慢性ITP罕用药资格认定，该公司仍继续开展Ⅲ期临床试验研究，计划于2018年提出此适应证的新药申请。马来酸阿伐曲泊帕用于治疗因化疗诱导血小板减少症的Ⅲ期临床试验也正在进行中。
2020年4月13日国家药监局批准关于马来酸阿伐曲泊帕片的《进口药品注册证》(注册证号：H20200005)，批准该新药适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
马来酸阿伐曲泊帕由中间体阿伐曲泊帕与马来酸成盐制备，其中，阿伐曲泊帕杂质对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，在研究过程中推测可能产生式Ⅰ所示的杂质，并通过制备该杂质进行对比研究，明确式Ⅰ杂质为确定存在杂质，但是尚未有该杂质的制备方法报道。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法，将化合物II、碱与混合溶剂混合均匀后，在催化剂二氧化锰和氧化剂间氯过氧苯甲酸的存在下，于40～60℃进行化学反应，制备化合物I；其中，混合溶剂为有机溶剂与水形成的混合液；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；化合物II与二氧化锰的摩尔比为50～250:1；化合物II与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～4；具体合成路线如下：
在上述合成路线中，化合物II其化学名称为:1-(3-氯-5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)-4-哌啶羧酸；化合物I为本发明提及的阿伐曲泊帕杂质，其化学名称为：1-(3-氯-5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-4-氧化哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸。
化合物II即为阿伐曲泊帕，与式I所示的杂质的结构相似，对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，但尚未有该杂质的制备方法报道。
中国专利CN 102596916A中公开3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的N-氧化物的制备方法，具体合成路线如下：
在上述专利中以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，可以使原料哌嗪环结构中氮原子氧化成N-氧化物，不需要添加催化剂，但是在整个反应的过程中，要求严格控制氧化剂的投加量和投加速度，氧化剂需要以少量多次的方式缓慢投加，反应温度不高于10℃，整个反应过程难以控制，容易产生副产物，产物收率很低，而且后处理过程复杂，即使采用硅胶色谱柱法纯化，目标产物的收率和纯度仍然偏低，收率一般低于50％。
参照中国专利CN 102596916A中披露的制备方法，发明人以化合物II为原料，间氯过氧被甲酸作为氧化剂，按照如下步骤制备目标产物化合物I：将化合物II溶于乙醇/水混合溶剂中，加入氢氧化钠，搅拌使其溶解完全，然后加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀后升温至回流温度，继续回流反应12～24小时，制备化合物I。在整个反应的过程中，尝试调整混合溶剂中乙醇和水的体积比，化合物II与氢氧化钠和间氯过氧被甲酸之间用量关系，结果发现，不管如何优化反应条件，目标产物化合物I的收率不高于60％，即使后处理过程中采用硅胶色谱柱法纯化，目标产物的收率和纯度仍然偏低，收率一般低于65％。
其中，回流温度是指实验操作的时候装置中的冷凝部分有气体冷凝回流形成的温度。回流温度与参与化学反应的有机溶剂相关。对于混合溶剂而言经常会低于沸点。在回流温度时进行的化学反应即为回流反应。
本发明在现有技术的基础上，针对不添加催化剂时，目标产物收率低的问题，尝试采用目前常用的催化剂来降低反应进行的难度和提高收率，结果发现：对于原料化合物II而言，以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，采用目前常用的催化剂，例如，碱性离子交换树脂、氢氧化铜、季铵盐类化合物或二氧化钛，在制备目标产物化合物I时，催化剂的选择性低，易产生副产物，产物的收率和纯度不高，后处理过程复杂，没有明显降低反应的难度，提高产物的收率。而在反应的过程中，采用二氧化锰作为催化剂，氧化剂可以一次性加入，不需要严格控制氧化剂的投加速度，整个反应过程简单易控，催化剂的选择性高，从而降低副产物的发生，且后处理过程简单，目标产物的效率和纯度高，收率达到90％，纯度达到99％以上，适于工业化生产。
而本发明采用的催化剂，在严格控制催化剂用量的条件下，对氧化剂间氯过氧苯甲酸的投加方式要求较低，可以选择一次性投加，不需要控制氧化剂的投加速度，在整个反应的过程中催化剂的选择性高，于较低的温度下即可将化合物I氧化得到目标产物化合物I，收率和纯度高，副产物含量低，后处理过程简单。对于本发明而言，化合物II与催化剂二氧化锰的摩尔比为50～250:1，可以但不局限于50:1、70:1、90:1、100:1、120:1、150:1、200:1、220:1或250:1，为了使化合物I获得更好的收率和纯度，化合物II与催化剂二氧化锰的摩尔比为100～200:1，进一步优选地，化合物II与催化剂的摩尔比为100:1。
在制备化合物I时，原料化合物II与氧化剂间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～4，可以但不局限于1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:2.9、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.8或1:4，为了取得更好的效果，化合物II与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2.5～3.5，进一步优选地，化合物II与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:3。
对于本发明而言，以化合物II为原料制备化合物I时，化合物II与混合溶剂的质量体积比为1:8～20g/ml，可以但不局限于1:8g/ml、1:9g/ml、1:10g/ml、1:12g/ml、1:14g/ml、1:15g/ml、1:18g/ml或1:20g/ml，为了节约成本和取得更好的效果，化合物II与混合溶剂的质量体积比为1:10～15g/ml，进一步优选地，化合物II与混合溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
上述提及的混合溶剂为有机溶剂与水形成的混合液，其中，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为3～5:1，可以但不局限于3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在一种优选方案中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，进一步优选地，有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。例如，混合溶剂为乙醇与水形成的混合液，两者的体积比为4:1。
对于本发明而言，将化合物II溶于混合溶剂中，再加入碱，搅拌均匀后继续加入催化剂(二氧化锰)和氧化剂(间氯过氧苯甲酸)，于40～60℃进行化学反应，制备化合物I，其中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
在一种优选方案中，化合物II与碱的摩尔比为1:2～3，可以但不局限于1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.8或1:2.0。
对于本发明而言，由化合物II制备化合物I时，一般在碱性条件下进行，例如：将化合物II溶于混合溶剂中，再加入氢氧化钠，搅拌均匀后，测定其pH值，控制其pH值为11～13，在一种优选方案中，控制其pH值为12。
在制备化合物I时，反应温度为40～60℃，可以但不局限于40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。当温度过低时，反应几乎不能进行，得不到目标产物化合物I，或者即使得到目标产物化合物I，其收率也很低。
在一种优选方案中，反应温度为45～55℃，进一步优选为50℃。反应时间为2～6小时，可以但不局限于2小时、3小时、4小时、5小时或6小时。
对于本发明而言，由化合物II制备化合物I时，反应条件温和，催化剂的选择性高，副产物含量低，后处理简单，具体后处理的过程如下：待反应完成后，将得到的反应液降温至25～30℃，加入盐酸调节其pH至5.5～6.5，然后降温至0-10℃搅拌析晶0.5～1小时，过滤，干燥，得到目标产物化合物I。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明选择二氧化锰作为催化剂，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，以阿伐曲泊帕作为原料得到目标产物，相对于氧化反应过程中常用的催化剂而言，本发明提供的催化剂的选择性高，在整个反应过程中，反应条件温和，反应速度快，成本较低，稳定性好，产物收率和纯度高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的阿伐曲泊帕杂质的HPLC图；
图2是实施例1制备的阿伐曲泊帕杂质的1H NMR图；
图3是实施例1制备的阿伐曲泊帕杂质的质谱图；
图4是实施例2制备的阿伐曲泊帕杂质的HPLC图；
图5是实施例3制备的阿伐曲泊帕杂质的HPLC图；
图6是对比例1制备的阿伐曲泊帕杂质的HPLC图；
图7是对比例2制备的阿伐曲泊帕杂质的HPLC图；
图8是对比例3制备的阿伐曲泊帕杂质的HPLC图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明阿伐曲泊帕杂质的制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1:
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入催化剂二氧化锰6.7mg(0.077mmol，0.01eq)和85％间氯过氧苯甲酸4.69g(23.10mmol，3.0eq)，搅拌均匀后升温至50℃，搅拌反应3小时，薄层色谱点板监控反应，待反应完成后，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得4.9g化合物Ⅰ，收率为95.64％，纯度为99.57％，谱图见附图1。
相关结构确证数据如下：1H NMR(500MHZ,DMSO)δ1.08(1H,m),1.22-1.46(4H,m),1.70-1.74(3H,m),1.75-1.90(4H,m),1.96-1.98(2H,m),2.22(1H,m),3.04(2H,m),3.08-3.68(9H,m),3.99(2H,m),7.55(1H,s),7.57(1H,s),8.41(1H,s),8.85(1H,s)，11.11(1H,s),12.66(1H,s)见附图2。MS(M-2H):663.14，见附图3。
实施例2:
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml四氢呋喃、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入催化剂二氧化锰6.7mg(0.077mmol，0.01eq)和85％间氯过氧苯甲酸3.9g(19.25mmol，2.5eq)，搅拌均匀后升温至55℃，搅拌反应4小时，薄层色谱点板监控反应，待反应完成后，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得4.7g化合物Ⅰ，收率为91.7％，纯度为98.96％，谱图见图4。
实施例3:
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入催化剂二氧化锰3.35mg(0.038mmol，0.005eq)和85％间氯过氧苯甲酸3.9g(19.25mmol，2.5eq)，搅拌均匀后升温至50℃，搅拌反应4小时，薄层色谱点板监控反应，待反应完成后，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得4.6g化合物Ⅰ，收率为89.8％，纯度99.07％，见附图5。
对比例1：
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入85％间氯过氧苯甲酸4.69g(23.10mmol，3.0eq)，搅拌均匀后升温至回流温度，进行回流反应24小时，薄层色谱点板监控反应，待反应完成后，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得3.0g化合物Ⅰ，收率为58.6％，纯度为96.54％，见附图6。
对比例2:
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入二氧化锰1.7mg(0.019mmol，0.0025eq)和85％间氯过氧苯甲酸4.69g(23.10mmol，3.0eq)，搅拌均匀后升温至50℃，搅拌反应5小时，薄层色谱点板监控反应，反应液中含有大量化合物II，反应未结束，再升温至60℃继续反应20小时，薄层色谱点板监控反应，反应液中仍然含有化合物II，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得3.5g化合物Ⅰ，收率为68.4％，纯度为99.16％，见附图7。
对比例3：
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入催化剂氢氧化铜7.51mg(0.077mmol，0.01eq)和85％间氯过氧苯甲酸4.69g(23.10mmol，3.0eq)，搅拌均匀后升温至50℃，搅拌反应3小时，薄层色谱点板监控反应，未反应结束，再升温至60℃继续反应5小时，薄层色谱点板监控反应，原料仍未反应完，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得3.1g化合物Ⅰ，收率为60.5％，纯度为99.32％，谱图见附图8。
对比例4
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入催化剂二氧化锰26.8mg(0.308mmol，0.04eq)和85％间氯过氧苯甲酸4.69g(23.10mmol，3.0eq)，搅拌均匀后升温至50℃，搅拌反应3小时，薄层色谱点板监控反应，待反应完成后，降温至25-30℃，用1N盐酸调pH＝6，再降温至0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得3.7g化合物Ⅰ，收率为72.3％，纯度为90.17％。
对比例5
向反应瓶中加入化合物Ⅱ5.0g(7.70mmol，1.0eq)、40ml乙醇、10ml饮用水和0.77g氢氧化钠(19.24mmol，2.5eq)，搅拌使其溶解完全后，测定其pH值为12；向得到的混合溶液中再加入催化剂二氧化锰6.7mg(0.077mmol，0.01eq)和85％间氯过氧苯甲酸4.69g(23.10mmol，3.0eq)，搅拌均匀后升温至30℃，搅拌反应3小时，薄层色谱点板监控反应，无产物生成，继续在30℃的条件下保温反应3小时，薄层色谱点板监控反应，仍然无产物生成。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (18)
1.一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，将化合物II、碱与混合溶剂混合均匀后，在催化剂二氧化锰和氧化剂间氯过氧苯甲酸的存在下，于40～60℃进行化学反应，制备化合物I；其中，所述混合溶剂为有机溶剂与水形成的混合液；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述化合物II与所述二氧化锰的摩尔比为50～250:1；所述化合物II与所述间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～4；具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述二氧化锰的摩尔比为100～200:1。
3.根据权利要求2所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述二氧化锰的摩尔比为100:1。
4.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2.5～3.5。
5.根据权利要求4所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:3。
6.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述混合溶剂的质量体积比为1:8～20g/ml。
7.根据权利要求6所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述混合溶剂的质量体积比为1:10～15g/ml。
8.根据权利要求6所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述混合溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
9.根据权利要求6所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为3～5:1；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
10.根据权利要求9所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为4:1；所述有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。
11.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述碱的摩尔比为1:2～3。
12.根据权利要求11所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述碱的摩尔比为1:2.5。
13.根据权利要求11或12所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
14.根据权利要求11所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为45～55℃。
15.根据权利要求14所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为50℃。
16.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，反应时间为2～6小时。
17.根据权利要求16所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，反应时间为3～4小时。
18.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，待反应完成后，将得到的反应液降温至25-30℃，加入盐酸调节其pH至5.5～6.5，然后降温至0-10℃搅拌析晶0.5～1小时，过滤，干燥，得到目标产物化合物I。
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2021
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